Model Matematika pada Proses Hematopoiesis dengan Perlambatan Proses Proliferasi

Transkripsi

1 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis dega Perlambata Proses Proliferasi Mathematical Model o Hematopoiesis Process with Proliferatio Time Delay Usma Pagalay, Aita Ambarsari Jurusa Matematika Uiversitas Islam Negeri Maulaa Malik Ibrahim Malag ABSTRAK Proses produksi sel darah (hematopoiesis pada kodisi ormal diformulasika dalam betuk sistem persamaa diferesial oliier dega waktu perlambata. Waktu perlambata meujukka durasi atau waktu yag diperluka sel puca berada pada fase proliferasi. Peelitia ii bertujua utuk megaalisis model matematika pada proses produksi sel darah meliputi aalisis titik tetap da perilaku populasi sel puca hematopoietik. Utuk mempelajari perilaku diamik model, dilakuka dega mempelajari persamaa karakteristik dari model tersebut. Hasil simulasi umerik meujukka bahwa utuk titik tetap otrivial model megalami osilasi. Osilasi pada model matematika proses hematopoiesis megidikasika bahwa hematopoiesis yag terjadi tidak stabil sehigga atiya dapat diimplemetasika pada aalisa adaya peyakitpeyakit yag mempegaruhi sel darah. Kata Kuci: Hematopoiesis, osilasi, model matematika, waktu perlambata ABSTRACT Blood cell productio process (hematopoiesis i ormal coditios is formulated i the form of a oliear differetial equatio system with time delay. Time delay idicates the duratio or time required for stem cells i the proliferative phase. This study aims to aalyze the mathematical model of blood cell productio process icludig fixed poit aalysis ad hematopoietic stem cell populatio behavior. Studyig the characteristics equatios of the model was coducted to study the dyamic behavior of the model. The umerical simulatio results show that for otrivial fixed poit model experieces oscillatios. Oscillatios i mathematical models of hematopoiesis process idicate that hematopoiesis occurs ustable so that they ca be implemeted o a aalysis of the presece of diseases that affect blood cells. Keywords: hematopoiesis, oscillatio, mathematical models, time delay Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24; Korespodesi: Usma Pagalay. Jurusa Matematika UIN Maulaa Malik Ibrahim Malag, Jl. Gajayaa No. 5 Malag 6544 Tel. ( usmapagalay@yahoo.co.id 2

2 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis... 2 PENDAHULUAN Hematopoiesis adalah proses pembetuka da perkembaga berbagai tipe sel darah da elemeeleme yag terbetuk laiya. Produk akhir dari proses ii adalah sel darah merah, sel darah putih da keepig darah (. Para ahli biologi megklasifikasika sel puca hematopoietik mejadi sel proliferasi da oproliferasi. Sel proliferasi adalah selsel puca yag mempuyai sifat aktif berkembag da berdiferesiasi sedagka sel oproliferasi adalah sel puca yag tidak aktif berkembag da berdiferesiasi. Selsel oproliferasi aka memasuki fase proliferasi dega laju oliier utuk akhirya berkembag da berdiferesiasi membetuk selsel darah yag matur. Baik sel proliferasi maupu sel oproliferasi dapat megalami kematia karea adaya apoptosis (2. Model matematika utuk diamika sel puca hematopoietik telah diperkealka pada akhir tahu 97 oleh Mackey (3. Proses produksi sel darah (hematopoiesis diformulasika dalam betuk sistem persamaa diferesial biasa oliier orde satu dega waktu perlambata. Waktu perlambata meujukka durasi yag diperluka sel berada dalam fase proliferasi. Model matematika pada proses hematopoiesis diperbarui oleh Crauste dega megguaka laju perubaha sel oproliferasi memasuki fase proliferasi dega laju oliier yag bergatug pada populasi total sel puca (4. Peelitia ii meghasilka sistem persamaa hematopoiesis adalah DDE23 dega batua software matlab. HASIL Kostruksi Model Matematika Model matematika yag diguaka utuk memahami proses pembetuka sel darah (hematopoiesis meliputi populasi total sel puca yag kemudia terbagi mejadi dua jeis yaitu sel proliferasi da sel oproliferasi. Gambar. Skema populasi sel tuas hematopoietik Keteraga: Kematia alami Perubaha sel Variablevariable yag diguaka pada model adalah diferesial oliier dega waktu tuda utuk populasi total sel puca da sel oproliferasi. Dalam peelitiaya Crauste megguaka laju kematia yag P(t = Populasi sel proliferasi pada waktu t sama atara sel proliferasi da oproliferasi. Dalam N(t = Populasi sel oproliferasi pada waktu t peelitia ii, berdasarka model Crauste aka dilakuka S(t = Populasi total sel puca hematopoietik pada waktu t aalisis model matematika pada proses hematopoiesis g = Laju kematia sel proliferasi dega megguaka laju kematia yag berbeda atara d = Laju kematia sel oproliferasi sel puca proliferasi da sel oproliferasi (4. b = Laju perubaha sel oproliferasi memasuki fase proliferasi METODE e = Laju perubaha sel proliferasi kembali memasuki fase Lagkahlagkah yag dilakuka dalam peelitia ii oproliferasi t = Lama waktu yag dihabiska sel pada suatu fase adalah Deskripsi kualitatif megeai sifatsifat pada sel S(t t = Populasi total sel puca pada waktu t dega puca hematopoietik, teori dasar tetag proses perlambata t hemaopoiesis. Deskripsi kuatitatif tetag parameterperlambata N(t t = Populasi sel oproliferasi pada waktu t dega parameter yag aka diguaka pada komputasi model sebesar t matematika pada produksi sel darah. Jika tidak ada ilai parameter yag tersedia maka dilakuka estimasi parameter model atau dilakuka data proposioal. Lagkah selajutya adalah Membagu asumsiasumsi Berdasarka model Crauste (4 diperoleh model sehigga ruag ligkup model berada pada koridor matematika pada proses produksi sel darah yag terdiri permasalaha yag aka dicari solusiya. Diasumsika dari dua persamaa diferesial biasa dega waktu tuda bahwa model matematika pada proses hematopoiesis berikut ii: berlaku pada kodisi ormal. Kostruksi model pada ds( t proses hematopoiesis didasari model Crauste (4. Model = g S( t + ( g d N( t + e b ( S( t t N( t t tersebut melibatka populasi sel puca proliferasi, dn( t populasi sel puca oproliferasi, populasi total sel puca = d N( t b ( S( t N( t + 2 e b ( S( t t N( t t hematopoietik, da waktu perlambata utuk durasi sel ( puca berada pada fase proliferasi. Kemudia dilakuka Titik Kesetimbaga peetua parameter model. Parameter yag diguaka bersumber dari Adimy dkk (2. Yaitu g=., d=.5, Titik kesetimbaga utuk sistem ( diperoleh mecari ds( t dn( t bo=.77, q=, h=2 Aalisis kestabila melalui persamaa ilai S(t da N(t sedemikia sehigga = da = karakteristik hasil liierisasi persamaa diferesial biasa Misalka S da N adalah titik tetap dari sistem oliier pada proses produksi sel darah. Liierisasi da persamaa (, maka diperoleh: p e r s a m a a k a ra k t e r i s t i k d i p e r l u k a u t u k mempermudah mecari solusi dari suatu sistem oliier. g (2e Simulasi. Metode umerik yag diguaka dalam ( S, N = S, gt meyelesaika model matematika pada proses ( e (2 g d ( g d Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24

3 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis Titik tetap pertama yag memeuhi persamaa (2 adalah Selajutya sistem persamaa (5 dapat ditulis dalam (,, diotasika dega E betuk matrik l2 (2e gt ds( t >, t < (2 g S( t S( t t = A + A2 dn ( t N ( t N ( t t Berdasarka kodisi tersebut, karea b adalah fugsi yag positif, meuru da mempuyai limit, maka ada S > yag memeuhi g ( g d a b ( S Dimaa A = da A2 = e (2e b( S = d (3 a ( d + b ( S 2a 2 b ( S utuk setiap N b '( S = a Jika da haya jika Persamaa (3 da (4 ekuivale dega Teorema (2e gt b( > d (4 2 b ( b ( > d da t t := l g d + b ( Apabila berlaku ketidaksamaa (4 maka sistem persamaa ( mempuyai tepat dua solusi yaitu E = (, da g (2e S, N = S, ( e (2 g d ( g d ( dimaa S adalah solusi dari persamaa (3. Da jika (2e gt b( d maka sistem persamaa ( haya mempuyai satu solusi trivial saja Bukti: i. Apabila berlaku (2e gt b( > d sehigga (2e gt b( > d (2e gt b( > maka (2e > sehigga diperoleh kestabila dari sistem persamaa ( adalah g (2e E = ( S, N = S, ( e (2 g d ( g d Persamaa karakteristik dari sistem persamaa ( adalah Aalisis Kestabila Titik Kesetimbaga Trivial Salah satu titik kesetimbaga sistem persamaa ( adalah kesetimbaga trivial yaitu E = (, Pada bagia ii, aka diaalisis kestabila utuk titik kesetimbaga trivial. Teorema 2 Pada titik kesetimbaga trivial, sistem persamaa ( adalah i. Stabil asimtotik lokal jika ii. Stabil jika iii. Tidak stabil jika ( li A A e lt = (6 2 ( ( 2e b ( = d ( 2e b ( > d 2e gt b ( < d Bukti Persamaa karakteristik persamaa ( adalah persamaa (6 yag dapat ditulis sebagai lt lt ( l g e e a( l d b ( S 2 e e b ( S ù lt lt ( a 2 e e a( d g e e b ( S ù = Utuk titik kesetimbaga E = S, N = (, maka a = N b '( S = sehigga ii. Apabila berlaku (2e b(=d sehigga (2e b( ( 2 e lt l + g l + d + b e b ( = (7 d= diperoleh titik kestabila E = (, Dari persamaa (7 diperoleh akarakar karakteristik iii. Apabila berlaku (2e b(=d sehigga (2e b( d< (2e b(<d diperoleh ilai kestabila egatif. adalah l = g da Karea populasi tidak mugki berilai egative yag ( 2 e lt l + d + b e b ( = (8 berarti terjadi kekuraga populasi, maka titik tetap dega kodisi (2e b(<d tidak memeuhi sistem Persamaa (8 mempuyai satu solusi akar karakteristik persamaa (. yag berilai riil misalka l da misalka ada l yag merupaka akarakar lai dari persamaa (8 dimaa l¹ l Liierisasi yag memeuhi Re(l<l. Misal diberika suatu pemetaa lt Liierisasi adalah proses aproksimasi persamaa l l+d+b(2e e b(= sebagai suatu fugsi dari l diferesial oliier dega persamaa diferesial liier. berilai riil. Proses ii dilakuka dega cara meghilagka bagia oliier dari persamaa diferesial oliier Diasumsika bahwa l=m+iw¹l yag memeuhi megguaka ekspasi deret Taylor disekitar titik persamaa (8. sehigga persamaa (8 mejadi kesetimbaga ( S, N ( m + iw t m + iw + d + b ( 2 e e b ( = Persamaa liier dari sistem persamaa oliier ( (9 i ( 2 e mt m + w + d + b e b (( coswt i si wt = adalah Sehigga diperoleh persamaa utuk akar yag riil adalah ds( t = g S( t + ( g d N( t + e b ( S N( t t + 2 e gt (( e mt m l = b coswt e l t = e N b '( S S( t t dn ( t Apabila bahwa m=l. maka (5 2 e gt (( e mt b coswt e l t < = ( d + b ( S N( t N b '( S S( t + sehigga kotradiksi dega yag diketahui bahwa m l. 2 e ( b ( S N( t t + N b '( S S( t t Apabila jika m=l. maka diperoleh persamaa berikut. é ë é ë ( ( ( ( Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24

4 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis lt lt 2 2 l l = 2 e b (( e coswt e 2 2 ( w + ag ad + gd + gb ( S + ( d + g + b ( S w lt lt = e coswt e = ( 2e b ( S + ae w ( ae d ae g 2e b ( S g cos wt = " t ³ ( w + Hal ii megakibatka siwt=. Berdasarka baga ( d + 2db ( S + b ( S + g + 2ad gd w 2 2 i m a g i e r d a r i p e r s a m a a ( 9 d i p e r o l e h + ( ag ad + gd + gb ( S ( ae ( d ae g 2e b S g = mt w+2e e b(siwt= sehigga diperoleh w= da l=l. Maka persamaa (2 dapat ditulis mejadi Kotradiksi dega yag diketahui bahwa l¹l maka 2 pegadaia salah da m<l sehigga akar riil l + pl + q =, l aka (3 berilai egatif jika (2e b(<d. Dega kodisi ii, Karea b=(s dalah fugsi yag turu, maka persamaa aka diperoleh akarakar riil dari sistem persamaa ( (3 memiliki ilai p >, q > apabila berlaku ketaksamaa berilai egatif sehigga E stabil asimtotik. Apabila ( sehigga persamaa (3 mempuyai solusi berilai (2e b(=d maka diperoleh akar dari persamaa (9 riil egatif atau berilai kompleks dega bagia riilya berilai ol. Sehigga diperoleh akarakar persamaa ( egatif. Oleh karea itu, disebut asimtotik lokal. adalah l=g atau l= maka E stabil. Apabila (2e b(>d maka akar persamaa (9 aka berilai riil Simulasi Numerik positif. Dega kodisi ii, aka diperoleh salah satu akar Pada bagia ii, aka ditampilka grafik solusi umerik dari riil dari sistem persamaa ( berilai positif sehigga E sistem persamaa ( dega megguaka batua tidak stabil. software matlab da metode DDE23. Aalisis Kestabila Titik Tetap Notrivial Parameter yag diguaka adalah Utuk kestabila otrivial sistem persamaa (, d=., g=.5, b =.77, =2 (2 diperoleh d Sebagai perbadiga, aka diberika beberapa b S = 2e perubaha kodisi utuk perlambata waktu. Sehigga Berdasarka teorema 2 utuk mejami bahwa diperoleh solusi yag otrivial adalah berlakuya kodisi (4 yag ekuivale dega Teorema 3 Jika d< b(, maka titik kesetimbaga otrivial adalah stabil asimtotik lokal. Bukti: Persamaa karakteristik dari sistem persamaa ( adalah persamaa (6, jika t=, maka persamaa (6 mejadi ( l+g ( l+db(s a Maka akarakar dari persamaa (6 adalah l=g atau l=d+b(s +a Karea b adalah fugsi yag turu, maka utuk mejami akar l=d+b(s +a berilai riil egatif, maka d<b( Utuk t¹ ( ( q b q + = ( S ( 2e ( 2e Misalka akar dari persamaa karakteristik (6 adalah l=iw sehigga persamaa mejadi é b ù S = q ê ú ê d ë ú d ( 2e é g (2e ù é b ù N = q ê ú ê ú ê( e (2 g d ( g d ú ê d ë ë ú 2 b ( b ( > d da t t := l g d + b ( 2 iwt iwt i + ( + + ( S e e ( S e e i iwt iwt a ( e e d e e g g d iwt ( + ( S 2e e ( S = ( w d g b 2 b a w g d b b ( ( S(tN(t t(time Gambar 2. Grafik model populasi sel puca hematopoietik dega t= Gambar 2 meujukka perilaku populasi total sel puca hematopoietik da sel oproliferasi dega waktu perlambata t=. Populasi kedua sel pada beberapa hari pertama megalami peurua kemudia pada hari ke 5 samasama megalami keaika yag tajam higga pada akhirya mecapai stabil pada hari ke 5. Populasi sel oproliferasi lebih redah daripada sel oproliferasi karea sel oproliferasi merupaka bagia dari sel tuas. S(tN(t t(time Gambar 3. Grafik model populasi sel puca hematopoietik dega t=3.5 S(t N(t S(t N(t Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24

5 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis Mackey (6. Hal ii dapat direlasika dega peyakit peyakit yag mempegaruhi sel darah yag dapat dilihat dari osilasi sirkulasi jumlah sel darah dega lama periode da durasi siklus sel. Gambar 3 meujukka perilaku populasi total sel puca hematopoietik dega sel oproliferasi dega waktu perlambata t= 3.5. Baik sel puca maupu sel proliferasi megalami osilasi pada hari ke 2. Osilasi dalam hal ii meujukka bahwa proses produksi sel darah yag terjadi di dalam sumsum tulag tidak stabil. Populasi sel DISKUSI puca mulai meuju stabil pada hari ke 4, sedagka Dalam peelitia ii model matematika pada proses populasi sel oproliferasi masih meujukka adaya produksi sel darah adalah model yag diformulasika oleh osilasi sampai hari ke 2 Crauste (4 yag merupaka modifikasi model Mackey (3. Jika dalam model Crauste (4 diasumsika laju kematia sama atara sel proliferasi da oproliferasi, maka dalam S(tN(t Gambar 4. Grafik model populasi sel puca hematopoietik dega t=4.25 Gambar 4 meujukka perilaku populasi sel Puca hematopoietik dega sel oproliferasi dega waktu perlambata t= Pada keadaa ii populasi sel puca da sel oproliferasi terus megalami osilasi bahka sampai hari ke 2. Kedua populasi sel tersebut tidak dapat stabil. S(tN(t t(time t(time S(t N(t S(t N(t peelitia ii diasumsika laju kematiaya adalah berbeda. Dalam cotoh utuk hasil simulasi umerik meujukka bahwa jika diguaka laju yag sama atara sel proliferasi da oproliferasi diperoleh bahwa sistem persamaa pada proses pembetuka sel darah megalami osilasi ketika diberika perlambata waktu 3.5 hari da aka kembali stabil pada perlambata waktu 9 hari (4. Jika diguaka laju kematia yag berbeda atara sel prolifersi da oproliferasi sebagaimaa yag diberika dalam persamaa 3, maka sistem persamaa pada proses produksi sel darah megalami osilasi pada waktu perlambata 3.5 hari da kembali stabil pada perlambata waktu 5.5 hari. Hal ii meujukka bahwa laju kematia sel puca proliferasi da oproliferasi mempegaruhi kestabila sistem persamaa pada proses produksi sel darah. Model matematika utuk populasi sel puca hematopoietik dega laju kematia yag berbeda atara sel proliferase da sel oproliferase adalah ds( t = g S( t + ( g d N( t + e b ( S( t t N( t t dn( t = d N( t b ( S( t N( t + 2 e b ( S( t t N( t t Dua titik kesetimbaga yaitu g (2e E = (, da ( S, N = S, ( e (2 g d ( g d Dega suatu kodisi perlu yaitu (2e b(>d Kestabila pada solusi trivial E = (, I. Stabil asimtotik lokal jika (2e b(<d ii. Stabil jika (2e b(=d iii. Tidak stabil jika (2e b(>d Gambar 5. Grafik model populasi sel puca hematopoietik Utuk solusi otrivial apabila berlaku d< b( da t= dega t= 5.5 maka model matematika utuk proses hematopoiesis adalah stabil asimtotik Hasil grafik utuk model matematika proses Gambar 5 meujukka perilaku populasi total sel puca hematopoiesis dega megguaka batua software hematopoietik dega sel oproliferasi dega waktu matlab dega berbagai ilai waktu tuda meujukka perlambata t= 5.5 kedua sel megalami osilasi yag kecil bahwa waktu tuda mempegaruhi kestabila dari sistem. pada hari ke 5 sampai hari ke 5. Populasi sel terlihat Sistem mulai megalami osilasi ketika pada kodisi meuju stabil lagi pada hari ke 5. perlambata sebesar 3.5, da osilasi terbesar ketika Berdasarka keempat gambar di atas, model matematika berada pada kodisi perlambata Sistem aka mulai pada proses hematopoiesis stabil utuk waktu stabil lagi ketika berada pada kosdisi dega perlambata perlambata t<3.5 da aka megalami osilasi pada sebesar 5.5. Dalam hal ii perlambata juga 3.5 t 5. Model aka kembali stabil pada t>5.5. Ketika t mempegaruhi titik tetap dari sistem, yaitu apabila megalami keaika pada iterval model megalami semaki besar ilai perlambata, maka sistem aka osilasi, maka osilasi aka semaki besar dapat dilihat pada meuju ol. Hal ii megidikasika terjadiya gambar 4. Feomea ii telah dipelajari oleh Pujo da pemusaha sel ketika ilai perlambata meuju ifiit. Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24

6 Model Matematika pada Proses Hematopoiesis DAFTAR PUSTAKA Comptes Redus Biologies. 24; 327(3: Williams L. Comprehesive Review of Hematopoiesis 6. Howard A da Chris R. Aljabar Liear Elemeter: Versi ad Immuology: Imaplicatios for Hematopoietic Aplikasi Jilid. Jakarta: Erlagga; 24. Stem Cell Trasplat Recipiets. I: Ezzoe S (Ed. 7. Ayres F da Ault JC. Theory ad Problem of Differetial Hematopoietic Stem Cell Trasplatatio: A Maual Equatios SI (Metric Editio (Schaum Series. Jakarta: for Nursig Practice. Pittsburg: Ocology Nursig Society; 24; p. 3. Erlagga; Adimy M, Crauste F, ad Rua S. A Mathematical 8. Cai JW ad Reyolds AM. Ordiary ad Partial Study of the Hematopoiesis Process with Applicatio Differetial Equatio: A Itroductio to Dyamical to Chroic Myelogeous Leukemia. [Thesis]. System. Virgiia: Ceter for Teachig Excellece; 2. Uiversity of Miami, Miami Fiizio N ad Ladas G. A Itroductio to Differetial 3. Mackey MC. Uified Hypothesis of the Origi of Equatio with Differece Equatio, Fourier Aalysis, Aplastic Aemia ad Periodic Hematopoiesis. Blood. ad Partial Differetial Equatios. Califoria: 978; 5(5: Wadsworth; Crauste F. Global Asymptotic Stability ad Hopf. Pagalay U. Mathematical Modelig (Aplikasi Pada Bifurcatio for a Blood Cells Productio Model. Kedoktera, Imuologi, Biologi,Ekoomi, Perikaa. Mathematical Biosciece ad Egieerig. 26; Malag: UIN Press; 29. 3(2: Robiso RC. A Itroductio to Dyamical Systems 5. PujoMejouet L ad Mackey MC. Cotributio to the Cotiuous ad Discrete. New Jersey: Pearso Study of Periodic Chroic Myelogeous Leukemia. Educatio Ic; 24. Jural Kedoktera Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 24