BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Masalah

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Masalah Kanker adalah penyakit yang memiliki karakteristik adanya gangguan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler sehingga tumbuh secara terus-menerus, tidak terbatas, tidak terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya, dan tidak berfungsi fisiologis. Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka kematian yang tinggi. Kanker menduduki peringkat ke dua penyebab kematian di negara-negara berkembang. Di Asia Tenggara, jumlah penderita kanker sebanyak 4,1 juta jiwa dengan 2,7 juta jiwa diantaranya mengalami kematian. Di Indonesia, prevalensi penyakit kanker pada penduduk tahun 2013 sebesar 1,4 atau diperkirakan sekitar orang. Provinsi D.I. Yogyakarta memiliki prevalensi tertinggi, yaitu sebesar 4,1 (Kemenkes, 2015). Kanker serviks atau kanker leher rahim merupakan jenis kanker yang disebabkan oleh virus yang bernama human papillomavirus (HPV) dan menyerang leher rahim. Kanker serviks adalah salah satu penyebab utama kematian pada wanita di dunia. Di Indonesia, kanker serviks memiliki pervalensi yang cukup tinggi yaitu 0,8 dibandingkan kanker payudara, 0,5. Selama tahun , kanker serviks merupakan salah satu dari tiga penyakit terbanyak di RS Kanker Dharmais dan jumlah kasus baru serta jumlah kematian akibat kanker serviks terus meningkat (Kemenkes, 2015). Namun demikian, kanker serviks adalah jenis kanker yang paling dapat dicegah dibandingkan yang lainnya. Hal ini disebabkan diperlukan waktu yang terbilang lama untuk sel terinfeksi menjadi sel kanker. Papanicolaou (Pap) smear adalah salah satu cara untuk mencari tahu adanya infeksi HPV pada serviks seseorang. Pap smear memberikan peluang hingga 60% untuk menemukan prakanker sebelum berkembang menjadi kanker (McCormick, 2010). Karena itu, banyak 1

2 2 pencegahan dan pengobatan dini yang dilakukan oleh para ahli medis untuk kanker serviks, diantaranya radiotherapy, chemotherapy, dan immunotherapy. Immunotherapy merupakan salah satu pengobatan yang sedang dilirik oleh para ahli medis dan diteliti lebih dalam. Pengobatan ini dilakukan dengan cara merangsang sistem kekebalan tubuh untuk aktif dan melawan kanker. Adoptive Cellular Immunotherapy (ACI) merupakan salah satu contoh immunotherapy. Pada ACI, limfosit diambil dari tubuh pasien kanker secara klinis untuk diinkubasi dan ditransfusikan kembali ke pasien untuk lebih meningkatkan aktivitasi anti-kankernya. Hingga saat ini, penelitian-penelitian terkait kanker masih secara umum. Penelitian medis terkait pemberian immunotherapy telah banyak dilakukan diantaranya pemberian dengan transfer adoptif sel-t. Penelitian matematis mengenai immunotherapy untuk kanker serviks telah dilakukan namun ditinjau antar individu dalam suatu area. Selanjutnya penelitian tersebut digunakan untuk membentuk strategi upaya pencegahan kanker serviks. Belum ada penelitian yang ditinjau dari tubuh penderita untuk melihat dampak pemberian immunotherapy. Penelitian yang bertujuan untuk menganalisa efek pemberian ACI untuk penderita kanker serviks secara matematis dan numerik belum dilakukan. Oleh karena itu, dalam skripsi ini dibentuk sebuah model matematika pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy yang ditinjau dari tubuh penderita. Model matematika dibentuk untuk melihat perubahan yang terjadi terhadap waktu. Komponen yang dilibatkan dalam model ini adalah sel normal, sel kanker, dan sistem imun tubuh. Model ini mengacu pada model matematika pengobatan immunotherapy untuk kanker dan dibentuk dengan memperhatikan fakta-fakta medis. Model pada skripsi ini merupakan model yang baru dan belum ada pada penelitian-penelitian sebelumnya meskipun secara umum model ini mengacu pada Nani-Freedman (1999). Dalam skripsi ini, model juga akan dianalisa secara matematis. Selain itu untuk melihat pengaruh pemberian immunotherapy akan diberikan simulasi numerik.

3 Tujuan Penelitian Penyusunan skripsi ini memiliki tujuan sebagai berikut : 1. Mempelajari model matematika pengobatan kanker dengan immunotherapy dan melakukan analisis matematika dengan menentukan titik ekuilibrium dan kestabilan titik ekuilibrium. 2. Membentuk model matematika pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy dengan menggunakan fakta-fakta medis. 3. Melakukan analisa terhadap model yang telah dibentuk untuk mencari titik ekuilibrium dan kestabilannya baik lokal maupun global. 4. Melakukan simulasi numerik model matematika yang telah dibentuk untuk melihat pengaruh immunotherapy pada penyembuhan kanker serviks Manfaat Penelitian Manfaat yang diperoleh dalam penelitian ini adalah mengetahui respons sistem imun terhadap keberadaan sel kanker serviks dan pengaruh pemberian immunotherapy pada penderita kanker serviks. Selain itu, dalam penelitian ini diharapkan dapat terlihat faktor atau kondisi yang memiliki peranan penting dalam pertumbuhan sel kanker serviks sehingga dapat diperoleh cara penanganan yang tepat. Manfaat lain adalah dapat memberikan kontribusi dalam penelitian di bidang matematika biologi terapan, khususnya pemodelan matematika tingkat seluler Batasan Masalah Pada skripsi ini, penulis membatasi pembahasan pada model pengobatan kanker dengan immunotherapy. Penulis hanya menentukan tiga titik ekuilibrium. Selanjutnya dianalisis kestabilan lokal di sekitar titik ekuilibrium tersebut serta kestabilan global. Karena model yang diberikan bersifat general dan masih berbentuk fungsi umum, maka penulis tidak memberikan simulasi numerik untuk model ini.

4 4 Selanjutnya, penulis membentuk model pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy. Pada skripsi ini, penulis membatasi jumlah titik ekuilibrium yang dicari, yaitu titik ekuilibrium bebas sel normal, titik ekuilibrium bebas sel kanker, dan titik ekuilibrium dengan sel normal dan sel kanker tetap ada. Selanjutnya, diberikan analisis kestabilan untuk setiap titik ekuilibrium dan dilakukan simulasi numerik dari model pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy Tinjauan Pustaka Model pengobatan kanker dengan immunotherapy dalam skripsi ini mengacu pada jurnal yang disusun oleh Nani-Freedman (1999). Pada jurnalnya diberikan model immunotherapy untuk kanker secara umum dan model tersebut tidak menggunakan fungsi dengan pendekatan apapun, sehingga model ini benar-benar generik. Selanjutnya, dipilih fungsi-fungsi dengan pendekatan eksponensial, Michaelis- Menten, dan fungsi Hill untuk pembentukan model matematika pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy. Formula Michaelis-Menten telah banyak dilakukan dalam model matematika terutama yang melibatkan sistem imun, seperti pada model de Pillis et al. (2005), Kirschner-Panetta (1998), dan Burden et al. (2004). Untuk fungsi dan parameter lainnya menggunakan fakta mengenai kanker serviks, HPV, dan sistem imun, serta mengacu pada jurnal yang ditulis oleh de Pillis et al. (2001), Novozhilov et al. (2006), dan Kirschner-Panetta (1998). Pada analisis model digunakan beberapa sumber pustaka. Definisi dan teorema mengenai sistem bilangan real mengacu kepada Royden (1968) dan Wheeden (1977). Kemudian definisi mengenai nilai dan vektor eigen mengacu pada Anton (2004). Untuk definisi dan teorema mengenai fungsi diferensiabel, linearisasi sistem persamaan diferensial, dan kestabilan titik ekuilibrium mengacu pada Thorpe (1979), Perko (1991), Olsder (1994), Freedman (1995), Kocak (1991). Selanjutnya untuk definisi dan teorema mengenai kriteria Routh-Hurwitz mengacu pada Cronin (1994). Definisi dan teorema mengenai himpunan limit, himpunan invarian, dan himpunan penarik mengacu pada Perko (1991), Verhults (1990), dan Wiggins (1990). Serta beberapa definisi mengenai himpunan yang mengacu dari Kocak

5 5 (1991) dan Khalil (2002) dan untuk teori dasar mengenai fungsi Lyapunov mengacu pada Blanchard (2006) dan Wiggins (1990). Definisi dan teorema mengenai persistence mengacu pada Freedman (1983), Freedman (1995), dan Butler (1986). Untuk simulasi numerik dilakukan dengan menggunakan program MATLAB yaitu ODE45. Pada jurnal yang ditulis oleh de Pillis diberikan gambaran yang baik mengenai hubungan antara sel kanker dengan sel imun serta hubungan antar sel imun itu sendiri. Pendekatan fungsi yang digunakan oleh de Pillis kemudian menjadi acuan bagi model pada skripsi ini. Novozhilov memberikan model mengenai penyembuhan kanker dengan virus. Dalam modelnya, ia memberikan dua populasi yaitu sel terinfeksi dan tidak terinfeksi. Dengan sedikit penyesuaian, model ini menjadi dasar interaksi antara sel normal dan sel kanker. Hubungan antar sel-sel imun juga mengacu pada jurnal Kirschner-Panetta (1998). Dalam jurnalnya diberikan model interaksi antara sel tumor, sel efektor, dan Interleukin-2. Dari pendekatan fungsi yang diperoleh kemudian disesuaikan dengan fakta medis pada Garcea (2007), IARC (2007) dan (2012), Kresno (2010), dan Restifo (2012). Setelah itu, fungsi pendekatan disubstitusikan ke model Nani-Freedman, sehingga terdapat perbedaan antara model pada skripsi ini dengan model Nani-Freedman. Pada skripsi ini diperoleh model matematika penyembuhan kanker serviks dengan immunotherapy untuk melihat dinamika antara sel normal, sel kanker, dan sel imun. Selain itu, diperoleh juga hubungan antara kondisi awal pasien, dosis yang diberikan saat immunotherapy, dan kesembuhan pasien Metode Penelitian Metode yang dipakai untuk penelitian mengenai model matematika pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy adalah studi literatur. Penelitian ini dimulai dengan mempelajari kanker dan immunotherapy serta fakta-fakta medis yang diperlukan dalam memahami model matematika. Selanjutnya dipelajari model dasar yang menjadi acuan, yaitu model yang diberikan oleh Nani-Freedman (1999). Model tersebut kemudian dianalisa termasuk menentukan titik ekuilibrium

6 6 dan kestabilan setiap titiknya, baik lokal maupun global. Langkah selanjutnya adalah memahami proses terjadinya infeksi HPV pada serviks hingga menjadi sel kanker dan cara kerja sistem imun melawan HPV dan sel kanker. Berdasarkan informasi dan fakta medis yang diperoleh, kemudian penulis memodifikasi model matematika yang diberikan oleh Nani-Freedman (1999). Langkah selanjutnya adalah penyusunan asumsi-asumsi untuk menyederhanakan dan membatasi model. Selanjutnya pengumpulan informasi terkait parameterparameter fungsi pendekatan yang digunakan untuk menggambarkan interaksi antar sel. Model matematika yang dibentuk merupakan sistem persamaan diferensial nonlinear berdimensi empat. Dinamika model dapat dilihat dari perilaku solusi model di sekitar titik ekuilibrium. Pada awalnya, ditentukan titik ekuilibrium untuk mencari tahu parameter yang saling mempengaruhi, kemudian menganalisa kestabilan masing-masing titik ekuilibrium dengan menggunakan konsep nilai eigen matriks Jacobian dan fungsi Lyapunov. Selanjutnya dilakukan simulasi numerik guna mengklarifikasi hasil yang diperoleh secara analitik dengan aplikasi MATLAB dan Maple. Dalam simulasi ini, parameter diubah menjadi suatu nilai estimasi dan diperoleh grafik yang menggambarkan interaksi antar populasi sel dan pengaruh immunotherapy kepada pasien kanker serviks Sistematika Penulisan Pembahasan skripsi ini disajikan dalam bentuk bab, yaitu bab Pendahuluan, Dasar Teori, Model Pengobatan Kanker dengan Immunotherapy, Model Pengobatan Kanker Serviks dengan Immunotherapy, Simulasi Numerik Model Pengobatan Kanker Serviks dengan Immunotherapy, dan Penutup. Untuk menjelaskan secara garis besar setiap bab pada skripsi ini, diberikan sistematika penulisan sebagai berikut : BAB I PENDAHULUAN Pada bab ini dibahas mengenai garis besar fakta-fakta kanker dan kanker serviks, meliputi definisi, etiologi, dan solusi medis untuk menangani kanker serviks. Selain

7 7 itu, diberikan permasalahan yang menjadi motivasi dan ide penulisan skripsi ini. Dalam bab ini juga dijelaskan mengenai tujuan, manfaat, dan metodologi penelitian yang digunakan. Agar memudahkan pembaca dalam memahami garis besar skripsi ini diberikan pula penjelasan singkat mengenai sistematika penulisan skripsi. BAB II DASAR TEORI Pada bab ini akan dibahas mengenai definisi-definisi dan teorema-teorema yang mendasari pembahasan pada bab-bab berikutnya. Dasar teori pada penelitian ini dibagi dalam beberapa bagian, yaitu sistem bilangan real, sistem persamaan linear, fungsi diferensiabel, sistem persamaan diferensial, linearisasi sistem persamaan diferensial nonlinear, nilai dan vektor eigen, kestabilan titik ekuilibrium, kriteria Routh-Hurwitz, himpunan limit, himpunan invariant, dan fungsi Lyapunov. BAB III MODEL PENGOBATAN KANKER DENGAN IMMUNOTHERAPY Pada bab ini, disajikan model matematika pengobatan kanker dengan Immunotherapy dengan terlebih dahulu memaparkan penjelasan mengenai sistem imun dan kanker. Model matematika dalam bab ini digunakan sebagai langkah awal dalam pembentukan model matematika pada bab selanjutnya. Dalam bab ini diberikan hasil analitis dari model matematika, antara lain eksistensi dan kestabilan titik ekuilibrium. BAB IV MODEL PENGOBATAN KANKER SERVIKS DENGAN IMMUNO- THERAPY Pada bab ini terlebih dahulu diberikan fakta-fakta medis mengenai kanker serviks dan respons sistem imun terhadap sel kanker serviks. Kemudian dari fakta yang telah diperoleh, diaplikasikan ke dalam model matematika pada bab sebelumnya. Selain itu, pada bab ini juga akan dibahas asumsi-asumsi yang dibentuk dan disajikan diagram kompartemen dari interaksi antar populasi sel. Analisa matematis juga akan dijelaskan dalam bab ini, yang meliputi titik ekuilibrium model pengobatan kanker serviks dengan immunotherapy dan analisis kestabilan titik ekuilibrium baik lokal maupun global.

8 8 BAB V SIMULASI MODEL PENGOBATAN KANKER SERVIKS DENGAN IMMUNOTHERAPY Pada bab ini akan diberikan simulasi model pengobatan kanker serviks dengan Immunotherapy dengan menggunakan estimasi nilai parameter yang telah ditentukan. Dalam bab ini juga dibahas titik ekuilibrium dan kestabilan lokal menggunakan hasil yang diperoleh bab sebelumnya kemudian dibandingkan dengan hasil yang diperoleh secara numerik. Oleh karena itu, bab ini juga menjadi klarifikasi hasil yang diperoleh pada bab sebelumnya. BAB VI PENUTUP Bab ini berisi tentang uraian kesimpulan dari hasil penelitian ini. Selain itu, diberikan pula saran dan rekomendasi untuk pengembangan terkait penelitian ini pada penelitian selanjutnya.