DINAMIKA MODEL PENYEMBUHAN SEL DARAH PUTIH KARENA ADANYA VIRUS HIV DENGAN TERAPI PROTEASE INHIBITOR

Transkripsi

1 2 DINAMIKA MODEL PENYEMBUHAN SEL DARAH PUIH KARENA ADANYA VIRUS HIV DENGAN ERA PROEASE INHIBIOR DWI LARA NOLAVIA YUNIA DEPAREMEN MAEMAIKA FAKULAS MAEMAIKA DAN ILMU PENGEAHUAN ALAM INSIU PERANIAN BOGOR BOGOR 29

2 2 ABSRAC DWI LARA NOLAVIA YUNIA. Model s Dynamics for Lymphocytes Recovery on the HIV presence with Protease Inhibitor herapy. Supervised by ALI KUSNANO and JAHARUDDIN. HIV is a member of retrovirus that especially attacks lymphocytes or white blood cells, known as CD4 + cells. New cells created from sources within the body such as the thymus and by proliferation of existing cells. In this paper, influence of protease inhibitor therapy in HIV dynamics will be analyzed. he influence can be categoried in three models, which are model HIV without drug therapy, model HIV with protease inhibitor and model cell recovery. In the models, three parameters which are uninfected cells population, infected cells population and virus population are studied. From HIV without drug therapy model it is obtained two types fixed point which are uninfected fixed point and infected fixed point. he stability of fixed point depends on basic reproduction number which is influenceed by the total number of virus produced by a cell during its lifetime. From HIV with protease inhibitor therapy model it is obtained two type fixed points. he stability of fixed point depends on basic reproduction number. Other than influenceed by the total number of virus produced by a cell during its lifetime, basic reproduction number of this model also affected by the effectiveness of a protease inhibitor. Basic reproduction number of this model is smaller than that of model HIV without drug therapy. In the model cell recovery, new cells created only from sources within the body, and cells can be invulnerable to HIV infection after the therapy. From the model it is obtained only one fixed point that is uninfected fixed point. he stability of fixed point depends on basic reproduction number. he total number of virus produced by a cell during its lifetime and the effectiveness of a protease inhibitor determine the basic reproduction number. Basic reproduction number of this model is smallest than that of other models.

3 2 ABSRAK DWI LARA NOLAVIA YUNIA. Dinamika Model Penyembuhan Sel Darah Putih karena Adanya Virus HIV dengan erapi Protease Inhibitor. Dibimbing oleh ALI KUSNANO dan JAHARUDDIN. HIV termasuk salah satu retrovirus yang secara khusus menyerang sel darah putih, yang dikenal sebagai sel CD4 +. Selain dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, sel baru juga dihasilkan melalui proliferasi sel yang ada. Pada tulisan ini, dibahas pengaruh terapi protease inhibitor terhadap infeksi HIV. Dalam model yang akan dikonstruksi terdapat tiga variabel, yaitu sel tidak terinfeksi, sel terinfeksi dan virus. Pengaruh terapi tersebut akan dijelaskan pada tiga model, yaitu model HIV tanpa terapi obat, model HIV dengan terapi protease inhibitor dan model penyembuhan sel darah putih. Pada model HIV tanpa terapi obat diperoleh dua titik tetap, yaitu titik tetap tidak terinfeksi dan titik tetap terinfeksi. Kestabilan titik tetap tersebut bergantung pada bilangan reproduksi dasar. Bilangan reproduksi dasar ini dipengaruhi oleh banyaknya virus yang dihasilkan oleh sel terinfeksi. Pada model HIV dengan terapi protease inhibitor juga diperoleh dua titik tetap. Kestabilan titik tetap tersebut bergantung pada bilangan reproduksi dasar. Selain dipengaruhi oleh banyaknya virus yang dihasilkan oleh sel terinfeksi, bilangan reproduksi dasar model ini juga dipengaruhi oleh besarnya efektifitas protease inhibitor. Bilangan reproduksi dasar model HIV dengan terapi protease inhibitor lebih kecil dibandingkan dengan model HIV tanpa terapi obat. Pada model penyembuhan sel darah putih, sel ini hanya dihasilkan oleh sumber di dalam tubuh dan setelah terapi dimulai, sel menjadi kebal terhadap infeksi HIV. Dari model ini hanya diperoleh satu titik tetap tidak terinfeksi yang kestabilannya juga dipengaruhi oleh bilangan reproduksi dasar. Bilangan reproduksi dasar ini dipengaruhi oleh banyaknya virus yang dihasilkan oleh sel terinfeksi dan besarnya efektifitas protease inhibitor. Bilangan reproduksi dasar model penyembuhan sel darah putih paling kecil dibandingkan model lainnya.

4 2 DINAMIKA MODEL PENYEMBUHAN SEL DARAH PUIH KARENA ADANYA VIRUS HIV DENGAN ERA PROEASE INHIBIOR DWI LARA NOLAVIA YUNIA Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Matematika DEPAREMEN MAEMAIKA FAKULAS MAEMAIKA DAN ILMU PENGEAHUAN ALAM INSIU PERANIAN BOGOR BOGOR 29

5 2 Judul Skripsi : Dinamika Model Penyembuhan Sel Darah Putih karena Adanya Virus HIV dengan erapi Protease Inhibitor Nama : Dwi Lara Nolavia Yunita NIM : G Disetujui Pembimbing I Pembimbing II Drs. Ali Kusnanto, M.Si. Dr. Jaharuddin, MS. NIP NIP Diketahui Dr. Drh. Hasim, DEA. NIP Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam anggal Lulus:

6 2 KAA PENGANAR Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SW yang selalu memberikan rahmat dan karunia sehingga penulis dapat menyelesaian karya ilmiah yang berjudul Dinamika Model Penyembuhan Sel Darah Putih karena Adanya Virus HIV dengan Protease Inhibitor. Shalawat serta salam tidak lupa penulis panjatkan kepada Nabi Muhammad SAW, sahabat dan keluarga, serta para pengikutnya sampai akhir zaman. Keterbatasan dan ketidaksempurnaan membuat penulis membutuhkan bantuan, dukungan dan semangat dari orang-orang, baik secara langsung ataupun tidak langsung yang berkontribusi besar dalam pembuatan karya ilmiah ini. Oleh karena itu penulis mengucapkan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: 1. Drs. Ali Kusnanto, M.Si. selaku pembimbing pertama dan Dr. Jaharuddin, MS. selaku pembimbing kedua, terima kasih atas kesabaran dan bimbingannya selama ini. 2. Dr. Siswandi, M.Si. selaku penguji dan moderator seminar. 3. Ayah, Ibu dan keluarga tercinta yang selalu memberikan dukungan serta doa restunya selama penulis menempuh pendidikan. Kakakku Farah, adikku Gilang teruslah berjuang untuk mencapai cita-cita. 4. Sukarya yang selalu setia menemani dan memberikan dukungannya. 5. Sahabat-sahabat yang selalu memberikan dukungannya dan semangatnya serta nasehat-nasehat yang berharga bagi penulis. 6. eman-teman kosan. Raihana Crew: Mba Mimil, Mba Adis, Mba Diah, Mba Mega, Mba Ipik, Mba way, Mba Rika, Giga, Rya, Kokom, Zizah, Yuli, atik, Yeni, Kasih, Rani, Hilda dan Danah. erima Kasih atas kebersamaannya. 7. eman-teman angkatan 42 : Hesti, Yusep, Ridwan, Lela, iti, Siti, ia, Qnun, Boy, Ricken, Ocoy, Ayu, Dian, Ilyas, Vera, Niken, Vino, Mega, Hikmah, Vita, Jane, dan semuanya yang tidak bisa disebutkan satu persatu. 8. Warno, Nyoman dan Agnes, terima kasih telah bersedia menjadi pembahas. 9. eman-teman angkatan 41, 43, 44 dan semuanya yang tidak bisa disebutkan satu persatu. 1. Seluruh Dosen Departemen Matematika IPB yang telah bersusah payah memberikan ilmunya kepada kami. Staf Departemen Matematika IPB (Ibu Susi, Ibu Ade, Mas Bono, Mas Yono, Mas Denny, Mas Hery dll.) terima kasih atas bantuannya selama ini. Akhir kata, semoga karya ilmiah ini bemanfaat bagi semua pihak. Bogor, September 29 Dwi Lara Nolavia Yunita

7 2 RIWAYA HIDUP Penulis dilahirkan di Jakarta pada tanggal 25 Juni 1987 sebagai anak kedua dari tiga bersaudara dari pasangan Daryo dan arwiyah. Adapun riwayat pendidikan, penulis mengikuti sekolah dasar di SD Negeri 11 Jakarta dari tahun 1993 sampai 1999, sekolah lanjutan tingkat pertama di SLP Negeri 31 Jakarta dari tahun 1999 sampai 22, sekolah menengah umum di SMU Negeri 18 Jakarta dari tahun 22 sampai 25. Pada tahun 25 penulis melanjutkan ke perguruan tinggi melalui jalur Seleksi Penerimaan Mahasiswa Baru (SPMB) di Departemen Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Pertanian Bogor.

8 2 DAFAR ISI Halaman DAFAR GAMBAR... DAFAR ABEL... DAFAR LAMRAN... viii viii viii I PENDAHULUAN Latar Belakang ujuan... 1 II LANDASAN EORI... 2 III PEMBAHASAN Model HIV tanpa terapi obat itik etap Analisis Kestabilan itik etap Dinamika Model HIV tanpa erapi Obat Model HIV dengan Protease Inhibitor itik etap Analisis Kestabilan itik etap Dinamika Model HIV dengan erapi Protease Inhibitor Model Penyembuhan Sel Darah Putih itik etap Kestabilan itik etap Dinamika Model Penyembuhan Sel Darah Putih IV SIMPULAN DAFAR PUSAKA LAMRAN... 31

9 2 DAFAR GAMBAR Halaman 1 Diagram infeksi virus HIV Bifurkasi transcritical untuk model HIV tanpa terapi obat Dinamika populasi, * dan V ketika N = Dinamika populasi, * dan V ketika N = Dinamika populasi, * dan V ketika N = , *, V ketika N = Orbit kestabilan di sekitar ( ) 7 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V ) ketika N = Orbit kestabilan di sekitar (, *, V ) ketika N = Dinamika populasi, * dan V ketika N = 15 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika N = 18 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika N = 24 dan R = Peran protease inhibitor terhadap virus HIV Bifurkasi ranscritical untuk model HIV anpa erapi Obat... 16, *, V ketika η =.6 dan R = Orbit kestabilan di sekitar ( ) 15 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) 16 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) V ketika η =.7 dan R = V ketika η =.8 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.6 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.7 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.8 dan R = V ketika η =.2 dan R = Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) 21 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) 22 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) V ketika η =.3 dan R = V ketika η =.4 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.2 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.3 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.4 dan R = Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) 27 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) 28 Orbit kestabilan di sekitar (, *, ) V ketika η =.6 dan R = V ketika η =.7 dan R = V ketika η =.8 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.6 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.7 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.8 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.2 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.3 dan R = Dinamika populasi, * dan V ketika η =.4 dan R =

10 2 DAFAR ABEL Halaman 1 Nilai parameter Kondisi kestabilan titik tetap dari model HIV tanpa terapi obat Kondisi kestabilan titik tetap dari model HIV dengan protease inhibitor... 15

11 2 DAFAR LAMRAN Halaman 1 Pembuktian eorema Penentuan itik etap ak erinfeksi Model HIV tanpa terapi obat Penentuan itik etap erinfeksi Model HIV tanpa terapi obat Penentuan Nilai Eigen itik etap ak erinfeksi E 1 dengan Mathematica Penentuan Nilai Eigen itik etap erinfeksi dengan Mathematica Dinamika HIV tanpa terapi obat untuk R < Orbit Kestabilan Sistem Model HIV tanpa terapi obat untuk R > Dinamika Model HIV tanpa terapi obat untuk R > Penentuan itik etap ak erinfeksi untuk Model HIV dengan Protease Inhibitor Penentuan itik etap erinfeksi untuk Model HIV dengan Protease Inhibitor Penentuan Nilai Eigen itik etap ak erinfeksi dengan F1 = (,,, ss 1 ) dengan Mathematica Penentuan Nilai Eigen itik etap erinfeksi F3 (, *,, ss2 VI VNI ) = dengan Mathematica Orbit Kestabilan Sistem Model HIV dengan Protease Inhibitor untuk R < Orbit Kestabilan Sistem Model HIV dengan Protease Inhibitor untuk R > Dinamika Viral dengan Protease Inhibitor untuk R < Dinamika Viral dengan Protease Inhibitor untuk R > Penentuan itik etap Model Penyembuhan Sel Darah Putih F =,,, ss3 dengan Mathematica Penentuan nilai eigen titik tetap ( ) 19 Orbit Kestabilan Sistem Model Penyembuhan Sel Darah Putih untuk R < Dinamika Model Akibat dari Penyembuhan Sel Darah Putih untuk R > Dinamika Model Akibat dari Penyembuhan Sel Darah Putih untuk R >

12 2 I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) adalah sindrom (kumpulan gejala) yang timbul karena rusaknya sistem kekebalan tubuh manusia akibat terinfeksi HIV. Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan sejenis retrovirus (virus yang dapat menggandakan dirinya sendiri pada sel yang ditumpanginya) yang merusak sistem kekebalan tubuh terutama sel darah putih. Sel darah putih ini berfungsi untuk membantu tubuh melawan berbagai penyakit, kuman, bakteri atau virus yang masuk ke dalam tubuh. HIV hidup di semua cairan tubuh tetapi hanya bisa menular melalui cairan tubuh tertentu yaitu darah, sperma, cairan vagina dan ASI. Penularan dapat terjadi melalui hubungan seksual, transfusi darah, jarum suntik yang terkontaminasi, antara ibu dan bayi selama kehamilan, kelahiran dan masa menyusui. Dua spesies HIV yang diketahui menginfeksi manusia adalah HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 merupakan sumber dari mayoritas infeksi HIV di dunia, HIV-1 lebih mematikan dan lebih mudah masuk ke dalam tubuh. Sementara HIV-2 sulit dimasukkan dan kebanyakan berada di Afrika Barat (Reeves dan Doms, 22). arget utama dari infeksi HIV adalah suatu kelas limposit, (sel darah putih), yang dikenal sebagai sel CD4 +. Jumlah sel CD4 + normal adalah sekitar 1 mm -3, jika jumlah sel CD4 + kurang dari 2 mm -3, maka pada kondisi ini individu diklasifikasikan terkena AIDS. Sel CD4 + merupakan bagian penting dari sistem kekebalan tubuh, dan jika jumlahnya menyusut, maka sistem tersebut menjadi terlalu lemah untuk melawan infeksi. Infeksi HIV menyebabkan deplesi imunitas sel terutama sel CD4 + dan juga menyebabkan menurunnya fungsi sel tersebut. Seseorang yang positif mengidap HIV, belum tentu mengidap AIDS. Banyak kasus di mana seseorang positif mengidap HIV, tetapi tidak menjadi sakit dalam waktu yang lama. Namun, HIV yang ada pada tubuh seseorang akan terus merusak sistem kekebalan tubuh. Akibatnya, virus dan bakteri yang biasanya tidak berbahaya menjadi sangat berbahaya karena rusaknya sistem kekebalan tubuh. Sampai saat ini HIV/AIDS belum dapat disembuhkan secara total, namun berbagai usaha dilakukan untuk mengembangkan obatobatan yang dapat mengatasinya. Pengobatan yang berkembang saat ini, targetnya adalah enzim-enzim yang dihasilkan oleh HIV dan diperlukan oleh virus tersebut untuk berkembang. Enzim-enzim ini dihambat dengan menggunakan inhibitor yang akan menghambat kerja enzim-enzim tersebut dan pada akhirnya akan menghambat pertumbuhan virus HIV. Salah satu inhibitor yang digunakan pada pengobatan HIV yang akan dikaji dalam tulisan ini adalah protease inhibitor. Beberapa model telah dikembangkan untuk mendeskripsikan sistem kekebalan tubuh, interaksi sistem kekebalan tubuh dengan HIV dan penurunan jumlah sel CD4 +. Baik model stokastik maupun model deterministik telah dikembangkan. Model stokastik, seperti model yang dikembangkan oleh Merrill (1989) bertujuan untuk memperkirakan awal peristiwa suatu penyakit ketika jumlah sel terinfeksi dan virus sedikit. Sementara model deterministik, seperti yang dikembangkan oleh Dolezal dan Hraba (1989), Hraba et al (199), Anderson dan May (1989), dan Perelson (1989) diterapkan pada analisis dengan populasi berukuran sedang maupun besar. Pada model deterministik dijelaskan dinamika sel CD4 + dan populasi virus baik tanpa terapi maupun dengan terapi obat-obatan. Pada tulisan ini akan dibahas tiga model deterministik dari Alan S. Perelson dan Patrick W. Nelson (1998). Pada ketiga model dijelaskan perubahan populasi sel tidak terinfeksi maupun terinfeksi HIV dan perubahan populasi virus. Model I, yaitu model HIV tanpa terapi obat, model II, yaitu model HIV dengan terapi protease inhibitor dan model III, yaitu model penyembuhan sel darah putih. 1.2 ujuan ujuan dari penulisan karya ilmiah ini adalah 1. menganalisis kestabilan dan perilaku serta menampilkan grafik solusi numerik dari model I, II dan III; 2. menganalisis pengaruh penggunaan protease inhibitor dengan efektifitas yang berbeda pada model II dan III.

13 2 II LANDASAN EORI Pemodelan matematika dapat digunakan untuk mengamati pertumbuhan suatu virus, termasuk untuk mengamati pertumbuhan virus HIV di dalam tubuh. Model HIV dari Alan S. perelson dan Patrick W. Nelson adalah sistem persamaan diferensial taklinear. eori sistem persamaan diferensial, pelinearan, serta kestabilannya akan dirangkum dari buku (Farlow 1994), (Verhulst 199), (u 1994), (Anton 1995) dan (Fisher 199). Pertama akan dibahas konsep dari sistem persamaan diferensial linear (SPDL). Misalkan suatu persamaan diferensial orde-1 dinyatakan sebagai berikut ( ) x g ( t) x + a t = (2.1) dengan a ( t ) dan ( ) waktu ( t ). Bila ( ) g t adalah fungsi dari a t adalah suatu matriks berukuran n n dengan koefisien konstan dan g t dinyatakan sebagai vektor konstan b ( ) maka diperoleh bentuk SPDL sebagai berikut dx A dt = x = x + b. (2.2) Selanjutnya akan dibahas konsep dari sistem persamaan linear mandiri. Misalkan diberikan suatu sistem persamaan diferensial orde-1 sebagai berikut dx x f x y dt = = dy y g x, y dt = = (, ) ( ) dengan f dan g fungsi kontinu bernilai real yang dinyatakan dalam x dan y, serta fungsi-fungsi tersebut tidak berubah terhadap waktu, maka sistem (2.3) disebut sistem persamaan diferensial mandiri. Selanjutnya akan dibahas titik tetap suatu sistem persamaan diferensial dan kestabilannya. Misalkan diberikan sistem persamaan diferensial (SPD) sebagai berikut dx n x f ( x ),x dt = = R. (2.4) itik x * disebut titik tetap atau titik keseimbangan, jika memenuhi f ( x* ) =. Misalkan titik x * adalah titik tetap SPD (2.4) x t adalah solusi SPD mandiri dengan dan ( ) (2.3) nilai awal ( ) = x x dengan x x *. itik x * dikatakan titik tetap stabil, jika untuk sembarang ε > terdapat r > sedemikian sehingga jika posisi awal x memenuhi < r x t memenuhi x -x*, maka solusi ( ) ( t ) * < ε x x, untuk setiap t >. Sebaliknya, titik x * dikatakan titik tetap tidak stabil, jika untuk sembarang ε > dan r >, terdapat posisi awal yang memenuhi x -x* < r, sehingga berakibat solusi x ( t ) memenuhi ( t ) * sedikitnya satu t >. x x ε, untuk Untuk menganalisis kestabilan titik tetap dari suatu SPD taklinear, dapat dilakukan dengan pelinearan pada sistem persamaan diferensialnya. Untuk suatu SPD taklinear, analisis kestabilannya dilakukan melalui pelinearan. Misalkan diberikan SPD taklinear sebagai berikut ( ) n x = f x :x R. (2.5) Dengan menggunakan ekspansi aylor untuk suatu titik tetap x *, maka persamaan (2.5) dapat ditulis sebagai berikut x = Ax +ϕ ( x), (2.6) dengan ( *) ( x ) A = Df x = Df f1 f1 x1 x n =. f n fn x1 x n x=x* Persamaan (2.6) merupakan SPD taklinear, ϕ x dengan A adalah matriks Jacobi dan ( ) suku berorde tinggi dengan limϕ ( x ) =. x Selanjutnya Ax pada persamaan (2.6) disebut pelinearan dari sistem taklinear persamaan (2.5) sehingga didapat persamaan berikut x = Ax. (2.7) Misalkan A adalah matriks n n, maka n suatu vektor taknol x di dalam R disebut vektor eigen dari A, jika untuk suatu skalar λ, yang disebut nilai eigen dari A, berlaku

14 3 Ax = λx, (2.8) vektor x disebut vektor eigen yang bersesuaian dengan nilai eigen λ. Untuk mencari nilai eigen dari matriks A yang berukuran n n, maka persamaan (2.8) dapat dituliskan sebagai berikut ( λ ) = A I x, (2.9) dengan I matriks identitas. Persamaan (2.9) mempunyai solusi taknol jika dan hanya jika ( λ ) det A I =. (2.1) Persamaan (2.1) disebut persamaan karakteristik dari A. Selanjutnya akan dibahas kestabilan suatu titik tetap. Misalkan diberikan SPD mandiri dx n x f ( x ),x R dt = =. (2.11) Kemudian ditentukan titik tetap x * yang memenuhi f ( x* ) =. Selanjutnya, dilakukan pelinearan di sekitar titik tetapnya sesuai dengan persamaan (2.6), sehingga diperoleh persamaan (2.7). Analisis kestabilan SPD (2.11), dilakukan melalui analisis kestabilan SPD (2.7). Penentuan kestabilan titik tetap didapat dengan melihat nilai-nilai eigennya, yaitu: λ i, i = 1, 2,..., n yang diperoleh dari persamaan karakteristik dari A, yaitu ( λ ) det A I =. Secara umum kestabilan suatu titik tetap mempunyai 3 perilaku sebagai berikut: 1. Stabil, jika a. setiap nilai eigen real adalah negatif ( λ i < untuk setiap i ), b. setiap komponen nilai eigen kompleks bagian realnya lebih kecil atau sama Re λ untuk setiap dengan nol, ( ( ) i ). 2. idak stabil, jika a. setiap nilai eigen real adalah positif ( λ i > untuk setiap i ), b. setiap komponen nilai eigen kompleks bagian realnya lebih besar dari nol, Re λ > untuk setiap i ). ( ( ) i 3. Sadel, jika Perkalian dua buah nilai eigen real adalah negatif ( λ λ < untuk setiap i dan j sembarang). i j i a. Simpul stabil b. Simpul tidak stabil c. Sadel d. Spiral stabil e. Spiral tidak stabil Adapun bentuk umum kestabilan di sekitar titik tetap adalah sebagai berikut:

15 4 f. Center Selain itu, penentuan kestabilan titik tetap juga didapat berdasarkan kriteria Routh- Hurwitz berikut ini eorema 1: (Routh-Hurwitz Criterion) Misalkan a1, a2,..., a k merupakan bilangan real. Semua nilai eigen dari persamaan karakteristik k k 1 2 ( ) p λ = λ + a λ a λ + a λ + a = 1 k 2 k 1 k mempunyai bagian real yang negatif jika dan hanya jika determinan dari matriks M untuk setiap i = 1, 2,..., k adalah positif dengan a j = jika j > k. Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, untuk suatu nilai k, dengan k = 2,3, 4. itik tetap x * stabil jika dan hanya jika untuk k = 2; a >, a > 1 2 k = 3; a >, a >, a a > a k = 4; a >, a >, a >, a a a > a + a a i i untuk kasus k = 3 kriteria Routh-Hurwitz disajikan pada eorema 2. eorema 2 Misalkan A, B, C bilangan-bilangan real. Bagian real dari setiap nilai eigen persamaan karakteristik ( ) 3 2 p λ = λ + Aλ + Bλ + C = adalah negatif jika dan hanya jika A, C positif dan AB > C. Bukti (lihat Lampiran 2). Selanjutnya akan dibahas mengenai bilangan reproduksi dasar, R. Bilangan reproduksi dasar adalah rata-rata jumlah infeksi sekunder yang disebabkan oleh datangnya individu terinfeksi tunggal ke dalam populasi yang rentan terserang penyakit, atau bisa juga dikatakan R merupakan reproduksi dasar virus. Berikut adalah analisis untuk nilai R : 1. R < 1 : virus tidak dapat bertahan hidup di dalam populasi. 2. R > 1: virus dapat bertahan hidup di dalam populasi. Dalam karya ilmiah ini juga dibahas mengenai bifurkasi. Misalkan suatu sistem dinamik dx = f ( x, ψ ) (2.12) dt dengan parameter ψ adalah suatu konstanta. Dengan nilai ψ yang bervariasi dan mempunyai suatu nilai kritis ψ. Sistem dinamik tersebut akan stabil jika ψ < ψ dan tidak stabil jika ψ > ψ, maka pada titik ψ terdapat perubahan kestabilan sistem yang disebut bifurkasi. Nilai ψ adalah titik bifurkasi. Salah satu tipe bifurkasi yang dibahas adalah bifurkasi transcritical. Misalkan suatu sistem dinamik itik dx 2 = f ( x, µ ) = µ x x. (2.13) dt * x (, µ ) = merupakan titik tetap yang memenuhi f ( x, µ ) =. Ketika µ <, titik tetap x * 1 = adalah stabil dan titik tetap x = µ tidak stabil. Sedangkan untuk µ >, 2 * titik tetap x * 1 = tidak stabil dan titik tetap x * µ 2 = stabil. Sehingga pada µ = terdapat perubahan kestabilan sistem yang disebut bifurkasi transcritical dengan µ = adalah titik bifurkasi. Persamaan (2.13) merupakan bentuk normal dari bifurkasi transcritical.

16 5 3.1 Model HIV anpa erapi Obat Model yang akan disajikan berikut ini dideskripsikan oleh Alan S. Parelson dan Patrick W. Nelson (1999). Pada model dibahas populasi sel target (sel CD4 + atau sel darah putih) tidak terinfeksi diberi notasi, III PEMBAHASAN Laju infeksi populasi sel terinfeksi diberi notasi dan virus bebas, diberi notasi. Selanjutnya, diagram infeksi virus HIV dapat dilihat pada Gambar 1 berikut. otal virion Sel darah putih terinfeksi Virus Sel darah putih sehat # $ "! Dari Gambar 1 ditunjukkan bahwa sel baru dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, seperti timus diberi notasi s, yaitu laju sel baru yang dihasilkan dari sumber di dalam tubuh. Sel juga dihasilkan melalui proliferasi (perkembangbiakan) sel yang ada. Pada tulisan ini, proliferasi dinyatakan dengan sebuah fungsi logistik, dengan p adalah laju proliferasi maksimum yang mengacu pada keberadaan batasan maksimum dari populasi. Bagaimanapun, jumlah total sel dibatasi oleh kepadatan populasi sel pada proliferasi yaitu max Gambar 1 Diagram infeksi virus HIV.. Sel tidak terinfeksi d mempunyai laju kematian alami sebesar sehingga tingkat kematian sel tidak terinfeksi pada suatu waktu adalah d. Pada kehadiran HIV, sel menjadi terinfeksi. Virus ini yaitu V menginfeksi sel dengan laju k menyebabkan jumlah sel tidak terinfeksi,, di dalam tubuh berkurang sebesar kv. Jumlah populasi sel terinfeksi pada waktu t dipengaruhi oleh tingkat infeksi virus dan kematian alami sel tersebut. ingkat infeksi virus adalah kv, dengan laju kematian sel terinfeksi, * adalah δ, maka tingkat kematian sel terinfeksi pada suatu waktu adalah δ *. mati mati mati Selanjutnya, penambahan jumlah virus di dalam tubuh ditandai dengan jumlah total virus yang diproduksi oleh sebuah sel terinfeksi, *, selama waktu hidupnya, yaitu sebanyak N. Jadi, tingkat produksi virus baru adalah Nδ *. Virus mempunyai laju kematian alami sebesar c, menyebabkan jumlah virus pada waktu t berkurang sebesar cv. Konstruksi model matematika untuk model HIV tanpa terapi obat menggunakan asumsi sebagai berikut: 1. Infeksi terjadi karena virus HIV. 2. Sel terinfeksi menghasilkan N virus selama waktu hidupnya. 3. Semua parameter dan variabel yang digunakan taknegatif. Dengan demikian, uraian di atas dapat diekspresikan secara matematika sebagai suatu sistem persamaan diferensial sebagai berikut d = s + p 1 d kv dt max d * = kv δ * (3.1) dt dv = Nδ * cv, dt

17 6 dengan : banyaknya populasi sel tidak terinfeksi, * : banyaknya populasi sel terinfeksi, V : banyaknya populasi virus, s : laju sel baru dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, seperti timus, p : laju proliferasi maksimum, max : populasi maksimum sel pada proliferasi, d : laju kematian sel tidak terinfeksi, k δ N c : laju infeksi, : laju kematian sel terinfeksi, : total virus yang diproduksi oleh sel terinfeksi selama waktu hidupnya, : laju kematian virus. Nilai parameter yang digunakan dalam simulasi diperoleh dari Perelson, Kirschner dan De Boer (1993), dengan rincian diberikan pada abel 1 berikut ini. abel 1 Nilai parameter Notasi Nilai s 1 mm -3 hari -1 p.3 hari -1 max 15 mm -3 d.2 hari -1 k.24 mm -3 hari -1 δ.24 hari -1 N bervariasi c 2.4 hari -1 Selanjutnya akan ditentukan titik tetap untuk sistem persamaan (3.1) yang kemudian akan menganalisis kestabilan di sekitar titik tetap tersebut, orbit serta dinamika populasinya itik etap itik tetap dari sistem persamaan (3.1) d akan diperoleh dari persamaan =, dt d * dv = dan =, yaitu dt dt ( ) 2 4sp = + +,,, 2 p max max E1 p d p d max ( ) 2 4sp E2 = p d p d +,,, 2 p max dan E3 = (, *, V ), dengan c = Nk cv * = δ N V s k p ( 1 ) d max = +. k Asumsikan bahwa tidak terdapat virus di dalam sel tubuh ( V = ), maka * = sehingga diperoleh mx ( ) 2 4sp = p d ± p d +. 2 p max Dengan demikian, terdapat dua titik tetap tidak terinfeksi yaitu max ( ) 2 4sp E1 = p d + p d +,,, 2 p max dan max ( ) 2 4sp E2 = p d p d +,,. 2 p max Untuk titik tetap E 2 tidak akan dianalisis karena jumlah populasi sel tidak terinfeksi pada titik tetap E 2 bernilai negatif, sehingga titik tetap yang dianalisis adalah E1 = (,, ss 1 ) dengan mx ( ) 2 4sp ss 1 = p d + p d +. 2 p max itik tetap terinfeksi diperoleh dengan menyelesaikan sistem persamaan (3.1) yaitu E3 = (, *, V ), dengan c = Nk cv * = δ N ( 1 ) s p d max V = +. k k itik tetap terinfeksi ada hanya jika V > yang berarti < < ss Analisis Kestabilan itik etap Untuk melihat perilaku solusi di sekitar titik tetap, maka akan dilakukan pelinearan pada model yang merupakan persamaan diferensial taklinear. Misalkan sistem persamaan (3.1) dituliskan sebagai berikut

18 7 d = P dt d * = Q dt dv = R dt (, *, V ) (, *, V ) (, *, V ) (3.2) Dengan melakukan pelinearan pada sistem persamaan (3.2), diperoleh matriks Jacobi maka P P P * V Q Q Q J = * V R R R * V 2 p + p d kv k max J = kv δ k. Nδ c Pelinearan sistem persamaan diferensial pada titik tetap % akan menghasilkan matriks Jacobi sebagai berikut 2 ss1 p 1 d kss 1 max J1 = δ k ss1. Nδ c Untuk memperoleh nilai eigen digunakan det J λi = persamaan karakteristik ( ) sehingga nilai eigen untuk matriks J 1 adalah 2 ss1 λ1 = p 1 d max c + δ 1 λ ( ) 2 2,3 = ± c + δ 4cδ + 4δ Nkss Karena semua parameter taknegatif, maka λ < sehingga kestabilan titik tetap & 3 tergantung pada nilai eigen λ 1 dan λ 2. Agar titik tetap bersifat stabil, maka ( p d ) max i. λ 1 < yang berarti ss 1 > 2p 1 ii. λ 2 < yang berarti c > Nk ss 1 atau c N <. k ss1 Kondisi stabil dipenuhi, ketika atau ditulis dalam bentuk Nk ss c 1 < 1. c N < k Nk 1 Besaran ss merupakan bilangan c reproduksi dasar virus dalam populasi, diberi notasi R. Ketika R < 1 yang merupakan kondisi stabil, maka virus tidak dapat bertahan di dalam populasi. Sebaliknya, ketika R > 1, maka populasi tidak stabil, karena virus akan bertahan dalam populasi. Pelinearan sistem persamaan diferensial pada titik E3 = (, *, V ), dengan c = Nk cv * = δ N ( 1 ) s p d max V = + k k akan menghasilkan matriks Jacobi sebagai berikut 2 p 1 d kv k max J1 = kv δ k. Nδ c Kestabilan titik tetap & ' bergantung pada nilai eigen pada matriks J 2 yang diperoleh dari det J λi = persamaan karakteristik ( ) atau 3 2 λ + Aλ + Bλ + C = dengan 2 p A = δ + c + ( p d ) + kv max 2 p B = ( δ + c) ( p d ) + kv max C = cδ kv. 2 ss1

19 8 Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, titik tetap terinfeksi stabil, jika syarat A >, C >, dan AB C > terpenuhi. Karena semua parameter taknegatif, maka diperoleh C >. Pada titik tetap berlaku 2 p s + ( p d ) = kv. max Selama s >, 2 p ( p d ) < kv max atau p ( p d ) < + kv. max Ini memperlihatkan bahwa A >. Bentuk A dan B masing-masing dapat ditulis A = ( δ + c + B 1 ) dan B = ( δ + c) B1, dengan B 1 memuat kv sehingga dapat ditunjukkan bahwa 2 2 ( ) ( ) AB = B δ + c + B δ + c > δ ckv = C 1 1 yang berarti AB C > terpenuhi. abel 2 Kondisi kestabilan titik tetap dari model tanpa terapi obat ss1 ss1 Kondisi E 1 E 3 c ( p d ) max N < > k ss1 2p atau R < 1 Simpul Stabil Sadel c ( p d ) max N > > k ss1 2p atau R > 1 Sadel Spiral Stabil Dari abel 2 terlihat bahwa terjadi perubahan kestabilan titik tetap. Hal ini menunjukkan adanya bifurkasi trancritical c dengan N = merupakan titik bifurkasi. k ss1 Berikut ini akan diperlihatkan bifurkasi transcritical untuk model HIV tanpa terapi obat, titik tetap stabil ditandai dengan garis tebal, sedangkan titik tetap tidak stabil ditandai dengan garis putus-putus pada Dinamika Model HIV tanpa erapi Obat Berikut ini akan diperlihatkan grafik perubahan dinamika dari populasi sel tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi dan populasi virus terhadap waktu ( t ) ketika R < 1. Parameter yang digunakan dipilih dari abel 1 dengan nilai awal ( ) = 1, *( ) = dan V ( ) =.1. c = Nk = ss1 Gambar 2 Bifurkasi transcritical untuk model HIV tanpa terapi obat.

20 9 Gambar 3 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 5. Gambar 4 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 7. Gambar 5 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 8. Dari Gambar 3, 4 dan 5 terlihat bahwa jumlah populasi sel tidak terinfeksi tetap, yaitu 1. Populasi sel terinfeksi pada awalnya meningkat tajam kemudian mengalami penurunan mencapai kestabilan pada angka. Hal ini dikarenakan populasi virus menurun mencapai kestabilan pada angka. Penurunan ini terjadi karena pada kondisi ini virus tidak dapat bertahan di dalam populasi dan akhirnya virus akan punah. Selain itu, terlihat bahwa ketika N = 8 populasi sel terinfeksi meningkat lebih besar dibandingkan ketika N = 5. Sebelum melihat dinamika populasi, berikut ini akan digambarkan bidang fase yang menunjukkan orbit kestabilan untuk R > dengan memilih parameter pada abel 1 1 dengan nilai awal ( ) = 1, ( ) dan V ( ) =.1. * = (i). Ketika R = 1.5 Kondisi R = 1.5 dipenuhi ketika N = 15 sehingga diperoleh titik tetap E = dan E 3 = ( ,32.474, 1 ( 1,,) ). Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 6 berikut. Gambar 6 Orbit kestabilan di sekitar, *, V ketika N = 15. ( )

21 1 Dari Gambar 6 terlihat bahwa orbit membentuk spiral menuju titik tetap E 3, sehingga E 3 stabil. Selain itu, titik tetap E 1 jauh dari bidang fase sehingga E 1 tidak stabil. (ii). Ketika R = 1.8 Kondisi R = 1.8 dipenuhi ketika N = 18 sehingga diperoleh titik tetap E = dan E 3 = ( , , 1 ( 1,,) 73.74). Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 7 berikut. (iii). Ketika R = 2.4 Kondisi R = 2.4 dipenuhi ketika N = 24 sehingga diperoleh titik tetap E = dan E 3 = ( , ( 1,,) ). Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 8 berikut. Gambar 8 Orbit kestabilan di sekitar, *, V ketika N = 24. ( ) Gambar 7 Orbit kestabilan di sekitar, *, V ketika N = 18. ( ) Dari Gambar 7 terlihat bahwa orbit membentuk spiral menuju titik tetap E 3, sehingga E 3 stabil. Selain itu, titik tetap E 1 jauh dari bidang fase sehingga E 1 tidak stabil. Dari Gambar 8 terlihat bahwa orbit membentuk spiral menuju titik tetap E 3, sehingga E 3 stabil. Selain itu, titik tetap E 1 jauh dari bidang fase sehingga E 1 tidak stabil. Grafik perubahan dinamika dari populasi sel tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi dan populasi virus terhadap waktu ( t ) untuk R > 1 diberikan pada Gambar 9, 1 dan 11.

22 11 Gambar 9 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 15 dan R = 1.5. Gambar 1 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 18 dan R = 1.8.

23 12 Gambar 11 Dinamika populasi, * dan V ketika N = 24 dan R = 2.4. Berdasarkan Gambar 9, 1 dan 11, setelah virus menginfeksi sel. Populasi sel tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi dan populasi virus berfluktuasi menuju nilai stabil. Saat populasi sel tidak terinfeksi mengalami penurunan, maka populasi sel terinfeksi mengalami peningkatan. Peningkatan sel terinfeksi seiring dengan peningkatan populasi virus. Besarnya penurunan populasi sel tidak terinfeksi dipengaruhi oleh besarnya jumlah total virus yang dihasilkan oleh sebuah sel terinfeksi, N. Ketika N = 24 dan R = 2.4, penurunan populasi sel tidak terinfeksi semakin besar dan semikin cepat dibandingkan ketika N = 15 dan R = 1.5 seiring dengan peningkatan populasi virus yang juga semakin besar dan semakin cepat. Jadi, dapat disimpulkan bahwa semakin besar N, maka penurunan populasi sel tidak terinfeksi di dalam tubuh semakin besar dan semakin cepat, sama halnya jika R jauh lebih besar dari satu. 3.2 Model HIV dengan erapi Protease Inhibitor Pada model ini, terapi protease inhibitor diharapkan mampu menekan jumlah virus HIV dalam sel darah putih. Karena setelah terinfeksi virus, jumlah sel darah putih atau sel tidak terinfeksi akan menurun secara drastis dan akan menjadi stabil namun pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan jumlah sel darah putih pada individu yang tidak terinfeksi HIV. Hal ini telah diperlihatkan pada model I (model HIV tanpa terapi obat). Penurunan jumlah sel dapat digunakan sebagai kriteria untuk mendiagnosa perkembangan HIV di dalam tubuh. Protease inhibitor berperan sebagai penghambat pembentukkan protein-protein aktif yang akan menjadi virus baru. Gambar 12 berikut ini menjelaskan peran protease inhibitor.

24 13 1. Virus masuk ke dalam sel darah putih sehat 2. Reverse ranscriptase pada genom RNA virus membuat salinan DNA 3. DNA virus bergabung dengan DNA inang, membentuk RNA virus dalam jumlah banyak 4. RNA virus membentuk protein virus 5. Protease Inhibitor menghalangi protein virus membentuk protease virus 6. Virus mati Gambar 12 Peran protease inhibitor terhadap virus HIV. Setelah pemberian protease inhibitor terdapat dua tipe virus yaitu V I yang menunjukkan populasi virus yang belum dipengaruhi oleh protease inhibitor sehingga poliprotein mereka membelah dan tipe V NI menunjukkan populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah dengan adalah konsentrasi total virus. Penambahan jumlah virus yang dipengaruhi oleh protease inhibitor ditandai dengan jumlah total virus yang diproduksi oleh sel terinfeksi dengan efektifitas protease inhibitor sebesar η. Konstruksi model matematika untuk model HIV dengan terapi protease inhibitor ini menggunakan asumsi yang sama dengan model sebelumnya. Sehingga diperoleh model matematika sebagai berikut d = s + p 1 d kvi dt max d * = kvi δ * dt dvi = ( 1 η ) Nδ * cvi dt (3.3) dvni = η Nδ * cvni, dt dengan : banyaknya populasi sel tidak terinfeksi, * : banyaknya populasi sel terinfeksi, V : banyaknya populasi virus, V = V + V V I I NI : banyaknya populasi virus dengan poliprotein yang membelah, V NI : banyaknya populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah, s p : laju sel baru dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, seperti timus, : laju proliferasi maksimum, max : populasi maksimum sel pada proliferasi, d : laju kematian sel tidak terinfeksi, k : laju infeksi, δ : laju kematian sel terinfeksi, N : total virus yang diproduksi oleh sel terinfeksi selama waktu hidupnya, c : laju kematian virus. η : efektifitas dari protease inhibitor. Selanjutnya akan ditentukan titik tetap untuk persamaan (3.3) yang kemudian akan menganalisis kestabilan disekitar titik tetap tersebut, orbit serta dinamika populasinya itik etap itik tetap dari sistem persamaan (3.3) d akan diperoleh dari persamaan =, dt dv =, I dv dt = dan NI =, yaitu dt dt d * ( ) 2 4sp = + +,,, 2 p max max F1 p d p d max ( ) 2 4sp F2 = p d p d +,,,, 2 p max dan ( ss I NI ) F, *,, 3 = 2 V V, dengan ss2 = Nk c ( 1 η )

25 14 * = δ N s2 cv I ( 1 η ) s p VI = + k V NI η VI =. 1 η ss 2 ( 1 ) max k d Asumsikan bahwa tidak terdapat virus di dalam sel tubuh ( V = ), maka * = sehingga diperoleh max ( ) 2 4sp = p d ± p d +. 2p max Dengan demikian terdapat dua titik tetap tidak terinfeksi, yaitu max ( ) 2 4sp F1 = p d + p d +,,,, 2 p max dan max ( ) 2 4sp F2 = p d p d +,,,. 2 p max Untuk titik tetap F 2 tidak akan dianalisis karena jumlah populasi sel tidak terinfeksi pada titik tetap F 2 bernilai negatif, sehingga titik tetap yang dianalisis selanjutnya adalah F1 = (,,, 1 ), ss dengan max ( ) 2 4sp ss 1 = p d + p d +. 2 p max itik tetap terinfeksi diperoleh dengan menyelesaikan sistem persamaan (3.3) yaitu ( ss I NI ) F, *,, 3 = 2 V V, dengan ss2 * = = Nk δ N s2 c ( 1 η ) cv I ( 1 η ) s p VI = + k V NI η VI =. 1 η ss 2 ( 1 ) max k d itik tetap terinfeksi ada hanya jika V I > yang berarti < ss 2 < ss Analisis Kestabilan itik etap Untuk melihat perilaku solusi di sekitar titik tetap, maka akan dilakukan pelinearan pada model yang merupakan persamaan diferensial taklinear. Misalkan sistem persamaan (3.3) dituliskan sebagai berikut d = P(, *, VI, VNI ) dt d * = Q(, *, VI, VNI ) dt dvi = R (, *, VI, VNI ) dt dvni = S (, *, VI, VNI ). dt Dengan melakukan pelinearan pada sistem persamaan (3.4), maka diperoleh matriks Jacobi atau P P P P * VI V NI Q Q Q Q * VI VNI J = R R R R * VI VNI S S S S * VI VNI 2 p 1 d kv I k max J = kvi δ k ( 1 η ) Nδ c η Nδ c Pelinearan sistem persamaan diferensial pada titik tetap ( akan menghasilkan matriks Jacobi sebagai berikut 2 ss1 p 1 d kss 1 max J3 = δ kss 1 ( 1 η ) Nδ c η Nδ c sehingga diperoleh nilai eigen 2 ss1 λ1 = p 1 d max c+ δ 1 2 λ2,3 = ± c+ δ 4cδ + 4δ Nk ss1 1 η 2 2 λ 4 = c. (3.4) ( ) ( )

26 15 Karena semua parameter taknegatif, maka λ < dan λ 4 <, sehingga kestabilan di 3 titik ini tergantung pada nilai eigen λ 1 dan λ 2. Agar titik tetap bersifat stabil, maka )* λ 1 < yang berarti ii. 2 ss1 ( p d ) max > 2p λ < yang berarti c Nk ( η ) > 1 ss1 c atau η > 1. Nkss 1 Kondisi stabil dipenuhi, ketika c η > 1 atau ditulis dalam bentuk Nk ss1 ( η ) Nk ss 1 1 < 1. c ( η ) Nk 1 ss 1 Besaran merupakan bilangan c reproduksi dasar virus dalam populasi + untuk model HIV dengan terapi protease inhibitor. Ketika R < 1 yang merupakan kondisi stabil maka virus tidak dapat bertahan di dalam populasi. Sebaliknya, ketika R > 1, maka populasi tidak stabil, karena virus akan bertahan dalam populasi. Subtitusi ss2 kedalam V I sehingga diperoleh c p 1 d sn ( 1 η ) Nk max ( 1 η ) VI = + > c k Pelinearan sistem persamaan diferensial pada titik tetap F 3 akan menghasilkan matriks Jacobi sebagai berikut 2 p 1 d kvi k max J4 = kvi δ k ( 1 η ) Nδ c η Nδ c dengan = ss 2, diperoleh nilai eigen λ 4 = c. Nilai eigen lainnya diperoleh dari 3 2 solusi λ + Aλ + Bλ + C = dengan 2 p A = δ + c + ( p d ) + kvi max 2 p B = ( δ + c) ( p d ) + kvi max C = cδ kv I. Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, titik tetap terinfeksi stabil, jika syarat A >, C >, dan AB C > terpenuhi. Karena semua parameter taknegatif, maka diperoleh C >. Pada titik tetap berlaku 2 p s + ( p d ) = kvi. max Selama s >, 2 p ( p d ) < kvi max atau p ( p d ) < + kv. I max Ini memperlihatkan bahwa A >. Bentuk A dan B masing-masing dapat ditulis A = ( δ + c + B 1 ) dan B = ( δ + c) B1, dengan B 1 memuat kv sehingga dapat ditunjukkan bahwa 2 2 ( ) ( ) AB = B δ + c + B δ + c > δ ckv = C 1 1 I yang berarti AB C > terpenuhi. abel 3 Kondisi kestabilan titik tetap dari model HIV dengan terapi protease inhibitor ss1 ss1 Kondisi F 1 F 3 N c < k η Simpul Stabil Sadel ( p d ) max > ( ) 2p ss1 1 atau R < 1 ( p d ) max > N > k ( η ) 2p c ss1 1 atau R > 1 Sadel Spiral Stabil

27 16 Dari abel 3 terlihat bahwa terjadi perubahan kestabilan titik tetap. Hal ini menunjukkan adanya bifurkasi trancritical c dengan N = merupakan titik k η ( ) ss1 1 bifurkasi. Berikut ini akan diperlihatkan bifurkasi transcritical untuk model HIV dengan terapi protease inhibitor, titik tetap stabil ditandai dengan garis tebal, sedangkan titik tetap tidak stabil dengan garis putus-putus. Gambar 13 Bifurkasi ranscritical untuk model HIV dengan protease inhibitor Dinamika Model HIV dengan erapi Protease Inhibitor Berikut ini akan digambarkan bidang fase yang menunjukkan orbit kestabilan untuk R <. Parameter yang digunakan dipilih dari 1 abel 1 dengan nilai awal ( ) = , *( ) = , V I ( ) = dan V ( ) =. NI c ss 2 = Nk (i). Ketika R =.96 Kondisi R =.96 dipenuhi ketika N = 24 dan η =.6 sehingga diperoleh titik tetap ( ) ( 1 η ) F 1 = 1,,,. Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 14 berikut. = ss1 Gambar 14 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.6 dan R =.96. Dari Gambar 14 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 1 sehingga F 1 stabil dengan jenis kestabilan simpul. (ii). Ketika R =.72 Kondisi R =.72 dipenuhi ketika N = 24 dan η =.7 sehingga diperoleh titik tetap ( ) F 1 = 1,,,. Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 14 berikut. Gambar 15 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.7 dan R =.72. Dari Gambar 15 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 1, sehingga F 1 stabil dengan jenis kestabilan simpul.

28 16 (iii). Ketika R =.48 Kondisi R =.48 dipenuhi ketika dan η =.8 sehingga diperoleh titik tetap F 1 = ( 1,,,). Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 14 berikut. Gambar 16 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.8 dan R =.48. Dari Gambar 16 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 1, sehingga F 1 stabil dengan jenis kestabilan simpul. Untuk mengamati pengaruh penggunaan protease inhibitor dengan efektifitas yang berbeda pada dinamika HIV maka diperlukan grafik perubahan dinamika dari populasi sel tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi, populasi virus dengan poliprotein yang membelah dan populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah terhadap t. waktu ( ) Berikut ini akan diperlihatkan grafik perubahan dinamika populasi. Parameter yang digunakan dipilih dari abel 1 dengan nilai * = , awal ( ) =, ( ) V ( ) = dan V ( ) =. I NI Gambar 17 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.6 dan R =.96.

29 18 Gambar 18 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.7 dan R =.72. Gambar 19 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.8 dan R =.48.

30 19 Dari Gambar 17, 18 dan 19, setelah terapi protease inhibitor dimulai terlihat bahwa populasi virus dengan poliprotein yang membelah, V I, menurun tajam menuju kestabilan pada angka nol. Penurunan ini terjadi karena pada kondisi ini virus tidak dapat bertahan dalam populasi. Sedangkan populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah, V NI, pada awalnya meningkat tajam kemudian mengalami penurunan menuju kestabilan pada angka. Penurunan populasi virus dengan poliprotein yang membelah menyebabkan populasi sel tidak terinfeksi,, meningkat dan kemudian stabil pada angka 1 dan populasi sel terinfeksi, *, menurun menuju kestabilan pada angka. Kurva dari Gambar 19, yaitu ketika η =.8 dan R =.48 lebih curam jika dibandingkan dengan kurva pada saat η =.6 dan η =.7. Hal ini menunjukkan bahwa pada saat η =.8, kecepatan menuju kestabilan lebih besar sehingga populasi akan semakin cepat menuju kestabilan. Sehingga dapat disimpulkan bahwa semakin besar nilai η dan nilai R jauh lebih kecil dari 1 maka populasi virus semakin cepat menurun dan akhirnya virus akan punah. Berikut ini akan digambarkan bidang fase yang menunjukkan orbit kestabilan untuk R > dengan memilih parameter pada abel 1 1 dengan nilai awal ( ) = , *( ) = , V I ( ) = dan V ( ) =. NI Gambar 2 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.2 dan R = Dari Gambar 2 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 3 sehingga F 3 stabil dengan bentuk kestabilan spiral. Selain itu, titik tetap F 1 jauh dari bidang fase sehingga F 1 tidak stabil. (ii). Ketika R = 1.68 Kondisi R = 1.68 dipenuhi ketika N = 24 dan η =.3 sehingga diperoleh titik tetap F 1 = ( 1,,,) dan F = ( ) , , , Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 21 berikut (i). Ketika R = 1.92 Kondisi R = 1.92 dipenuhi ketika N = 24 dan η =.2 sehingga diperoleh titik tetap F 1 = ( 1,,,) dan F = ( ) , , , Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 2 berikut. Gambar 21 Orbit kestabilan di sekitar Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.3 dan R = Dari Gambar 21 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 3 sehingga F 3 stabil dengan bentuk kestabilan spiral. Selain itu, titik tetap F 1 jauh dari bidang fase sehingga F 1 tidak stabil.

31 2 (iii). Ketika R = 1.44 Kondisi R = 1.44 dipenuhi ketika N = 24 dan η =.4 sehingga diperoleh titik tetap F 1 = ( 1,,,) dan F = ( ) , , , Orbit kestabilannya diberikan pada Gambar 22 berikut. Dari Gambar 22 terlihat bahwa orbit menuju titik tetap F 3 sehingga F 3 stabil dengan bentuk kestabilan spiral. Selain itu, titik tetap F 1 jauh dari bidang fase sehingga F 1 tidak stabil. Untuk nilai R > 1 ini akan dianalisis tiga kondisi, yaitu ketika R = 1.92, R = 1.68 dan R = Berikut ini akan diperlihatkan grafik perubahan dinamika populasi. Parameter yang digunakan dipilih dari abel 1 = , dengan nilai awal ( ) *( ) = , I ( ) V ( ) =. NI V = dan Gambar 22 Orbit kestabilan di sekitar (, *, V I ) ketika η =.4 dan R = Gambar 23 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.2 dan R = 1.92.

32 21 Gambar 24 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.3 dan R = Gambar 25 Dinamika populasi, *, V I dan V NI ketika η =.4 dan R = 1.44.

33 22 Berdasarkan Gambar 23, 24 dan 25, setelah terapi protease inhibitor dimulai, populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah,,-, meningkat tajam kemudian berfluktuasi menuju nilai stabil. Seiring dengan meningkatnya populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah, populasi virus dengan poliprotein yang membelah, V I, menurun dan berfluktuasi menuju nilai stabil yang lebih rendah dibandingkan sebelum terapi dimulai. Hal ini menyebabkan populasi sel terinfeksi, *, menurun menuju nilai stabil yang lebih rendah dan populasi sel tidak terinfeksi,, meningkat dan berfluktuasi menuju nilai stabil yang lebih tinggi dibandingkan sebelum terapi dimulai. Selain itu, dari gambar terlihat bahwa populasi virus dengan poliprotein yang membelah stabil pada angka ketika η =.2, ketika η =.3 dan.'/*1' ketika η =.4. Sehingga dapat disimpulkan semakin besar nilai η dan nilai R semakin jauh lebih dar1 1, maka populasi virus dengan poliprotein yang membelah semakin kecil dan populasi sel tidak terinfeksi semakin besar. 3.3 Model Penyembuhan Sel Darah Putih Penyembuhan sel darah putih diamati setelah terapi dimulai, diasumsikan bahwa sel darah putih baru hanya dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, seperti timus, diberi notasi s. Sehingga fungsi logistik yang menyatakan proliferasi, yaitu p 1 pada model max sebelumnya menjadi ditiadakan. Akibat lainnya adalah populasi virus dengan poliprotein yang membelah, V I, akan turun dengan cepat (untuk protease inhibitor ct sempurna atau η = 1, VI ( t ) = Ve ) menuju angka nol. Hal ini mengakibatkan kv menjadi ditiadakan. Sehingga diperoleh model matematika penyembuhan sel darah putih sebagai berikut d = s d dt d * = kvi δ * dt dvi = ( 1 η ) Nδ * cvi dt dvni = η Nδ * cvni, dt (3.5) dengan : banyaknya populasi sel tidak terinfeksi, * : banyaknya populasi sel terinfeksi, V : banyaknya populasi virus, V = V + V V I I NI : banyaknya populasi virus dengan poliprotein yang membelah, V NI : banyaknya populasi virus dengan poliprotein yang tidak membelah, s : laju sel baru dihasilkan dari sumber di dalam tubuh, seperti timus, : laju kematian sel tidak terinfeksi, d k : laju infeksi, δ : laju kematian sel terinfeksi, N : total virus yang diproduksi oleh sel terinfeksi selama waktu hidupnya, c : laju kematian virus. η : efektifitas dari protease inhibitor. Selanjutnya akan ditentukan titik tetap untuk persamaan (3.5) yang kemudian akan menganalisis kestabilan disekitar titik tetap tersebut, orbit serta dinamika populasinya itik etap itik tetap dari sistem persamaan (3.5) d d * diperoleh dari persamaan =, =, dt dt dv I =, yaitu F = dt (,,, ss3 ) dv NI = dan dt s dengan ss 3 =. d Untuk melihat perilaku solusi disekitar titik tetap, maka akan dilakukan pelinearan pada model yang merupakan persamaan diferensial taklinear. Misalkan sistem persamaan (3.5) dituliskan sebagai berikut d = P(, *, VI, VNI ) dt d * = Q(, *, VI, VNI ) dt dvi = R (, *, VI, VNI ) dt dvni = S (, *, VI, VNI ). dt (3.6) Dengan melakukan pelinearan pada sistem persamaan (3.6), maka diperoleh matriks Jacobi