STRATEGI PENGENDALIAN PENYEBARAN HIV TIPE GANAS DAN MUTAN DENGAN TERAPI INHIBITOR

Transkripsi

1 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei STRATEGI PENGENDALIAN PENYEBARAN HIV TIPE GANAS DAN MUTAN DENGAN TERAPI INHIBITOR M. Zainul Aandi, Subchan Program Magister FMIPA Matematika Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya Abstrak Puluhan juta orang telah terineksi human immunodeiciency virus (HIV sejak pertama kali ditemukan pada tahun 98an, dan lebih dari dua puluh juta orang meninggal karena virus tersebut. Memang virus ini tidak menyebabkan kematian langsung pada penderita tapi mengineksi sel sel kekebalan tubuh (T-helper dari system kekebalan tubuh dan menyebabkan Acquired Immune Deiciency Syndrome (AIDS sehingga melemahkan kemampuan sistem kekebalan untuk menangkal penyakit lain yang menyerang tubuh manusia. Dalam perkembangannya virus ini telah melahirkan generasi baru yang lebih ganas dan bermutasi, sehingga diperlukan penanganan tersendiri dalam mengatasinya. Salah satunya adalah dengan terapi inhibitor yang mencegah sel sel terineksi HIV untuk mereplikasi dirinya sendiri. Dalam tesis ini membahas bagaimana strategi pengendalian penyebaran HIV tipe ganas dan mutan menggunakan terapi Inhibitor dengan periodisasi mingguan yang hasilnya cukup signiikan dibandingkan dengan tanpa periodisasi. Kata kunci: HIV / AIDS, Kendali Optimal, Terapi Inhibitor PENDAHULUAN Human Immunodeiciency Virus (HIV adalah sebuah pathogen yang mengineksi sel kekebalan tubuh (T-helper dari system kekebalan tubuh dan menyebabkan Acquired Immune Deiciency Syndrome (AIDS. Menurut Landi (8 dan Mhawej (, beberapa tipe terapi anti HIV yang menjadi pembahasan dalam penulisan ini antara lain Reverse Trancriptase Inhibitor (RTI yang berungsi mencegah perubahan HIV-RNA menjadi HIV-DNA dengan memblokir kode kode viral HIV dalam sel genom induknya sehingga HIV tidak bisa masuk inti sel limosit. Protease Inhibitor (PI yang berungsi mencegah sel sel terineksi virus untuk menyusun kembali bagain bagiannya setelah bereplikasi sehingga tidak terbentuk HIV baru. Dan Fussion Inhibitor (FI yang berungsi mencegah masuknya HIV kedalam sel yang mempunyai reseptor CD sehingga sel tidak terineksi. Ada beberapa alasan mengapa virus HIV sulit diatasi dengan terapi. Dalam mendapatkan sel target virus ini disamping mereplikasikan diri dalam sel baru yang terineksi juga menghasilkan strain baru yang akan kebal terhadap obat terdahulu karena siat mutan yang dihasilkannya sehingga cenderung ganas. Di bidang matematika biologi, pencegahan replikasi sel sel terineksi HIV yang optimum diselesaikan menerapkan teori kendali optimal untuk menentukan strategi pengendalian menggunakan terapi Inhibitor. Stengel (8 dalam jurnalnya menyarankan untuk melakukan terapi yang sama tapi dengan periodisasi yang berbeda yaitu periodisasi mingguan. Untuk itu akan diteliti bagaimana strategi pengendalian penyebaran HIV tipe ganas dan mutan menggunakan terapi Inhibitor dengan periodisasi mingguan?. M-7

2 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui strategi pengendalian penyebaran HIV tipe ganas dan mutan menggunakan terapi Inhibitor dengan periodisasi mingguan. Adapun batasan masalah dalam penelitian ini, yaitu :. Terapi dilakukan untuk mengendalikan penyebaran virus dalam satu individu.. Terapi yang digunakan adalah FI, RTI, PI dan terapi Penaik sel sehat. Pada penelitian ini hanya dipakai terapi PI saja sesuai dengan saran dari penelitian sebelumnya. 3. Periodisasi terapi dilakukan dalam ukuran minggu (7 hari, hari dan hari selama 5 hari. Manaat dari tugas akhir ini adalah untuk memberikan inormasi bahwa strategi pengendalian yang diperoleh dapat menjadi suatu solusi pada penyebaran HIV tipe ganas dan mutan menggunakan terapi Inhibitor dengan periodisasi mingguan. METODOLOGI PENELITIAN Urutan kegiatan penelitian meliputi rancangan penelitian, subyek penelitian, prosedur penelitian dan instrumen dan teknik analisa data. Rancangan penelitian yang dilakukan dalam penelitian ini adalah mengumpulkan bahan bahan penelitian yang meliputi sumber inormasi baik jurnal, bukun artikel dan petunjuk petunjuk lain yang relevan. Dalam hal ini penelitian mengacu pada jurnal internasionl yang berjudul Mutation and control o the human immudeiciency virus yang ditulis oleh Robert F. Stengel tahun 8. Jurnal yang semisal juga ditulis oleh penulis yang sama pada tahun 5 dengan tujuan dan hasil yang berbeda. Adapun jurnal rujukan yang dipakai adalah jurnal dengan judul Dynamics o HIV inection o CD+ T Cells oleh Perelson (993 dan Optimal control o the chemotherapy o HIV oleh Kirscher (997. Di kedua jurnal inilah asal dari model matetatika penyebaran virus HIV tipe ganas yang kemudian diteruskan oleh Stengel (8 dengan menambahkan mutasi yang terjadi ketika virus berkembang dalam sebuah individu. Subyek penelitian dalam tesis ini adalah melanjutkan apa yang telah dikerjakan oleh Stengel (8 dengan meneliti kasus yang sama dengan periodisasi yang berbeda yaitu mingguan (sesuai dengan uture works. Dari empat persamaan dinamis pada Perelson (993 dan Kirscher (997 dikembangkan menjadi tujuh persamaan dinamis dengan virus mutan yang dihasilkan akibat replikasi dari sel sel virus tipe ganas. Sehingga model baru yang terjadi adalah sebagai berikut: ( ( ( = a x a x x u + a a x a u 3 a x + x + x + x + x = a x x u u a x a a x x + a x + u + + ( ( ( ( ( x x5 a8 = a x x u u a x a x = a x a x 9 3 = a a a x + a a x a x a a x x = a a x 5 x a 9 x 6 a 6 x 6 = a x a x dengan u = terapi protease inhibitor u = terapi ussion inhibitor u = terapi penaik sel sehat 3 u = terapi reverse trancription inhibitor (. M-8

3 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei Dengan ungsi tujuan adalah meminimalkan jumlah virus ganas dan mutan serta biaya terapi sebagai berikut: J[ x( t, u( t] = [ s 55x5 ( t + s 66x6( t + s 77x7 ( t ] (. t H + q5 5x5( t q66x6 ( t q66x6 ( t rui ( t dt t Adapaun prosedur penelitian yang dilakukan oleh peneliti tesis ini adalah mengacu pada teori yang digunakan dalam penulisan ini: Titik Setimbang dan kestabilan Diberikan suatu sistem persamaan dierensial berbentuk: dx = = ( x, y dt dy y& = = g ( x, y dt Jika ungsi dan g tidak memuat waktu (t secara eksplisit disebut system autonomous. x, y yang membuat ungsi dan g sama dengan nol ( disebut titik setimbang. Jika Titik ( sistem persamaan merupakan sistem linear dengan koeisien konstan maka mempunyai bentuk: dx = = ax + by dt dy y& = = cx + dy dt a b Iika A = c d maka akar-akar persamaan karakteristik (nilai eigen λ dari matriks A adalah: λi A atau λ a + d λ + ad bc = ( Siat stabilitas titik setimbang (,. Stabil Titik setimbang (, x y dibedakan menjadi tiga, yaitu: x y dikatakan stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan adalah real dan negati atau mempunyai bagian real tak positi.. Stabil asimtotis x, y dikatakan stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan Titik setimbang ( adalah real negati atau mempunyai bagian real negati. 3. Tidak Stabil x, y dikatakan stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan Titik setimbang ( adalah real dan positi atau mempunyai paling sedikit satu akar karakteristik dengan bagian real positi. Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkan terlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear. Deret Taylor dari system persamaan disekitar titik x, y adalah setimbang ( M-9

4 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran ( x, y = ( x, y + ( x x ( x, y + ( y y ( x, y + x y g g g ( x, y = g ( x, y + ( x x ( x, y + ( y y ( x, y + x y Misalkan u = x x dan v = y y maka akan didapat sistem linearisasi u& = u ( x, y + v ( x, y + x y g g v& = u ( x, y + v ( x, y + x y Sistem persamaan diatas dapat ditulis dalam bentuk ( x, y ( x, y u& x y u v = g g v & ( x, y ( x, y x y Atau u& u = J v v & Dengan J adalah matriks Jacobian. Teori Kontrol Optimum Tujuan utama dari kendali optimal adalah untuk mengoptimalkan kendali input yang akan diproses dalam plant dan memenuhi beberapa constrain (kondisi isis dan pada waktu yang sama dapat ditentukan nilai maksimal/minimal yang sesuai dengan kriteria indeks perorma Kendali optimal adalah mendapatkan u*, tanda * menyatakan kondisi optimal yang akan mendorong dan mengatur plant C dari keadaan awal sampai keadaan akhir dengan beberapa konstrain. Kendali dengan keadaan dan waktu yang sama dapat ditentukan ekstrim berdasarkan indeks perorma yang diberikan. Secara umum, ormulasi yang dapat diberikan pada permasalahan kendali optimal adalah (Naidu, :. Mendiskripsikan secara matematik artinya diperoleh metode matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabel keadaan.. Spesiikasi dari indeks perorma 3. Menentukan kondisi batas dan konstrain isik pada keadaan (state dan kendali. Dimana Suatu system control secara umum diberikan oleh persamaan: = F x, u ( n xò R adalah state variable dan uò U adalah control. Suatu problem control optimum, untuk meminimalkan perormance indeks ( cost unctional secara umum dapat ditulis ke dalam tiga bentuk : bentuk Bolza: M-

5 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei T min J = ϕ [ x ( t, p, t L ( x ( t, u ( t, p, t dt u U + bentuk Lagrange T min J L ( x ( t, u ( t, p, t dt u U = bentuk Meyer min J = ϕ [ x ( t, p, t u U dengan ungsi vector state. n X = { x :, t R xi, i =,, n } dengan ungsi vector kontrol. m U = { u :, t U R ui, i =,, m} subjek untuk konstrain konstrain sebagai berikut : n+ m n = x t, u t : R R ( ( ( n ( = R x x x diketahui ( ( (, ( : ( ( S : p n p ψ ( x t, t = R ψ : R x R + R, p n, t diketahui C x t u t R C R R S x t q n+ m q R R R s n s Perormance indeks digambarkan dalam perormance system waktu. Subchan (9 adalah suatu ukuran kualitati dari Bentuk Lagrange dan Hamiltonian Suatu bentuk control standar sebagai berikut : t = x t, u t, t ( ( ( ( dengan syarat batas : x t ixed ( x( t ree dan indeks perorma pada persamaan (., dapat diperoleh bentuk lagrangian L, yang diberikan sebagai : ( (,& (, (, λ (, ' ( ( λ L = L x t x t u t t t ( ( ( ( ( & ( t d = V x t, u t, t + t { x t, u t, t x } Dengan menggunakan optimasi ungsional dan Euler-Lagrange dapat diperoleh bentuk dari x(t, λ ( t, u(t. Menurut Naidu ( dari persamaan lagrangian dapat ditranormasi ke bentuk Hamiltonian, yang dideinisikan sebagai berikut: ' H x t, u( t, λ t, t = V ( x t, u t, t + λ t x t, u t, t ( ( ( ( ( ( ( ( M-

6 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Pontryagin Maximum Principle Persamaan Pontryagin Maximum Principle dengan ungsi Hamilton merupakan pengembangan dari persamaan kalkulus variasi, teknik Multiplikasi Lagrange dan persamaan Euler. Persamaan ini dapat digunakan untuk mengoptimalkan sistem proses yang bersiat kompleks dengan banyak kendala. yang dapat bersiat linier maupun nonlinier. Maximum Principle merupakan suatu kondisi sehingga dapat diperoleh penyelesaian kendali optimal yang sesuai dengan tujuan (memaksimalkan perormance index. Hal ini telah dikembangkan pada tahun 95 oleh L.S. Pontryagin dan rekan kerjanya yang diaplikasikan untuk semua masalah kalkulus variasi. Berikut ini akan dibahas contoh kasus yang menjadi dasar untuk membantu mendapatkan penyelesaian optimal control pada suatu model. Diberikan permasalahan sebagai berikut: Pandang plant linier time varying = A t x + B t u ( ( n m dimana R, x R, dengan ungsi tujuan kuadratik yang bersesuian: t T k T J ( t = x t + ( x Qt ( x + U R ( t u dt pada interval waktu, t u t pada, t. yang meminimalkan J untuk kasus keadaan (state akhir bebas. Misalkan waktu akhir t tertentu dan diketahui tidak ada *. Akan dicari kontrol ( ungsi keadaan akhir yang ditentukan. Keadaan awal plant x( t diberikan, matriks pembobot S( t, Q( t keduanya simetri dan semi deinit positi dan R( t simetri dan semi deinit positi untuk semua t, t. Persamaan Hamiltonian yang terbentuk adalah: H ( x( t, λ ( t, u ( t, t = x Q( t x + u R ( t u + Ax + Bu dengan ( t T T T ( λ ( n λ pengali lagrange tak diketahui. Persamaan state dan costatenya adalah R H = = Ax + Bu λ Kondisi stasionernya adalah & H T λ = = Qx A λ x H Ru B T = = + λ u * Dengan menyelesaikan persamaan, diperoleh kendali optimal u ( berikut: T * B λ ( t u ( t = R Dengan menggunakan persamaan dalam persamaan state dan costate T A BR B x & = T λ Q A λ M- t sebagai

7 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei Matriks koeisien dalam persamaan ini disebut matriks Hamiltonian. Untuk mendapatkan kendali optimal, harus memasukkan syarat batas dan menyelesaikan persamaan sehingga diperoleh kendali * u t. optimal ( HASIL DAN PEMBAHASAN Dari persamaan dinamis (. diatas dengan analisis pada persanaannya ditentukan titik tetap bebas virus dan titik tetap endemik, sebagai berikut: Kondisi bebas virus Titik tetap kondisi bebas virus p + p + a5 R,,,,,, R a7 dengan p = ( a7 a6 dan R = a 8 Langkah selanjutnya adalah membentuk matrik Jacobian dan mensubstitusikan titik tetap kondisi bebas virus a3a ( a ( a ax a7x x a 7x a7x a 7x a7 x ( a5 + ax a6 + a7 ( a5 + aax a8 a a 8 8 a a 8 8 a 8 a x ( a9 a6 J + = a 9 a ( a + aax a a 3aa 3a aa x ( a9 + a6 a9 a dengan menggunakan persamaan karakteristik λi J = dan ekspansi kovaktor maka diperoleh λ + A B G λ K + M λ + N + P λ + T V W λ + K M λ + N ( λ D Dengan bantuan sotware matlab dan aturan Routh-Hurwitz maka diperoleh: A >, B >, C >, D >, E >, dan F >. Dan dengan membandingkan nilai a 3 dengan a ( a a x α + 3 kritis = maka diketahui bahwa kondisi bebas virus adalah stabil asimtotis karena aa x a 3 < a 3kritis. M-3

8 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Kondisi endemic Titik tetap kondisi endemik (,,,,,, x x x x x x x x x dengan a3a x ( a x3 ( a9 + a 6 =, x 3 ( a 9 + a 6 = a ( a ( a β δ + R a β R a a 9 5 ( a β + γ a a β α a a a a a x x, x =, ( a β δ + Ra β R a x = 5 x a x 5 = a a a ( a a x β 3 x 3, ( + a β α β γ x 6 a a a a a = α, 3 ( a a x β 9 3 x 7 = α = a9 + a6, 3 9 δ =, 3 9 β = a α ( a a x β α α, 9 γ = +. α a Dengan cara dan teknik yang sama seperti dalam kondisi bebas virus maka diperoleh bahwa kondisi endemik mempunyai kesetimbagan yang tidak stabil karena a 3 > a 3kritis. Jadi perlu dilakukan pengendalian pada persamaan dinamis (.., ( a a a a Penyelesaian kendali optimal diawali dengan membentuk persamaan Lagrangian dari persamaan (. dan (. yaitu : L = ( q x ( t + q x ( t + q x ( t + ru ( t + ru ( t + ru ( t + ru ( t λ a x a x x u + a a x a u ( ( ( ( 3 a + λ a x x ( u ( u a x a a x x x + x5 x + x3 + x + x6 + x 7 + a7 x ( + u3 a8 + λ3 ( a x x ( u ( u a9 x3 a6 x3 ( a x a x ( a a a x a a x a x a a x x ( a a x x a x a x λ ( a x a x ( ( ( ( ( ( ( ( ( + λ λ λ ( ( ( ( ( ( ( w u t a w b u t w u t a w b u t w u t a w b u t w u t a w b u t Dengan kondisi stasioner sebagai berikut: L = ( ru ( t + λ ( a3ax ( a w ( t + w ( t = u L = ( ru( t + λ ( ax + axx + ( λ λ3 ( axx ( u w ( t + w ( t = u L x + x3 + x + x6 + x 7 = ( ru3( t + λ a7x w3 ( t + w3 ( t = u3 a8 L = ( ru( t + λ ( ax x ( u + λ3 ( axx ( u w ( t + w ( t = u R a x x, M-

9 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei Maka diperoleh nilai nilai kendali optimal : u b max a ( a * 3 = min,, u b max a ( a x a x x ( ( a x x ( u * 3 = min,, * λ a a x λ3 λ a x x u = min b, max a, r r x + x3 + x + x6 + x 7 λa7 x * a8 u3 = min b3, max a3, r u Simulasi λ + + λ λ ( ( ( r Penyelesaian secara numerik dari pengendalian penyebaran virus HIV tipe ganas dan mutan dengan menggunakan parameter dan nilai awal dari jurnal Stengel (8, yaitu No Parameter Deskripsi Nilai Estimasi Partikel virus Ganas,9 Sel sehat / tidak terineksi Sel terineksi virus ganas,3 Sel terineksi virus ganas dan produkti, 5 5 Partikel virus mutan 6 6 Sel terineksi virus mutan 7 7 Sel terineksi virus mutan dan produkti 8 a rata rata kematian partikel HIV, 9 a rata rata konstan sel sehat jadi terineksi, a 3 jumlah virus HIV yang diproduksi a rata rata kematian, a 5 sumber sel sehat 3 a 6 rata rata kematian dan 3, a 7 rata rata pertumbuhan sel sehat,3 5 a 8 tingkat maksimum sel sehat 5 6 a 9 rata rata sel terineksi menjadi produkti,3 7 a rata rata mutasi yang terjadi, 8 a tingkat ketahaan mutan,6 M-5

10 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Berikut adalah hasil simulasi tanpa periodisasi (terus menerus dan dengan menggunakan periodisasi minggu (7 hari, minggu ( hari dan 3 minggu ( hari: Gambar. Terapi Protease Inhibitor Tanpa periodisasi. Dari Gambar diatas menunjukkan bahwa dengan terapi Protease Inhibitor tanpa periodisasi adanya peningkatan jumlah sel tidak terineksi tapi terjadi penurunan jumlah partikelvvirus ganas, sel terineksi virus ganas, sel terineksi virus ganas dan produkti, partikel virus mutan, sel terineksi virus mutan dan sel terineksi virus mutan dan produkti M-6

11 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei Gambar. Terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi satu minggu (7 hari Dari Gambar diatas menunjukkan bahwa dengan terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi satu minggu adanya peningkatan jumlah sel tidak terineksi tapi terjadi penurunan jumlah partikel virus ganas, sel terineksi virus ganas dan sel terineksi virus ganas dan produkti sedangkan pada partikel virus mutan, sel terineksi virus mutan dan sel terineksi virus mutan dan produkti masih terjadi peningkatan jumlahnya. M-7

12 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Gambar 3. Terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi dua minggu ( hari Dari Gambar 3 diatas menunjukkan bahwa dengan terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi dua minggu adanya peningkatan jumlah sel tidak terineksi tapi terjadi penurunan jumlah partikel virus ganas, sel terineksi virus ganas dan sel terineksi virus ganas dan produkti sedangkan pada partikel virus mutan, sel terineksi virus mutan dan sel terineksi virus mutan dan produkti masih terjadi peningkatan jumlahnya. M-8

13 Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, Mei Gambar. Terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi tiga minggu ( hari Dari Gambar diatas menunjukkan bahwa dengan terapi Protease Inhibitor dengan periodisasi tiga minggu adanya peningkatan jumlah sel tidak terineksi tapi terjadi penurunan jumlah partikel virus ganas, sel terineksi virus ganas dan sel terineksi virus ganas dan produkti sedangkan pada partikel virus mutan, sel terineksi virus mutan dan sel terineksi virus mutan dan produkti masih terjadi peningkatan jumlahnya. Dari Gambar,, 3 dan maka dibuat tabel hasil running 5 hari, dengan jelas terlihat perbedaan dari ke empat hasil simulasi sebagai berikut: M-9

14 M Zainul Aandi / Strategi Pengendalian Penyebaran Tabel hasil simulasi No Hasil terapi Tanpa periodisasi minggu minggu 3 minggu Jumlah dosis Jumlah akhir virus ganas Jumlah akhir sel sehat Jumlah akhir sel terineksi virus ganas Jumlah akhir sel terineksi virus ganas dan produkti Jumlah akhir virus mutan Jumlah akhir sel terineksi virus mutan Jumlah akhir sel terineksi virus mutan dan produkti, ,6,3,9,6 KESIMPULAN DAN SARAN Dari table hasil simulasi diatas menunjukkan dengan jelas perbedaan hasil akhir dari tiap strategi pengendalian penyebaran virus HIV maka dapat disimpulkan bahwa terapi dengan periodisasi 3 minggu ( hari lebih baik hasilnya dari pada dua terapi periodisasi yang lain dengan menentukan selisih hasil akhir dari tiap tiap poin ( no sampai 8 dengan nilai awal dari tiap tiap kondisi. Selain itu dengan periodisasi jelas menunjukkan penghematan akan jumlah/dosis obat dari 5 dosis menjadi 5 dosis. Dengan kondisi yang terjadi, disarankan untuk penelitian lebih lanjut dengan strategi yang berbeda supaya pada hasil simulasi partikel virus mutan, sel terineksi virus mutan dan sel terineksi virus mutan dan produkti tidak meningkat jumlahnya. DAFTAR PUSTAKA Landi, A., Mazzoldi, A., Andreoni, C., Bianchi, M., Cavallini, A., Laurino, M., Ricotti, L., Iuliano, R., Matteoli, B., Nelli, L.C., Modelling and control o HIV dynamics, Computer methods and program in biomedicine, 89, hal Mhawej, M.J., Moog, C.H., Biaore, F., Francois, C.B., (, Control o HIV inection and drug dosage, Biomedical Signal Processing and Control. 5, hal 5-5. Naidu, D.S. (, Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York.. Stengel, R.F, (8, Mutation and control o the human immunodeiciency virus, Mathematical Bioscienses, No.3, hal 93-. Subchan, S., dan Zbikowski, R., (9, Computational Optimal Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom. M-3