ANALISIS MODEL DINAMIKA VIRUS DALAM SEL TUBUH DAN PENGARUH RESPON IMUN CTL

Transkripsi

1 ANALISIS MODEL DINAMIKA VIRUS DALAM SEL TUBUH DAN PENGARUH RESPON IMUN CTL Nughthoh Arfawi Kurdhi Jurusa Matematika FMIPA Uiversitas Sebelas Maret Surakarta 576 ABSTRAK Berbagai jeis virus telah meyerag mausia da meyebabka berbagai macam peyakit. Di dalam tubuh mausia virus megguaka sel sebagai media utuk berkembag biak da mempertahaka hidup. Keberadaa virus dalam tubuh aka megaktifka respo imu yag diperaka oleh CTL (cytotoxic T lymphocyte). Pada paper ii aka ditujukka diamika virus da pegaruh respo imu CTL dalam megedalika ifeksi virus. Kestabila global titik ekuilibrium model diamika virus tapa da dega respo imu CTL diselidiki dega megguaka fugsi Lyapuov. Hasil peelitia meujukka bahwa kestabila global titik ekuilibrium tergatug dari rasio reproduksi dasar R. Jika R maka titik ekuilibrium bebas virus stabil asimtotik global sedagka jika R maka terdapat satu titik ekuilibrium edemik yag memiliki sifat stabil asimtotik global. Pegaruh respo imu CTL terhadap ifeksi virus adalah meuruka kepadata virus bebas da sel terifeksi serta meigkatka kepadata sel tak terifeksi. Keywords: Virus respo imu CTL stabil asimtotik global fugsi Lyapuov. PENDAHULUAN Virus adalah salah satu orgaisme yag serig meggaggu pertumbuha sel di dalam tubuh mausia. Hal ii dikareaka virus megguaka sel pada suatu orgaisme sebagai media utuk bereproduksi da mempertahaka hidup yaitu dega megambil alih fugsi-fugsi yag ada pada sel. Virus memiliki struktur biologis yag sagat kecil da utuk bereproduksi membutuhka sel pada suatu orgaisme. Setiap virus mempuyai afiitas terhadap tipe sel tertetu. Sebagai cotoh virus HIV haya meyerag sel-sel CD4+ dalam darah putih da virus Hepatitis C haya megifeksi sel liver. Tubuh mausia memiliki sistem imu yag berpera melawa patoge asig seperti virus yag masuk ke dalam tubuh. Dalam tubuh mausia sistem imu diperaka oleh sel B da sel T yag diproduksi berturut-turut oleh sumsum tulag da thymus. Kedua sel tersebut memiliki pera masig-masig. Sel B membawa molekul-molekul atibodi pada permukaa sel yag dapat megidetifikasi da meghacurka virus sedagka sel T mampu megidetifikasi virus da sel terifeksi. Salah satu jeis sel T adalah CTL (cytotoxic T lymphocyte) yag mampu meghacurka sel terifeksi. Selai itu CTL juga dapat megeluarka zat kimia yag memicu reaksi di dalam sel terifeksi. Reaksi yag terjadi dapat mecegah agar ge virus (viral geome) tidak diekspresika mejadi partikel-partikel virus baru. Pada saat virus tertetu pertama kali megifeksi sel dalam tubuh respo imu yag bekerja adalah CTL sedagka atibodi belum dapat diaktifka. Hal ii dikareaka sel B belum megeal virus tersebut. Dalam bukuya Nowak da May () da Woodarz (7) mejelaska bahwa utuk megaalisis peyebara da kotrol dari ifeksi virus dapat diguaka model matematika. Wodarz megkostruksi beberapa model (sistem persamaa diferesial) megeai diamika virus da respo imu yag dihasilka oleh tubuh. Selai itu Wodarz juga meetuka titik ekuilibrium da rasio reproduksi dasar R dari masig-masig model. Tetapi kestabila titik ekuilibrium da perilaku model utuk jagka pajag tidak dijelaska. Dalam paperya Pruss (8) da Kurdhi da Aryati () megaalisis kestabila titik ekuilibrium model diamika

2 virus tapa da dega respo imu CTL. Kurdhi da Aryati megaalisis model dega ratarata produksi CTL proporsioal dega kepadata sel terifeksi da CTL. Namu model tersebut memiliki dua kelemaha yaitu (i) respo imu CTL tidak bereaksi terhadap ifeksi virus utuk ilai rasio reproduksi cukup kecil da (ii) kepadata sel terifeksi pada titik kesetimbaga utuk rasio reproduksi cukup besar tidak bergatug pada parameter laju CTL meghacurka sel terifeksi maupu parameter virus. Kedua kelemaha tersebut dapat dihilagka jika rata-rata produksi CTL proposioal terhadap sel terifeksi da tidak bergatug pada kepadata CTL. Hal ii sesuai dega keyataa bahwa CTL tidak memproduksi diriya sediri seperti pada model magsa-pemagsa. Dalam paper ii ditujukka bagaimaa diamika virus dalam sel tubuh serta pera respo CTL dalam melawa ifeksi virus. Pertama dikostruksi model diamika virus tapa respo imu meetuka titik kesetimbaga da R serta megaalisis kestabila global titik ekuilibrium model dega megguaka fugsi Lyapuov. Selajutya dikostruksi model diamika virus dega respo imu CTL da meujukka pegaruh respo CTL terhadap ifeksi virus melalui simulasi umerik. BAHAN DAN METODE Fakta-fakta megeai morfologi da reproduksi virus serta bagaimaa sistem imu dalam tubuh mausia bekerja diperoleh dari Wodarz (7). Berdasarka fakta-fakta tersebut kemudia dibetuk beberapa asumsi yag diguaka utuk memodelka diamika virus dalam sel tubuh tapa da dega respo imu CTL ke dalam sistem persamaa diferesial oliear. Kedua model tersebut diaalisa melalui beberapa tahap meliputi eksistesi titik ekuilibrium kestabila titik ekuilibrium da simulasi model. Titik ekuilibrium merupaka keadaa steady state dari model yaitu kepadata populasi yag terlibat dalam model tidak megalami perubaha dalam jagka waktu yag lama. Wodarz (7) meyataka bahwa secara umum titik ekuilibrium suatu model diamika virus dibedaka mejadi titik ekuilibrium bebas virus da edemik. Pada titik ekulibrium bebas virus virus bebas da sel terifeksi sudah tidak terdapat dalam tubuh sedagka pada titik ekuilibrium edemik masih terjadi ifeksi virus. Defiisi titik ekuilibrium diperoleh di Perko (99). Diberika sistem persamaa diferesial x f x x... x x x f f x x... x x x... x () dega f i : E R R i... x x... x E R da E himpua terbuka. Defiisi Titik xˆ R disebut titik ekuilibrium Sistem () jika f xˆ. Perilaku solusi disekitar titik ekuilibrium model dapat dilihat dega megaalisis kestabila dari titik ekuilibrium tersebut. Kosep kestabila ii diguaka utuk megetahui apakah utuk jagka waktu yag lama populasi sel da virus aka meuju ke titik ekuilibrium bebas virus atau edemik. Defiisi umum megeai kestabila global suatu titik ekuilibrium megacu pada Verhulst (989). Defiisi Titik ekuilibrium xˆ R pada Sistem () dikataka stabil asimtotik global jika utuk sebarag ilai awal x yag diberika setiap solusi Sistem () yaitu t t meuju titik ekuilibrium xˆ. x dega t Utuk meetuka kestabila global suatu titik ekuilibrium Verhulst (989) da Lueberger (979) berturut-turut memberika defiisi himpua Ivaria da fugsi Lyapuov.

3 Defiisi 3 Diberika Sistem () dega ivaria terhadap Sistem () jika x t ) E R da M E. Himpua M disebut himpua x M x t utuk setiap t R. ( maka M Defiisi 4 Diberika fugsi V : E R R da xˆ E titik ekuilibrium Sistem (). Fugsi V disebut fugsi Lyapuov jika memeuhi ketiga peryataa berikut: a. Fugsi V kotiu da mempuyai turua parsial pertama yag kotiu pada E atau V C ( E). b. Titik ekuilibrium xˆ merupaka satu-satuya titik miimum fugsi V pada E. c. Fugsi V memeuhi V x utuk setiap x E. Sifat kestabila global titik ekuilibrium Sistem () dapat diaalisis melalui Teorema 5 da Akibat 6 yag dapat dilihat Lueberger (979). Teorema 5 Diberika Sistem () dega E R. Jika terdapat fugsi Lyapuov V dega x E V ( x) k utuk suatu k merupaka himpua terbatas E k (i) (ii) V ( x) utuk setiap x Ek da (iii) Terdapat M himpua ivaria terbesar dalam H x E V ( x) maka utuk dalam M. x k t setiap solusi Sistem () dega syarat awal di dalam E k termuat di Akibat 6 Diberika Sistem () dega E R. Jika terdapat fugsi Lyapuov V dega x E V ( x) k utuk suatu k merupaka himpua terbatas E k (i) (ii) V ( x) utuk setiap x Ek da H x E V ( x) tidak memuat solusi kecuali titik ekuilibrium xˆ (iii) k maka xˆ stabil asimtotik lokal. Selajutya jika asimtotik global. E k E maka titik ekuilibrium tersebut stabil Pera respo imu CTL dalam megedalika ifeksi virus diselidiki dega membadigka model diamika virus tapa respo imu da dega respo CTL Perbadiga kedua model tersebut dilakuka secara aalisis maupu simulasi umerik. Simulasi umerik terhadap masig-masig model dilakuka dega batua software Mathematica utuk beberapa ilai parameter da ilai awal. Semua ilai parameter yag diguaka dalam simulasi umerik megacu pada Nowak da May () Adams (4) Parelso (99) da Wodarz (7) utuk mesimulasika peyebara virus HIV (huma immuodeficiecy virus) yag meyerag sel CD4. HASIL DAN DISKUSI. Model Diamika Virus Dalam Sel Tubuh Tapa Respo Imu CTL Dalam proses pemodela diamika virus tapa respo imu CTL populasi sel dalam tubuh dibagi mejadi dua sub populasi yaitu Z meyataka sub populasi sel tak terifeksi da I meyataka sub populasi sel terifeksi. Utuk populasi virus bebas diotasika dega V. Beberapa asumsi yag diguaka adalah populasi berdistribusi homoge suatu sel aka terifeksi jika terjadi kotak dega virus da sel yag sudah terifeksi pada akhirya aka mati. Sel tak terifeksi diproduksi tubuh dega laju kosta. Virus bereproduksi dega rata-rata kepadata ki per hari da rata-rata kepadata sel yag berhasil diifeksi oleh virus adalah rzv per hari. Rata-rata kepadata sel tak terifeksi sel terifeksi da virus bebas yag mati berturut-turut adalah mz I da cv per hari. Secara matematis diamika virus tapa respo imu dapat dimodelka dalam betuk sistem persamaa diferesial o liear berikut: 3

4 dz mz rzv t di rvz I t () dv ki cv t Z( ) Z I ( ) I V ( ) V dega m r k c > da Z I V. Rasio reproduksi dasar rk R (3) mc adalah rata-rata kepadata sel terifeksi baru yag dihasilka dari satu sel terifeksi ketika hampir semua kepadata sel masih dalam keadaa tak terifeksi Sistem () mempuyai dua titik ekuilibrium yaitu Q Z I V (4) m mc m Q Z I V R R. (5) m R rk r Titik Q disebut titik ekuilibrium bebas virus karea sudah tidak terdapat virus dalam tubuh sedagka Q disebut titik ekuilibrium edemik karea virus masih megifeksi sel-sel dalam tubuh. Dapat dibuktika bahwa jika R o maka titik ekuilibrium Q stabil asimtotik global. Pada kodisi ii dalam jagka pajag virus tidak aka megifeksi sel tubuh lagi. Jika R o maka Q mejadi tidak stabil sedagka Q stabil asimtotik global. Dega kata lai dalam jagka pajag dapat diprediksi masih terdapat virus bebas da sel terifeksi dalam tubuh. Selajutya aka dikostruksi da diaalisis kestabila titik ekuilibrium dari model diamika virus dega respo imu CTL.. Model Diamika Virus Dalam Sel Tubuh Dega Respo Imu CTL CTL merupaka salah satu respo imu yag berpera megidetifikasi da meghacurka sel terifeksi serta meleyapka virus yag ada dalam sel tersebut. Iteraksi atara CTL da sel terifeksi aalog dega model magsa-pemagsa (predator-prey model) dega CTL berpera sebagai pemagsa da sel terifeksi sebagai magsa. Populasi CTL dalam tubuh diotasika dega T. Pertumbuha CTL dipegaruhi oleh rata-rata produksi CTL setiap waktu da kematia alami. Rata-rata produksi CTL pada suatu waktu proporsioal terhadap sel terifeksi yaitu di. Laju kematia CTL adalah sehigga rata-rata kepadata CTL yag mati adalah T per hari. Dari uraia di atas diperoleh sistem persamaa diferesial oliear yag merupaka model diamika virus dalam sel tubuh dega respo imu CTL sebagai berikut: dz mz rvz t di rvz I sit t dv ki cv t (6) dt di T Z( ) Z I ( ) I V ( ) V T ( ) T 4

5 dega m r k c s d > da Z I V T. Sistem (6) mempuyai dua titik ekuilibirum yaitu titik ekuilibrium bebas virus P Z I V T (7) m da titik ekuilibrium edemik ~ c dc P Z ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I V T ~ V V V (8) m rv k k dega R da V~ adalah akar positif dari persamaa kuadrat ~ ~ m k ~ km k q( V ) : V V. (9) r sdc sdcr sdc Teorema berikut mejelaska megeai eksistesi da kestabila masig-masig titik ekuilibrium Sistem (6). Theorema 7 Diberika R seperti pada Persamaa (3). (i) Jika R o maka Sistem (6) mempuyai satu titik ekuilibrium P dega P seperti pada (7). Titik tersebut stabil asimtotik global. (ii) Jika R maka Sistem (6) mempuyai dua titik ekuilibrium yaitu P da P ~ dega o P da P ~ berturut-turut seperti pada (7) da (8). Titik ekuilibrium P tidak stabil sedagka P ~ stabil asimtotik global. Bukti Sistem (6) dapat diubah mejadi sistem yag lebih sederhaa dega trasformasi berikut: kr kr r s x( t) Zt y( t) I t z( t) V t w( t) T t krz kri rv st x y z w () c rk m ds ' 3 rk sehigga Sistem (6) ekivale dega sistem berikut: x x xz t y xz y yw t z y z t () w ' y w t x( ) x y( ) y z( ) z w( ) w dega ' da x y z w. Kodisi R ekivale dega da R ekivale dega. Sistem () mempuyai dua titik ekuilibrium yaitu o x y w P () da ~ z P ~ ' ~ x ~ y ~ z w~ ~ z ~ z ~ (3) z dega ~ z adalah akar positif dari persamaa kuadrat 5

6 ~ ~ z z. (4) ' ' 4 (i) Diberika fugsi Lyapuov pada {( x y w) R : x y w } yaitu x y w x x x y z w ' dega x. Dari fugsi tersebut diperoleh x y w ( x x) z x x x w. ' Karea z da x sehigga x y w utuk setiap x y w. Persamaa x y w dipeuhi jika da haya jika x x y z da w. Sehigga berdasarka Akibat 6 P stabil asimtotik global pada. 4 (ii) Diberika fugsi Lyapuov pada {( x y w) R : x y w } yaitu ~ ~ ~ x x y w x x l x y y l y z ~ z l z w w~ ' dega ~ x ~ y ~ z w~ diberika pada Persamaa (3). Dari fugsi tersebut diperoleh x y w ~~ ~ ~ xz y x xz x x 3 ~ ~ w w x z x xy ' Berdasarka pertidaksamaa aritmatika-geometri diperoleh ~ y x xz ~ 3. z x xy Akibatya x y w utuk setiap x y w. Persamaa x y w dipeuhi jika da haya jika x ~ x y ~ y z ~ z da w w ~. Sehigga berdasarka Akibat 6 P stabil asimtotik global pada. Teorema 7 mejelaska bahwa jika R maka dalam jagka pajag sudah tidak terdapat virus bebas da sel terifeksi dalam tubuh. Jika R maka dalam jagka pajag masih terdapat virus bebas sel terifeksi da CTL dalam tubuh. Pada kodisi ii diperoleh m k km k q( V) V V r sdc sdcr sdc m k m km m R R R r r sdc r sdcr m R R. r ~ ~ Karea q V maka V V. Oleh karea itu respo imu CTL berpera meuruka kepadata virus dalam tubuh. Dari (5) da (8) diperoleh V I mr ~ ~ V I ~ˆ rv sehigga respo imu CTL juga meuruka kepadata sel terifeksi dega rasio yag sama. ~ m Selajutya dari pertidaksamaa V V R diperoleh r 6

7 ~ c m rv mr m rv ~ ~ Z Z rk sehigga respo imu CTL meigkatka kepadata sel tak terifeksi dalam tubuh. Dega kata lai respo imu CTL berpera meuruka tigkat ifeksi yag disebabka oleh virus. Diamika virus dalam sel tubuh da bagaimaa pera respo imu CTL dalam megedalika ifeksi virus juga dapat dilihat secara geometris yaitu dega melakuka simulasi terhadap Sistem () da (6) dega ilai awal da ilai parameter tertetu. 3. Simulasi Numerik Diberika ilai-ilai parameter utuk Sistem () da (6) yaitu m 4 r 7 k c 5 s d 7 da. Nilai parameter m r k c s d da diperoleh dari Nowak da May () Adams (4) da Perelso (99) utuk mesimulasika peyebara virus HIV (huma imuodeficiecy virus) yag meyerag sel T CD4 +. Berdasarka ilai parameter di atas diperoleh R da R 574 sehigga R R. Dega megguaka sofware Mathematica diperoleh grafik Z (t) I (t) da V (t) terhadap waktu (t) dari Sistem () yag dapat dilihat pada Gambar. Dalam simulasi ii diguaka ilai awal Z I V sel/mm 3. Gambar meujukka bahwa utuk kedua ilai awal yag diberika populasi sel tak terifeksi sel terifeksi da virus bebas megalami osilasi da dalam jagka pajag koverge meuju ke titik ekuilibrium edemik Q sel/mm 3. Hal ii meujukka bahwa populasi sel terifeksi da virus bebas tetap ada. Dega kata lai ifeksi virus tetap meyebar dalam tubuh. Gambar juga meujukka bahwa populasi sel terifeksi da virus bebas mulai megalami peigkata pada saat kepadata sel tak terifeksi meuru. Demikia juga sebalikya pada saat populasi sel tak terifeksi mulai megalami peigkata kembali populasi sel terifeksi da virus bebas aka meuru. Sifat kestabila global dari titik ekuilibrium Q diilustrasika pada Gambar. Gambar tersebut meujukka bahwa utuk beberapa pegambila ilai awal yag berbeda populasi sel da virus tetap koverge meuju ke titik ekuilibrium edemik Q. Sebagai cotoh perhatika trayektori utuk ilai awal Z I V 5 55 sel/mm 3 (wara merah) da 8 9 sel/mm 3 (wara biru). Kedua trayektori tersebut bergerak dari ilai awal meuju ke titik ekuilibrium Q. Gambar 3 memperlihatka pegaruh respo CTL terhadap ifeksi virus. Gambar 3 meujukka bahwa tapa adaya respo imu agka kepadata tertiggi sel terifeksi da virus bebas dalam tubuh berturut-turut mecapai sekitar 46 sel/mm 3 3 da 9 virus/mm 3 serta populasi koverge meuju ke titik ekuilibrium Q. Utuk model diamika virus dega respo CTL agka kepadata tertiggi sel terifeksi da virus bebas berturut-turut mecapai sekitar sel/mm 3 3 da 39 virus/mm 3 serta populasi koverge meuju ke titik ~ ekuilibrium P sel/mm 3. Dega demikia respo CTL berpera meuru kepadata sel terifeksi da virus bebas pada saat pucak epidemi serta meigkatka kepadata sel tak terifeksi da meuruka kepadata virus bebas da sel terifeksi dalam tubuh pada titik ekuilibrium. KESIMPULAN Dari pembahasa di atas kestabila global titik ekuilibrium dari model diamika virus tapa da dega respo imu tergatug dari rasio reproduksi dasar R. Jika R maka titik ekuilibrium bebas virus stabil asimtotik global sedagka jika R maka terdapat satu 7

8 titik ekuilibrium edemik yag memiliki sifat stabil asimtotik global. Selajutya dega membadigka model diamika virus tapa da dega respo imu CTL dapat disimpulka bahwa respo imu CTL mempuyai pegaruh dalam megedalika ifeksi virus yag terjadi yaitu mampu meuruka kepadata sel terifeksi da virus bebas dalam tubuh. DAFTAR PUSTAKA Adams B. M. Baks H.T. Davidia M. Hee-Dae Kwo Tra H. T. 4. Dyamic Multidrug Therapies For HIV: Optimal Ad STI Cotrol Approaches Mathematical Bioscieces Ad Egieerig Volume Number pp.3-4. Kurdhi N. A. ad Aryati L.. Global Stability of Virus Dyamics Model with CTL Respose Departmet of Mathematics UGM Yogyakarta. Lueberger G. D Itroductio to Dyamic Systems Theory Models ad Applicatios Joh Wiley & Sos New York. Nowak M. A. ad May R. M.. Virus Dyamics Oxford Uiversity Press Ic. New York. Perelso A. S. Kirscher D. E. ad Boer R. D. 993 Dyamics of HIV ifectio of CD4 + T Cells Mathematical Bioscieces 4:8-5. Perko L. 99. Differetial Equatios ad Dyamical Systems Spriger-Verlag New York Ic. Pruss J. Zacher R. ad Schaubelt R. 8. Global Asymptotic Stability of Equilibria i Models for Virus Dyamics Math. Model. Nat. Pheom. Vol. 3 No. 7 pp Verhulst Ferdiad Noliear Differetial Equatios ad Dyamical Systems d Editio. Wodar D. 7. Killer Cells Dyamics Mathematical ad Computatioal Approaches to Immuolog. Spriger-Verlag New York. 8

9 Lampira: Grafik Simulasi Numerik ZIV s e l m m thari Gambar Populasi sel tak terifeksi (garis hitam) sel terifeksi (garis merah) da virus bebas (garis biru) dari Sistem () dega ilai parameter m 4 r 7 k 5 c da ilai awal Z I V 75 I Z V 5 Gambar Potret fase Sistem () dega m 7 k da c 5 dega beberapa ilai awal 4 r 9

10 Z s e l m m thari 4 I s e l m m thari 8 V v iru s m m thari Gambar 3 Populasi sel tak terifeksi sel terifeksi da virus bebas dari Sistem () 4 (garis merah) dega m r 7 k c 5 da ilai awal I V serta Sistem (6) (garis biru) dega Z 4 m r 7 k c 5 s d 7 da ilai awal I V T Z