Kata Kunci : Regresi Hazard Aditif, Waktu Tunggu, Kejadian Berulang, Cause specific

Transkripsi

1 Model Regresi Hazard Adiif uuk Waku Tuggu Keadia Berulag dega Cause Specific Hayuig Pui Lesari 1, Lieda Noviyai 2, Gao R. Seyao 3 Uiversias Padadara Program Pedidika Magiser Program Sudi Saisika Terapa, Koserasi Saisika Sosial 1 ayu.hayuig@gmail.com, 2 lieda.oviyai@gmail.com, 3 g_riwi@yahoo.co.id Absrak. Peeliia ii megkai megeai pemodela adiif Hazard pada daa kekambuha (recurre) dari pasie pederia sroke berulag dega melibaka cause specific. Waku keahaa hidup pasie yag diguaka adalah waku uggu (gap ime) aar keadia. Tuua aalisis adalah uuk meaksir parameer koefisie regresi model yaiu besar pegaruh kovaria dega cause specific uuk seiap ierval keadia berulag. Model yag diguaka adalah adiif Hazard dimaa merupaka perluasa dari model Cox yag dikembagka oleh Li & Yig (1995). Pada model Hazard adiif Li & Yig, koefisie regresi bersifa kosa, ilaiya idak bergaug pada waku, sehigga dapa dicari lagsug da memiliki kemudaha dalam hal ierpreasi pegaruh dari masig-masig variabel. Peaksira parameer model dilakuka dega meyerupai maximum parial likelihood pada regresi Cox. Esimasi dari koefisie regresi dapa diperoleh dari persamaa score yag didapa dega meiru score equaio model Cox. Score equaio model Cox merupaka urua dari log parial likelihood-ya. Kaa Kuci : Regresi Hazard Adiif, Waku Tuggu, Keadia Berulag, Cause specific 1. Pedahulua Aalisis waku aar keadia serig diguaka uuk meghubugka fakor risiko dega perisiwa-perisiwa kliis, coohya perisiwa kambuh. Keadia berulag ermasuk ke dalam mulivaria failure eve, karea adaya korelasi aara waku berulag. Uuk iu, ika igi memodelka hubuga eve yag eradi dega fakor risiko, idak bisa dilakuka dega regresi liier biasa saa melaika dega aalisis survival. Dalam pemiliha model, perlu memperhaika hal-hal beriku : (1) Apakah daa mecakup pegamaa ersesor aau idak, (2) Beuk disribusi waku survival apakah bersifa paramerik aau oparamerik, (3) Apakah fakor risiko yag medapa perhaia uivaria aau mulivaria. Masalah perama adalah adaya daa ersesor. Daa ersesor adalah daa yag idak pasi kapa eradi suau eve. Adaya observasi yag idak legkap iulah yag megakibaka aalisis regresi liier biasa idak bisa diguaka. Masalah kedua adalah megeai beuk disribusi dari waku survival. Jika disribusi waku survival didasarka pada pegeahua da asumsi ereu eag disribusi populasiya, maka waku survival ersebu ermasuk dalam fugsi paramerik (Lawless, 1982). Berkaia dega hal ersebu, dalam peeliia ii dikeahui disribusiya idak dikeahui, maka waku survival buka merupaka fugsi paramerik. Aalisis yag dipakai adalah Cox Proporioal Hazard. Masalah keiga adalah apakah fakor risiko medapa perhaia uivaria aau mulivaria. Pada kasus daa recurre, fakor risiko yag diamai salig bergaug seiap aar keadia, sehigga ermasuk dalam daa mulivaria failure. Daa mulivaria failure idak dapa diaalisis megguaka regresi liier biasa karea adaya korelasi aar waku kegagala recurre. Dalam perkembaga ilmu biomedis, adaya mulivaria failure ersebu membua beberapa peelii uuk megguaka aleraif meode lai, dimaa mempelaari perluasa dari Cox Proporioal Hazard, salah sauya dega model adiif Hazard. Dalam Model Cox

2 Proporioal Hazard, haya dapa memberika pemahama eag hubuga peyebab peyaki, sedagka model Hazard adiif ii lebih bergua uuk perecaaa kesehaa masyaraka da pecegaha. Hal ersebu dikareaka Cox Proporioal Hazard lebih fokus pada Hazard raio, sedagka adiif Hazard fokus pada esimasi dari koefisie regresi, sehigga apabila risiko peyaki meadi perhaia uama maka model adiif Hazard lebih cocok. Model adiif yag dikealka ada dua, yag perama dikealka oleh Aale, dimaa koefisie regresi adalah fugsi yag ilaiya berubah seiap waku. Model adiif kedua dikealka oleh Li & Yig dimaa koefisie regresiya adalah fugsi yag ilaiya kosa (Azizah, 213). Pada regresi hazard Aale, koefisie regresi idak dapa dicari lagsug, sedagka kelebiha dari regresi hazard Li & Yig adalah esimasi koefisie regresiya dapa dicari lagsug dega megguaka meode maximum likelihood seperi pada model Cox, sehigga lebih mudah dalam megiepreasikaya. Serigya peyaki yag imbul dikareaka idak haya sau peyebab saa melaika bayak peyebab, eruama pada peyaki krois, sehigga perlu mecari akar peyebab peyaki. Hal ersebu mearik karea erdapa ieraksi aar fakor-fakor yag aiya dapa memiliki dampak yag ak erduga. Iilah megapa peeliia ii diamaka mulivaria survival. Tuua uuk mempelaari ekik ii adalah agar lebih memahami bahwa perubaha peyebab peyaki serigya aka meghasilka perubaha dalam risiko uga, uuk iu perlu upaya dalam megedalika fakor risiko dega megeahui fakor risiko yag dapa memicu imbulya seraga sroke berulag. Fakor risiko iilah yag aka diaalisis megguaka cause specifik, yaiu peyebab khusus yag megakibaka seraga sroke berulag. Di dalam kasus peeliia ii, peyebab eradiya sroke berulag adalah adaya beberapa peyaki, seperi kelaia aug, ifeksi paru-paru da dislipidemia. Aas dasar iilah peulis igi membahas kaia eag pemodela regresi Hazard adiif Li & Yig uuk waku uggu keadia berulag dega cause specific. 2. Model Regresi Hazard Adiif Model adiif yag dikealka oleh Li & Yig (1995) dimaa meggai i dega i Uuk megesimasi model ii berdasarka pada persamaa esimasi yag diperoleh dari persamaa skor. Meode yag diguaka meyerupai maximum parial likelihood pada regresi Cox. Meuru peeliia Rahma (213), Hazard adiif model Li & Yig memiliki kelebiha dibadigka dega model Aale, dikareaka koefise regresiya dapa diesimasi secara lagsug sehigga lebih mudah dalam megiepreasikaya. Berbeda dega Hazard adiif model Aale, koefisie regresi idak dapa dicari secara lagsug. Beriku aka dibahas sediki eag Model Hazard Adiif Li da Yig. Model Hazard Adiif Li da Yig yag koefisie regresiya kosa dega lau Hazard bersyara pada idividu dega vecor kovaria, yaiu : i p i1 i i, (1). dega = parameer idak dikeahui, dega i 1,..., p. i = fugsi baselie.

3 Jika proses couig N didefiisika sebagai kumpula idividu sebayak dega idividu ke- dicaa sebagai eve yag eradi sampai waku, maka fugsi iesias uuk N diberika : dega ; Y d Y d d (2) Y berilai 1 ika idividu berisiko pada waku, sebalikya Y berilai ika idividu idak berisiko pada waku. Misalka N sebuah proses Couig da Kumulaif baselie Hazard didefiisika oleh : udu. Jika dikeahui N u du adalah suau proses Marigale, maka disebu iesias dari N. Dari proses Couig da proses iesias ersebu, dapa dibeuk proses Marigale, yaiu M N. Proses Marigale mempuyai sifa ekspekasi selisih dari proses ersebu bila diberika iformasi sampai sesaa sebelum, sama dega ol aau E dm F. (Aale, 28). Fugsi kumulaif Hazard maksimum likelihood : ˆ dapa diesimasi sebagai beriku dega megguaka ˆ Y u 1 dn u Y u u du Fugsi skor parial likelihood uuk megesimasi adalah : Dega ˆ, U dn Y d Y d U dn Y d (4) yag merupaka raa-raa dari kovaria pada waku, yaiu : Y Hasil esimasiya adalah : Y ˆ 2 Yi i d i dni (5) i1 i1 3. Model Regresi Hazard Adiif uuk Keadia Berulag Diberika sebayak idividu 1,..., da seiap idividu megalami keadia berulag sebayak K dega k 1, 2..., K, kemudia Y dikeahui sebagai idikaor apakah idividu ke- berisiko pada waku. Jika dikeahui sampel T,, dega T merupaka waku (3)

4 idividu ke- megalami keadia berulag ke-k aau ersesor kaa da = 1,..., pk adalah vekor kovaria fixed dega ukura p, maka dega megikui persamaa (2.2), aka dikeahui model Hazard Adiif Li da Yig uuk keadia berulag, yaiu : dega i k i i i1 p, (6) = koefisie regresi, dega ukura i 1,..., p. k = fugsi baselie uuk keadia ke-k 3.1 Esimasi Baselie Hazard Uuk mecari esimasi koefisie regresiya, perlu dicari erlebih dahulu esimasi uuk fugsi baselie Hazard kumulaifya. Esimaor ii dapa dicari megguaka eori proses N M dapa diabarka sebagai beriku : Couig. Proses Couig dega N M Y u u u d, (7) M merupaka Marigale. (Klei & Moeschberger, 23) Esimaor dari fugsi regresi Hazard Adiif kumulaif dapa diperoleh dari peabara proses couig yaiu dega meuruka persamaa (3.2) meadi : dn dm Y d Seelah diuruka, kemudia persamaaa ersebu diiegralka agar didapa udu, sebagai beriku : 1 dn 1 u Y u u du dm 1 u u du 1 Y 1 u Y 1 u, dm 1 u merupaka kompleme error, di maa dega 1 Y u k sebagai beriku : diperoleh esimasi dari udu u ˆ k 1 dn u Y u u du Y 1 u E dm aka dapa (Klei & Moeschberger, 23) Esimasi fugsi Hazard aka disubsiusika pada persamaa skor yag aka diperoleh pada lagkah berikuya. 3.2 Esimasi Koefisie Regresi Uuk megesimasi koefisie regresi, Li da Yig meiru persamaa skor dari model regresi Cox, dega meggai fugsi Hazard pada persamaa skor yag diperoleh dari (8)

5 peurua log parial likelihood-ya. Lagkah-lagkah mecari persamaa skor model Cox adalah sebagai beriku. Dikeahui K sebagai bayakya eve k 1,2,..., K, Parial Likelihood dari model regresi Cox adalah : L dn K Y exp (9) k1 1 Y exp 1 Aka dicari logarima dari parial likelihood pada persamaa (9) didapa sebagai beriku : dn K Y exp log L log k 1 1 Y exp 1 K logy log Y exp dn k Uuk medapaka persamaa skor model Cox dega keadia berulag K, dapa log L erhadap, sebagai beriku : diperoleh dega meuruka log L U dega, K k 1 i1 exp dn Y dn i1 Y exp i 1 dn i1 Y exp i 1 k dˆ, (1) (11) (12) Persamaa (12) adalah esimaor Breslow uuk baselie Hazard pada model Cox. Jika dˆ, pada persamaa (12) disubsiusika ke dalam persamaa (11), maka aka k diperoleh persamaa skor model regresi Cox sebagai beriku : K exp U dn Y k 1 1 dn 1 Y exp 1 u K k 1 1 ˆ dn Y exp d, k K exp ˆ dn Y d k, (13) k 1 1

6 Seperi yag dielaska sebelumya, bahwa Li & Yig meiru persamaa skor U exp dˆ, dega di aas dega cara meggai fugsi Hazard Cox fugsi Hazard Adiif Li & Yig ˆ k k d d sesuai persamaa (2.21) didapa : k 1 1 k. K ˆ U dn Y d d K ˆ dn Y d k Y d, (14) k 1 1 dega sebagai koefisie regresi yag aka diesimasi. Dikeahui bahwa ˆ k dapa dilakuka peabara uuk memperoleh persamaa skor model Hazard Adiif Li & Yig dega mesubsiusika ˆ k, sehigga diperoleh persamaa sebagai beriku : K 1 Y U k 1 1 dn Y d Y 1 (15) dega 1 1 Y Y Esimasi dari koefisie regresi, መߚ diperoleh dega meyelesaika persamaa U sebagai syara perlu uuk memaksimumka fugsi log likelihood, maka dilakuka peabara sehigga didapa : K 1 Y U k 1 1 dn Y d, Y 1 K 1 Y k 1 1 dn Y d, Y 1 aka didapa persamaa K K k k 1 1 dn k Y k 1 1 k d dari persamaa di aas dapa diperoleh persamaa, yaiu : K k1 1 k dn K Y k k k 1 1 d 1 (16) (17)

7 3.3 Adiif uuk Cause Specific Jika diasumsika bahwa seiap keadia berulag dari idividu ke- adalah reewal, maka diberika k 1 sampai ke-k aau disebu waku uggu T sebagai waku eve ke- * * (Gap Times => T T T, k 1 ). Jika diasumsika ada sebayak C peyebab keadia berulag, maka model Hazard adiif uuk daa waku uggu dega cause specific adalah: kl k kl ikl i i1 p (18) didapa fugsi kumulaif baselie seperi pada persamaa (3.3) sebagai beriku : dn 1 i u Yi u u d ˆ, (19) Y u 1 i dega megikui lagkah Adiif Li da Yig pada pembahasa sebelumya, maka dapa diperoleh U uuk waku uggu sebagai beriku : K k1 1 U dn Y d k 1 1 (2) K U dn dn Y dega 1 Y Y Y 1 Dari persamaa (2), diperoleh esimasi dari koefisie regresi, yaiu : K k 1 1 dn K Y k 1 1 d 4. Daa da Hasil Peaksira Daa yag diguaka dalam peeliia ii adalah lapora daa keadia berulag uuk pasie rawa iap peyaki sroke di RS Pusa Peramia (RSPP) Jakara pada ahu Sampel yag diambil uuk peeliia ii adalah pederia sroke berulag periode Jauari 28 da diamai selama 5 ahu sampai ahu 213, dimaa daa ii diperoleh dari rekam medis pasie saa subek peeliia megalami sroke perama kali. Periode pegamaa 5 ahu diambil berdasarka wawacara dega doker. Aalisis dalam peeliia ii dega megguaka baua sofware R. Package yag dipakai adalah survival da ahaz, dikareaka pegeraa dalam ahaz megikui lagkah Adiif Li & Yig (Aders, 213). Aalisis dilakuka per periode keadia sroke berulag uuk suau idividu. Hasil peaksira, dapa diliha pada Tabel 4.1, Tabel 4.2 da Tabel 4.3 di bawah ii. 1 (21)

8 Tabel 4.1 Hasil Oupu sofware R uuk recurre 1 Cause 1 pada Recurre 1 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 3.244e e Jeis Kelami 2.776e e Hiperesi e e Diabees e e Tipe Sroke 1.185e e Cause 2 pada Recurre 1 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 1.564e e Jeis Kelami e e Hiperesi -1.9e e Diabees e e Tipe Sroke e e Cause 3 pada Recurre 1 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur e e Jeis Kelami 4.91e e Hiperesi -2.28e e Diabees -6.94e e Tipe Sroke 4.59e e Tabel 4.2 Hasil Oupu sofware R uuk recurre 2 Cause 1 pada Recurre 2 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur e e Jeis Kelami 1.441e e Hiperesi 1.54e e Diabees 2.26e e Tipe Sroke 7.713e e Cause 2 pada Recurre 2 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 2.946e e Jeis Kelami 1.49e e Hiperesi e e Diabees 6.867e e Tipe Sroke e e Cause 3 pada Recurre 2 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 1.433e e Jeis Kelami 1.55e e Hiperesi 3.335e e Diabees 6.393e e Tipe Sroke 9.83e e

9 Tabel 4.3 Hasil Oupu sofware R uuk recurre 3 Cause 1 pada Recurre 3 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 4.88e e Jeis Kelami e e Hiperesi e e Diabees e e Tipe Sroke 1.681e e Cause 2 pada Recurre 3 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur 2.799e e Jeis Kelami 6.6e e Hiperesi 6.113e e Diabees 4.64e e Tipe Sroke e e Cause 3 pada Recurre 3 Kovaria Esimasi Sd. Error Value Pr(> ) Umur e e Jeis Kelami e e Hiperesi 1.658e e Diabees e e Tipe Sroke e e Krieria ui yag diguaka yaiu H diolak ika ilai /2 aau p value. Nilai /2 yag diperoleh dari Tabel Normal Baku adalah 1,64, maka berdasarka ilai-ilai da p-value yag diperoleh pada Tabel 4.6 dapa disimpulka bahwa uuk recurre 1 dega cause 1, H diolak uuk variabel eis kelami, yag ariya eis kelami mempegaruhi peyebab kelaia aug. Uuk cause 2, variabel eis kelami, hiperesi, diabees ipe sroke, H dierima, sedagka uuk variabel umur, H diolak yag ariya umur sigifika mempegaruhi waku survival pasie sroke berulag. Uuk cause 3, variabel eis kelami, secara sigifika mempegaruhi waku survival dari sroke berulag. Semua variabel pada recurre 2 dega cause 1, variabel ipe sroke meuukka H dierima. Sedagka pada cause 2, H diolak uuk variabel diabees, yag ariya secara sigifika mempegaruhi waku survival dari sroke berulag. Uuk dega cause 3, H yag diolak adalah uuk variabel ipe sroke, adi ipe sroke uga secara sigifika mempegaruhi waku survival dari sroke berulag. Pada recurre 3 dega cause 1, ipe sroke secara sigifika mempegaruhi waku survival dari sroke berulag. Uuk recurre 3 dega cause 2, H yag diolak adalah uuk variabel eis kelami. Sedagka uuk recurre 3 dega cause 3, H diolak uuk variabel hiperesi, yag ariya secara sigifika mempegaruhi waku survival dari sroke berulag.

10 5. Sara Serig muculya keadia kemaia pada daa recurre uuk kasus peyaki krois, maka sebaikya perlu dihiug uga bagaimaa model bersama aara recurre dega ermial eve (kemaia). Pedekaa umum yag diguaka adalah model fraily. Pemodela fraily uuk meghubugka recurre dega ermial eve (kemaia) dapa diguaka uuk peeliia selauya. 6. Dafar Pusaka Aale, O.O., O. Borga, & Gessig. 28. Survival ad Eve Hisory Aalysis. New York : Spriger. Azizah, R. A Aalisis Regresi Hazard Adiif dega Model Li da Yig. Yogyakara : Uiversias Gadah Mada. Aisha.P. & P.G. Sakara Addiive Hazard Models for Gap Time Daa wih Muliple Causes. Joural : Saisic & Probabiliy Leer vol 82, Issue 7, Cook, R. J. & J. F. Lawless. 27. The Saisical Aalysis of Recurre Eves. New York : Spriger. Harowo, A. P Keapa Kalau Kea Sroke Bisa Kea Lagi?. Diakses pada aggal 23 Mare 214. hp://healh.deik.com. Kelly, P. J. & L. Lim. 2. Survival Aalysis for Recurre Eve Daa : A Applicaio o Childhood Ifecious Disease. Joural : Saisic i Medicie 19, Kleibaum, D. G., & M. Klei. 25. Survival Aalysis A Self Learig Tex). Spriger : New York. Klei, J. P. & M. L. Moeschberger. 23. Survival Aalysis Techiques for Cesored ad Trucaed Daa. Spriger : New York. Lawless, J.K Saisics Model ad Mehods for Lifeime Daa. Joh Willey ad Sos : New York. Lee, A. H. 23. Facors Ifluecig Survival Afer Sroke i Weser Ausralia. Joural : Medical Joural Ausralia 179(6), Lim, H. J. & X. hag Addiive ad Muliplicaive Hazard Modellig for Recurre Eve Daa Aalysis. Arikel : Medical Research Mehodology, 11:11. Li, D. Y. & Yig,. L Semiparameric Aalysis af The Addiive Risk Model. Joural Biomerika vol 81, Mardhiyah, Sii. 27. Maximum Likelihood Esimaio uuk Meaksir Model Shared Gamma Fraily pada Daa Tersesor Kaa da Terpacug Kiri. Uiversias Idoesia : Depok. Siswao, Y. 25. Beberapa Fakor Risiko yag Mempegaruhi Keadia Sroke Berulag (Sudi Kasus di RS Dr. Kariadi Semarag). Uiversias Dipoegoro: Semarag. Su, L., D. H. Park, & J. Su. 26. The Addiive Hazard Model for Recurre Gap Times. Joural : Saisica Siica 16, Xie, X., Howard D. S, & X. Xue Addiive Hazard Regressio Models : A Applicaio o he Naural Hisory of Huma Papillomavirus. Arikel : Compuaioal ad mahemaical Mehods i Medicie.