MODEL DINAMIKA SEL TUMOR DENGAN TERAPI PENGOBATAN MENGGUNAKAN VIRUS ONCOLYTIC

Transkripsi

1 1 MODEL DINAMIKA SEL TUMOR DENGAN TERAPI PENGOBATAN MENGGUNAKAN VIRUS ONCOLYTIC HIKMAH RAHMAH DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR 009

2 ABSTRACT HIKMAH RAHMAH. Modeling of tumor cells dynamics in a therapy with oncolytic virus. Under supervision of ALI KUSNANTO and ENDAR HASAFAH NUGRAHANI. It is widely believed that virus is a major cause of many diseases. However, recent studies have shown that some viruses have anti-tumor ability, so that they can be used for metastatic tumor treatment. One of these anti-tumor viruses is oncolytic virus. The virus is important in the treatment of tumor cells, because it can infect and break the tumor cells without damaging the normal cells. Interactions between tumors and oncolytic viruses are very complex and nonlinear. Healing tumor cells with oncolytic virus can be modeled mathematically, which describes an interaction between the tumor cells infected with oncolytic virus and the other tumor cells that are not infected. In this work the above interaction model will be discussed. The model depends on some parameters. It has been shown that different parameter values will generate different behaviors of the tumor cells.

3 1 ABSTRAK HIKMAH RAHMAH. Model dinamika sel tumor dengan terapi pengobatan menggunakan virus oncolytic. Dibawah bimbingan ALI KUSNANTO dan ENDAR HASAFAH NUGRAHANI. Selama ini virus diasosiasikan sebagai penyebab utama terjadinya berbagai penyakit. Namun, studi terbaru menunjukkan setidaknya ada beberapa virus yang memiliki kemampuan anti kanker yang dapat digunakan untuk terapi kanker metastatis. Salah satunya adalah virus anti kanker oncolytic. Virus ini dipelajari karena perlakuannya terhadap sel kanker, yaitu dengan menginfeksi dan memecahkan sel-sel kanker tanpa merusak sel normal. Interaksi antara tumor dengan virus oncolytic sangat kompleks dan tidak linear. Penyembuhan sel tumor dengan pemberian virus oncolytic dimodelkan secara matematis. Model tersebut menggambarkan suatu interaksi antara dua jenis sel tumor, yaitu sel tumor terjangkit virus oncolytic dan sel tumor yang tidak terjangkit virus oncolytic. Dalam karya ilmiah ini akan dibahas tumor yang diberikan virus oncolytic sebagai terapi penyembuhan tumor yang diinterpretasikan dalam suatu konsep model dari interaksi virus dengan sel tumor yang bergantung pada nilai sistem parameter, di mana dengan pemberian parameter yang berbeda maka akan menunjukkan berbagai perilaku berbeda sel tumor.

4 1 MODEL DINAMIKA SEL TUMOR DENGAN TERAPI PENGOBATAN MENGGUNAKAN VIRUS ONCOLYTIC HIKMAH RAHMAH Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Matematika DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR 009

5 1 Judul : Model Dinamika Sel Tumor dengan Terapi Pengobatan Menggunakan Virus Oncolytic Nama : Hikmah Rahmah NRP : G Menyetujui, Pembimbing I Pembimbing II Drs. Ali Kusnanto, M.Si. Dr. Ir. Endar Hasafah Nugrahani, MS. NIP NIP Mengetahui, Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Pertanian Bogor Dr. drh. Hasim, DEA. NIP Tanggal Lulus:

6 PRAKATA ALHAMDULILLAH, segala puji dan syukur penulis ucapkan kepada Allah SWT yang telah memberikan limpahan rahmat dan hidayah-nya sehingga dapat terselesaikan karya tulis ini. Shalawat serta salam senantiasa selalu dicurahkan untuk Nabi Muhammad SAW yang telah mengantarkan kita semua umatnya sehingga dapat memperoleh petunjuk jalan yang benar. Penyusunan karya ilmiah ini juga tidak terlepas dari dukungan dan bantuan berbagai pihak. Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Keluargaku tercinta dan terhebat: Papa dan Mama tersayang, terima kasih yang sebesarbesarnyauntuk doa, cinta, dan kasih sayang yang tiada hentinya, dukungan baik secara moril dan materi, nasihat, dan motivasi yang sangat berharga. Kepada kedua orangtuaku yang tidak pernah lelah dan berhenti membanting tulang demi membiayai semua anak-anakmu untuk kelak menjadi manusia yang berguna bagi orang-orang disekitarnya. Semangat dan kesabaranmu adalah motivasi bagiku. Untuk kakak-kakakku tercinta, Uyung dan Ema, terima kasih atas kasih sayang, dukungan dan doanya. Kalian kakak terhebatku. Dan adik kecil tersayangku, Isah, terima kasih atas dukungan dan doanya. Atas semuanya terima kasih sebesar-besarnya, aku bangga dan beruntung mempunyai keluarga seperti kalian karena kalian adalah keluarga terhebat dunia akhirat. Aku mencintai kalian semua.. Nenek tercinta di Padang, terima kasih untuk doa, nasihat, dan kasih sayangnya selama ini. Dan keluarga besarku di Padang dan Medan, terima kasih untuk doa dan dukungannya.. Bapak Ali Kusnanto selaku dosen pembimbing I serta Ibu Endar Hasafah Nugrahani selaku dosen pembimbing II. Terima kasih untuk dukungan, waktu, ilmu, saran, motivasi, dan yang terpenting atas kesabarannya membimbing penulis selama ini. Apa yang Bapak Ali dan Ibu Endar berikan sangat berharga bagi penulis. 4. Bapak Hadi Sumarno selaku dosen penguji. Terima kasih atas semua ilmu, saran dan waktu yang berharga bagi penulis. 5. Bapak Agus Kartono. Terima kasih atas ilmu dan motivasinya selama ini yang sangat berharga bagi penulis. 6. Semua dosen Departemen Matematika, terima kasih atas semua ilmu dan nasihatnya selama ini. TERIMA KASIH. 7. Bu Susi, Bu Ade, Mas Bono, Mas Yono, Mas Heri, dan seluruh staf pegawai Departemen Matematika untuk bantuannya yang berarti bagi penulis. 8. Sahabat-sahabatku sepembimbingan: Vita, Jane, terima kasih atas dukungan, nasihat, dan kisah klasik selama pengerjaan karya ilmiah kita, takkan terlupakan. Nola, Mukhtar, terima kasih atas kesempatan bertanyanya. 9. Sahabat-sahabatku di Puri Fikriyah: Luri (Tasya), Octa (Otonk), Rian(Riyuh), Vita(pitut), Sars^08, Raefa (Poye), Nita (Dunki), Sadek, dan lainnya yang tak bisa ku tulis satu persatu, terima kasih atas doa dan dukungannya. 10. Sahabat-sahabat Math 4: Vita, Jantri, Hapsari, Dian, Warno, Idha, Vera, Lisda, Agnes, Ocoy, Yusep, Nyoman, Oby, Mega, Vino, Titi, Sapto, Rima, Mira, Riken, Ayu, Siti, Tia, Lina, Dewi, Zil, Aci, Erlin, Eyyi, Lela, Rita, Gita, Hesti, Ety, Yuni, Acuy, Ilyas, Septian, Iput, Pipit, Nofita, Wiwi, Boi, Ardy, Eko, Bima, Ayip, Facri, Mocco, Makinun, Rendi, Ridwan, Dendy, Djawa, Awi, Yudi, Danu, Heri, Bayu. Terima kasih telah memberi semangat selama ini. 11. Kakak kelas Math 40 dan 41 dan adik kelas Math 4 dan 44, terima kasih untuk semuanya. 1. Semua kru MSC, terima kasih untuk dukungannya selama ini. Tentunya begitu banyak nama yang terus-menerus memberikan dukungan, motivasi yang berharga, tanpa mengurangi rasa hormat tidak dapat penulis sebutkan satu per satu. Semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi dunia ilmu pengetahuan khususnya Matematika dan menjadi inspirasi bagi penelitian-penelitian selanjutnya. Bogor, Oktober 009 Hikmah Rahmah

7 1 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Jakarta pada tanggal 8 Juli 1986 sebagai anak ke tiga dari empat bersaudara, anak dari pasangan Bapak Syafrie Eddy Panjalai dan Ibu Elly Marni. Tahun 1999 penulis lulus dari SD Yaspen Tugu Ibu Depok. Tahun 00 penulis lulus dari SLTP Negeri Depok. Tahun 005 penulis lulus dari SMA Negeri Depok dan pada tahun yang sama penulis lulus Seleksi Penerimaan Mahasiswa Baru (SPMB) IPB. Penulis memilih Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama mengikuti perkuliahan, penulis pernah menjadi tim pengajar mata kuliah Kalkulus I pada tahun 007 untuk Gumatika (Gugus Mahasiswa Matematika). Penulis juga menjadi tenaga pengajar di MSC (Mathematics Study Club). Penulis juga aktif pada kegiatan kemahasiswaan Gumatika sebagai bendahara periode Selain itu penulis pernah terlibat dalam beberapa kegiatan antara lain Publikasi Dokumentasi Dekorasi Matematika Ria , panitia try out SPMB, pembahas try out Gumatika, panitia MPF FMIPA IPB, panitia Welcome Ceremony Matematika (WCM) 4, panitia MPKMB 006, panitia wisuda FAPERTA IPB 006.

8 DAFTAR ISI Halaman DAFTAR GAMBAR... ix DAFTAR LAMPIRAN... x PENDAHULUAN Latar Belakang... 1 Gambaran Umum Tumor... 1 Tujuan... Metode... LANDASAN TEORI Sistem Persamaan Diferensial Linear (SPDL)... Titik Tetap... Pelinearan... Nilai Eigen dan Vektor Eigen... Analisis Kestabilan Titik Tetap... Penondimensionalan... PEMODELAN DINAMIKA INFEKSI VIRUS ONCOLYTIC Model Umum Dinamika Virus Oncolytic Terhadap Sel Tumor... Model Khusus Dinamika Virus Oncolytic Terhadap Sel Tumor... 4 Penondimensionalan Model Khusus... 4 HASIL DAN PEMBAHASAN Penentuan Titik Tetap... 4 Konstruksi Matriks Jacobi... 5 Analisis Kestabilan Titik Tetap... 5 Kestabilan Sistem di Titik Tetap T Kestabilan Sistem di Titik Tetap T... 5 Kestabilan Sistem di Titik Tetap T... 5 Kestabilan Sistem di Titik Tetap T Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus γ < δ... 7 Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus γ > δ... 9 Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus β < δ Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus β > δ... 1 KESIMPULAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN viii

9 DAFTAR GAMBAR Halaman 1 Kurva titik tetap kasus γ < δ... 7 Orbit kestabilan persamaan (10) pada titik tetap T = 1, 0 di Bidang xy... 7 Kondisi bidang fase dengan parameter γ yang berbeda Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk γ < δ Kurva titik tetap kasus γ > δ Orbit kestabilan persamaan (10) pada titik tetap T 4 = ( ,80769) di Bidang xy Kondisi bidang fase dengan parameter γ yang berbeda Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk γ > δ Kurva titik tetap kasus β < δ Orbit kestabilan persamaan (10) pada titik tetap T = ( 1, 0) dan ( ) T = 0, 0.58 di Bidang xy Kondisi bidang fase dengan parameter γ yang berbeda Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk β < δ Kurva titik tetap kasus β > δ Orbit kestabilan persamaan (10) pada titik tetap T = ( 0, ) di Bidang xy Kondisi bidang fase dengan parameter γ yang berbeda Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk β > δ ( ) ix

10 DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 Pencarian titik tetap dari model Program penentuan titik tetap dengan Mathematica Penentuan nilai eigen dari titik tetap dengan Mathematica Program penentuan kurva titik tetap Gambar 1 dengan Mathematica Program penentuan bidang fase Gambar dengan Mathematica Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic... 7 Program penentuan kurva titik tetap Gambar 5 dengan Mathematica Program penentuan bidang fase Gambar 6 dengan Mathematica Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Program penentuan kurva titik tetap Gambar 9 dengan Mathematica Program penentuan bidang fase Gambar 10 dengan Mathematica Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Program penentuan kurva titik tetap Gambar 1 dengan Mathematica Program penentuan bidang fase Gambar 14 dengan Mathematica Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Nilai eigen kestabilan sistem di titik tetap T x

11 4 PENDAHULUAN Latar Belakang Selama ini virus diasosiasikan sebagai penyebab utama terjadinya berbagai penyakit. Namun, studi terbaru menunjukkan setidaknya ada beberapa virus yang memiliki kemampuan anti kanker yang dapat digunakan untuk terapi kanker metastatis. Salah satunya virus anti kanker oncolytic. Virus ini dipelajari karena perlakuannya terhadap sel kanker, yaitu mampu menginfeksi dan memecahkan sel-sel kanker tanpa merusak sel normal. Penginfeksian virus terhadap tumor menyebabkan inflamasi/radang dan lymposit menembus ke dalam tumor lalu akan membentuk antibodi yang terus meningkat sehingga rangsangan ke necrosis tumor menjadi faktor kematian bagi sel tumor. Selain itu virus dapat lebih mudah mematikan sel tumor jika dibantu dengan kemoterapi dan pengobatan radiasi yang dapat mematikan hampir semua sel tumor. Hal ini sudah diuji secara klinis bahwa penderita tumor yang mendapat pengobatan dengan virus oncolytic lalu dikombinasi dengan kemoterapi berpengaruh signifikan lebih tinggi yaitu sembuh 78% dibanding penderita tumor yang diberi kemoterapi saja hanya berpengaruh 9%. Interaksi di antara tumor dengan virus oncolytic sangat kompleks dan tidak linear. Penyembuhan sel tumor dengan pemberian virus oncolytic dimodelkan secara matematis oleh Wodartz (001). Model tersebut menggambarkan suatu interaksi antara jenis sel tumor, yaitu sel tumor terjangkit virus oncolytic dan sel tumor yang tidak terjangkit virus oncolytic. Dalam tulisan ini akan dibahas tumor yang diberikan virus oncolytic sebagai terapi penyembuhan tumor yang diinterpretasikan dalam suatu konsep model dari interaksi virus dengan sel tumor yang bergantung pada nilai sistem parameter, di mana dengan pemberian parameter yang berbeda maka akan menunjukkan berbagai perilaku dari sel tumor. Gambaran Umum Tumor Dalam setiap individu terdapat kecenderungan terjadinya kanker karena adanya gen yang tersembunyi yang disebut onkogen. Onkogen ini dapat berubah karena adanya pengaruh dari karsinogen, jika hal ini tidak dapat segera diperbaiki dengan sempurna, akan menyebabkan mutasi. Mutasi ini akan mempengaruhi satu gen atau lebih yang terlibat dalam pengaturan pertumbuhan sel normal, dan dapat mengakibatkan terjadinya transformasi neoplastik yang merupakan hasil dari kekacauan pengaturan pada satu gen atau lebih yang bertanggungjawab terhadap pertumbuhan sel normal. Adanya ketidakteraturan pertumbuhan sel normal ini merupakan akibat dari efek karsinogen dalam waktu yang relatif cukup lama. Mutasi yang terjadi karena pengaruh karsinogen dapat menyebabkan terjadinya tumor. Tumor adalah sel yang membelah secara cepat dibandingkan dengan sel normal, dimana setiap sel yang berubah berpotensi untuk menghasilkan subpopulasi yang berbeda dengan sebelumnya. Tumor dapat dibedakan menjadi tumor jinak dan tumor ganas. Suatu tumor dikatakan jinak apabila strukturnya sangat mirip dengan sel-sel normal pasangannya, tumbuhnya lambat bahkan sering tak terlihat sampai bertahuntahun tanpa adanya keluhan dan tidak dapat menyebar ke tempat lain. Oleh karena itu, tumor jinak biasanya mudah diangkat dengan pembedahan lokal dan tidak menyebabkan kematian penderita. Sedangkan tumor ganas mempunyai struktur yang tidak teratur, tumbuh dengan cepat dan mudah menyebar, serta menyerang jaringan di sekitarnya. Tumor ganas dalam keseluruhan dinyatakan sebagai kanker, yang berasal dari bahasa Latin yang berarti kepiting, sesuai dengan sifatnya yang melekat pada setiap bagian dan mencengkram dengan erat seperti seekor kepiting. Berikut ini didefinisikan beberapa istilah teknis yang diperlukan dalam pembahasan selanjutnya Karsinogen: Zat yang dapat merangsang pembentukan kanker. Limposit: Sel darah putih. Metastatis: Penyebaran tumor ke jaringanjaringan atau organ lain, bahkan ke tempat yang jauh sekalipun. Mutasi: Perubahan bentuk, kualitas atau sifat didalam gen. Necrosis: Kematian sel. Onkogen: Gen yang dapat menyebabkan kanker, yang selalu terdapat pada semua sel normal karena merupakan piranti pertumbuhan sel yang normal.

12 Transformasi neoplastik: Pertumbuhan jaringan baru. Tujuan Tujuan umum karya ilmiah ini adalah mengkonstruksi model terapi pengobatan tumor dengan pemberian virus oncolytic. Adapun secara khusus tulisan ini bertujuan untuk menganalisis model dengan melihat perilaku solusi dengan cara mencari kestabilan sistem di sekitar titik tetapnya Metode Model tersebut dianalisis melalui dua cara, yaitu secara matematis dan secara numerik. Secara matematis, dengan menganalisis kestabilan melalui penentuan titik tetap, orbit kestabilan, dinamika populasi serta kondisi yang memenuhi kestabilannya. Secara numerik menggunakan Mathematica 7 dengan diberikan parameter-parameter yang berbeda, dilakukan simulasi dari hasil pemberian parameter. LANDASAN TEORI Sistem Persamaan Diferensial Linear Suatu persamaan diferensial linear orde-1 dinyatakan sebagai berikut: x + at () x= gt () (1) dengan at () dan g() t adalah fungsi dari waktu t. Bila at () adalah suatu matriks berukuran n n dengan koefisien konstan dan g() t dinyatakan sebagai vektor konstan b maka diperoleh bentuk SPDL sebagai berikut: dx Jx b, x(0) x0 dt = + =. () (Farlow 1990) Titik Tetap Diberikan sistem persamaan differensial sebagai berikut n x = f( x1, x,...), ( x1, x,...) R. () Suatu titik x * * yang memenuhi f ( x ) = 0 disebut titik kesetimbangan atau titik tetap dari sistem. Pelinearan Misalkan x = f( x, y) y = g( x, y). * * Andaikan ( x, y ) adalah titik tetap dari * * persamaan diatas, maka f ( x, y ) = 0 dan * * g( x, y ) = 0. Misalkan * v = y y maka didapatkan * u= x x dan u = x * * = f( x + u, y + v) * * f f = f ( x, y ) + u + v +Ο( u, v, uv) x y f f = u + v +Ο( u, v, uv) x y v = y * * = gx ( + uy, + v) * * g g = g( x, y ) + u + v +Ο( u, v, uv) x y g g = u + v +Ο( u, v, uv). x y Dalam bentuk matriks f f u x y u = +Ο ( u + v + uv). v g g v x y f f x y Matriks J = disebut matriks g g x y * * ( x, y ) * * Jacobi pada titik tetap ( x, y ). Karena Ο ( u + v + uv) 0 maka dapat diabaikan, sehingga didapat persamaan linear : f f u x y u =. (4) v g g v x y (Strogatz 1994)

13 Nilai Eigen dan Vektor Eigen Misalkan J adalah matriks n n, maka n suatu vektor taknol x di dalam R disebut vektor eigen dari J jika untuk suatu skalar λ berlaku Jx= λx (5) vektor x disebut vektor eigen yang bersesuaian dengan nilai eigen λ. Untuk mencari nilai eigen dari matriks J yang berukuran n n maka persamaan (5) dapat dituliskan kembali sebagai berikut ( J λi) x = 0 (6) dengan I matriks identitas. Persamaan (6) mempunyai solusi taknol jika dan hanya jika det( J λi) = J λi = 0. (7) Persamaan (7) disebut persamaan karakteristik dari matriks J. (Anton 1995) Analisis Kestabilan Titik Tetap Diberikan sistem persamaan differensial sembarang n x = f( x), x R. (8) Analisis kestabilan titik tetap dilakukan melalui matriks Jacobi, yaitu matriks J. Penentuan kestabilan titik tetap didapat dengan melihat nilai-nilai eigennya, yaitu dengan i = 1,,,..., n yang diperoleh dari det J λi = 0 ( ) λ i Secara umum kestabilan titik tetap mempunyai tiga perilaku sebagai berikut 1. Stabil, jika a. Setiap nilai eigen real adalah negatif ( λ i < 0 untuk semua i) b. Setiap komponen nilai eigen kompleks bagian realnya lebih kecil atau sama dengan nol ( Re( λi ) 0 untuk semua i).. Takstabil, jika a. Setiap nilai eigen real adalah negatif ( λ i > 0 untuk semua i). b. Setiap komponen nilai eigen kompleks bagian realnya lebih besar dari nol ( Re( λ i ) > 0 untuk semua i).. Sadel, jika perkalian dua buah nilai eigen real sembarang adalah negatif ( λi, λ j < 0 untuk i dan j sembarang). Titik tetap sadel ini bersifat takstabil (Tu 1994) Penondimensionalan Penondimensionalan adalah suatu metode untuk menyederhanakan suatu persamaan banyak parameter menjadi persamaan dengan sedikit parameter. Biasanya penondimensionalan mengelompokkan beberapa parameter dengan sebuah parameter tunggal. (Strogatz 1994) PEMODELAN DINAMIKA INFEKSI VIRUS ONCOLYTIC Model Umum Dinamika Virus Oncolytic Terhadap Sel Tumor Seorang pasien penderita tumor menjalani suatu pengobatan dengan terapi virus oncolytic pada satu satuan waktu, sehingga dapat dimodelkan dalam bentuk yang paling umum menjadi dx = f1( X, Y) X g( X, Y) Y dt dy = f ( X, Y) X + g( X, Y) Y dt dimana X merupakan sel tumor yang tidak terinfeksi virus oncolytic dan Y merupakan sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic. Selain itu diketahui pula bahwa f i ( XY, ), i= 1, adalah angka pertumbuhan sel tumor yang tidak terinfeksi oleh virus oncolytic per kapita dan g( XY, ) mewakili suatu fungsi yang mendeskripsikan kekuatan dari penginfeksian virus oncolytic terhadap sel tumor, yaitu angka dari sel tumor yang baru terjangkit oleh virus oncolytic per satuan waktu. Namun model ini hanya memperhatikan dinamika virus oncolytic terhadap sel tumor saja tanpa melihat dinamika pengaruh daya dukung lingkungan dan pengaruh lainnya, sehingga dapat dianggap bahwa model ini telalu sederhana dan kurang sempurna.

14 4 Model Khusus Dinamika Virus Oncolytic Terhadap Sel Tumor Model dinamika infeksi virus oncolytic terhadap sel tumor diteliti oleh Novozhilov (006). Model tersebut mendeskripsikan persaingan antara virus dengan sel tumor. Sel tumor dibagi menjadi dua kategori, yaitu sel terjangkit virus dan sel tidak terjangkit virus. Asumsi yang digunakan pada model tersebut adalah mengabaikan akibat dari sistem imun, nilai semua parameter positif, nilai x(0) = x0 > 0 dan. y(0) = y0 > 0. Model diberikan sebagai berikut : dx X + Y bxy = rx 1 1 dt K X + Y (9) dy X + Y bxy = ry 1 + ay dt K X + Y Pada model (9) X merupakan jumlah sel tumor yang tidak terinfeksi virus oncolytic, Y merupakan jumlah sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic dengan virus tersebut disuntik langsung ke tumor yang ada dalam tubuh dx pasien. adalah laju jumlah sel tumor dt yang tidak terinfeksi virus oncolytic per satuan waktu dan dy adalah laju jumlah sel dt tumor terinfeksi virus oncolytic per satuan waktu. r 1 adalah proporsi laju dari pertumbuhan sel tumor yang tidak terinfeksi virus oncolytic dan r merupakan proporsi laju dari pertumbuhan sel tumor yang sudah terinfeksi virus oncolytic. K adalah daya dukung lingkungan, yaitu kapasitas maksimum populasi antara virus oncolytic dengan sel tumor dapat tumbuh dilingkungannya. Keberadaan virus oncolytic menyebabkan adanya laju transmisi, yaitu laju penggandaan virus yang menginfeksi populasi Y dan interaksinya terhadap populasi X tidak terinfeksi sel tumor, ditulis bxy, dengan b merupakan laju penggandaan virus oncolytic. Tidak terinfeksinya sel tumor oleh virus oncolytic menyebabkan berkurangnya penggandaan virus dalam tumor sehingga nilainya menjadi negatif, yaitu bxy. Sedangkan terinfeksinya sel tumor oleh virus oncolytic menyebabkan bertambahnya penggandaan virus dalam tumor sehingga nilainya bxy. Kemudian a merupakan laju kematian alami sel tumor selama terapi pengobatan berlangsung. Penondimensionalan Model Khusus Untuk memudahkan analisis selanjutnya, model akan menjadi lebih sederhana dengan cara menondimensionalkan persamaan dan pengurangan parameter bebas. Dengan mengubah ( Xt ( ), Yt ( ), t) ( x( τ ), y( τ), τ) maka model (9) menjadi dx = x( 1 ( x+ y) ) β xy dτ (10) dy = γ y ( 1 ( x+ y) ) + βxy δy dτ dengan parameter β = bk / r 1, δ = a / r 1, γ = r / r 1. HASIL DAN PEMBAHASAN Penentuan Titik Tetap Titik tetap ini didefinisikan pada kuadran pertama karena sel tumor yang terjangkit virus dan sel tumor tidak terjangkit virus berada dalam sistem atau X 0 > 0 dan Y 0 > 0. Titik tetap persamaan (10) diperoleh dengan menentukan dx 0, (lihat Lampiran 1). dτ = dy dτ = 0 Sehingga menurut persamaan tersebut diperoleh x( 1 ( x+ y) ) β xy = 0 x = 0 atau (11) 1 x y β y = 0 (1) γ y( 1 ( x+ y) ) + βxy δy = 0 y = 0 atau (1) γ γx γ y+ βx δ = 0 (14) Lalu dengan mensubstitusikan persamaan γ δ (11) dan (14) diperoleh y = dengan γ x = 0. Selanjutnya dengan mensubstitusikan persamaan (1) dan (1) didapat x = 1 dengan nilai y = 0. Untuk titik tetap yang terakhir didapat dengan mensubstitusikan kembali persamaan (1) dengan (1) menghasilkan βγ βδ δ x = βγ ( β 1) (15)

15 :( Tx y= *,*)0, 4:( Tx *,*) = yβ (1 γβ, )( βγβ fdy = τ gd = τ x J= y + γβ yx γ + yx γβ δ 5 Kemudian substitusi kembali persamaan (15) ke (1) sehingga diperoleh δ β y = βγ ( β 1) (16) Dari hasil di atas diperoleh titik-titik tetap sebagai berikut (bukti di Lampiran 1 dan Lampiran ) (17) (18) (19) (0) Konstruksi Matriks Jacobi Misalkan sistem persamaan (10) dituliskan sebagai berikut : Matriks Jacobi dari sistem persamaan (10) adalah sebagai berikut : (1) Kestabilan sistem persamaan (10) akan diperoleh dengan menganalisis nilai eigen matriks Jacobi pada kedua titik. Analisis Kestabilan Titik Tetap Kestabilan Sistem di Titik Tetap T 1 Titik tetap T 1 = (0,0) disubstitusi pada persamaan (1), maka diperoleh 1 0 J1 = 0 γ δ () Untuk memperoleh nilai eigen dari J 1 maka J1 λi = 0, yaitu Didapat nilai eigen sebagai berikut (lihat Lampiran ) λ1 = 1 λ = γ δ. Berdasarkan teorema kestabilan, nilai eigen yang didapat mempunyai dua kemungkinan, yaitu untuk λ 1 = 1> 0 dan λ = γ δ > 0 maka T 1 bersifat tak stabil atau untuk λ 1 = 1> 0 dan λ = γ δ < 0 maka T 1 bersifat sadel. Kestabilan Sistem di Titik Tetap T Titik tetap disubstitusikan pada persamaan (1), maka diperoleh 1 1 β J = 0 β δ () Untuk memperoleh nilai eigen dari J maka J λi = 0, yaitu : Didapat nilai eigen sebagai berikut (lihat Lampiran ) λ1 = 1 λ = β δ Berdasarkan teorema kestabilan, nilai eigen yang didapat mempunyai dua kemungkinan, yaitu untuk λ 1 = 1< 0dan λ = β δ > 0 maka T bersifat sadel atau untuk λ 1 = 1< 0 dan λ = β δ < 0 maka T bersifat stabil. Kestabilan Sistem di Titik Tetap T γ δ Titik tetap T = 0, disubstitusi γ ke persamaan (1), maka diperoleh γ δ γ δ 1 β 0 γ γ J = γ δ γ δ γ δ γ + β γ γ δ γ γ γ (4) Untuk memperoleh nilai eigen dari J maka J λi =, yaitu : 0 λ λ ( u )( v ) = 0 λ λ( ) dengan + u v + uv= 0 γ δ γ δ u = 1 β γ γ γ δ v = γ γ δ γ Didapat nilai eigen sebagai berikut (lihat Lampiran )

16 6 γ δ γ δ λ1 = 1 β γ γ γ δ λ = γ γ δ γ Berdasarkan teorema kestabilan, nilai eigen yang didapat mempunyai dua kemungkinan, yaitu jika γ > δ maka λ 1 < 0 dan λ < 0 sehingga T bersifat stabil, jika γ < δ maka λ 1 > 0 dan λ > 0 sehingga T bersifat sadel. Kestabilan Sistem di Titik Tetap T 4 Berikut ini akan diperiksa kestabilan di sekitar titik tetap βγ βδ δ δ β T4 =, βγ β β βγ β β. Jika T 4 disubstitusi pada persamaan (1) maka diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut p q J 4 = r s (5) dengan βγ βδ δ δ β δ β p = 1 βγ β β βγ β β γ β 1 βγ βδ δ βγ βδ δ q = βγ β β γ β 1 βγ βδ δ δ β r = γ + βγ β β γ β 1 βγ βδ δ δ β βγ βδ δ s = γ γ γ + βγ β β βγ β β γ β 1 Untuk memperoleh nilai eigen, digunakan persamaan karakteristik J4 λi = 0 sehingga p λ q = 0 dan dengan menggunakan r s λ software Mathematica 7, diperoleh nilai eigen matriks J 4, yaitu : 1 λ1 = ( b b 4ac) a 1 λ = ( b+ b 4ac) a dengan nilai a, b, dan c dalam Lampiran. Berdasarkan kondisi yang telah diperoleh dari ketiga titik tetap lainnya maka sesuai dengan analisis kestabilan, titik tetap T 4 harus dilihat dari kondisi γ < δ, γ > δ, β < δ dan β > δ. Untuk kasus yang pertama nilai parameter γ < δ akan menghasilkan nilai eigen λ 1 > 0 dan λ > 0, sehingga titik tetap T 4 bersifat simpul tak stabil. Kasus yang kedua nilai parameter γ > δ menghasilkan nilai eigen λ 1 < 0 dan λ < 0, sehingga titik tetap T 4 bersifat simpul stabil. Lalu untuk kasus ketiga nilai parameter yang diberikan β < δ menghasilkan nilai eigen λ 1 < 0 dan λ > 0, sehingga titik tetap T 4 bersifat sadel. Dan terakhir untuk kasus keempat nilai parameter yang diberikan β > δ menghasilkan nilai eigen λ 1 > 0 dan λ > 0, sehingga titik tetap T 4 bersifat simpul tak stabil. Tabel 1 berikut adalah tabel kondisi kestabilan dari keempat titik tetap yang diperoleh Tabel 1 Tabel kondisi kestabilan titik tetap Kondisi T 1 T T T 4 γ < δ Sadel Stabil Sadel Tak Stabil γ > δ Tak Stabil Tak Stabil Stabil Stabil β < δ Stabil Stabil Stabil Sadel β > δ Tak Stabil Sadel Tak Stabil Tak Stabil

17 7 Dari penjelasan di atas didapat empat kasus kondisi berbeda dari masing-masing titik tetap yang kemudian akan dicari orbit kestabilan sistem serta dinamika populasi sel tumor dengan virus oncolytic dengan pemberian parameter sesuai kondisi yang telah didapat. Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus γ < δ Titik Tetap Berikut ini adalah ilustrasi pencarian titik tetap kasus γ < δ. Kurva titik tetap didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk kurva seperti di bawah ini dengan fungsi diambil dari titik γ δ tetap T = 0, dan γ βγ βδ δ δ β T4 =, dimana βγ β β βγ β β fungsi tersebut bergantung terhadap nilai γ, γ δ yaitu y * T ( γ ) = dan γ δ β * ( γ ) =. β (1 β + γ) y T 4 Lalu dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.5, δ =, dan γ = 1.8, maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), T = ( 0, ) dan ( ) T 4 =.19048, Kurva disajikan sebagai berikut (lihat Lampiran 4) : : Dari Gambar 1 dapat dilihat bahwa jika nilai parameter γ diberikan sebesar 1.8 maka terdapat dua titik tetap dari empat titik tetap yang diperoleh dari nilai-nilai parameter * y 1.8 = dan diatas, yaitu ( ) T4 T y * (1.8) = Orbit dan Kestabilan Sistem Berikut ini adalah ilustrasi orbit kestabilan dari kasus γ < δ. Orbit kestabilan didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk orbit seperti dibawah ini. Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.5, δ =, dan γ = 1.8, maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), T = ( 0, ) dan T 4 = (.19048,-7619). Orbit disajikan sebagai berikut (lihat Lampiran 5) Gambar Orbit kestabilan persamaan (10) pada T = di Bidang xy. titik tetap ( ) 1, 0 Dari Gambar terlihat bahwa orbitnya menuju titik tetap T di mana infeksi virus tidak membuat sel tumor dalam kondisi mati, sehingga dapat dipastikan bahwa titik tetap T bersifat simpul stabil dan T 1 bersifat simpul tak stabil dengan pemberian virus oncolytic pada sel tumor tidak mengganggu pertumbuhan pada sel tumor itu sendiri. Berikut adalah gambar bidang fase terhadap perilaku parameter γ yang berbeda (lihat Lampiran 5). Gambar 1 Kurva titik tetap kasus γ < δ.

18 Gambar Kondisi bidang fase dengan parameter yang berbeda. Dari Gambar terdapat tiga gambar bidang fase yang memiliki nilai parameter yang berbeda dengan nilai parameter dan tetap. Pada gambar bidang fase saat parameter bernilai 0.5 bidang fase tidak banyak berubah atau hampir sama dengan bidang fase saat nilai parameter bernilai 1.8. Dan begitu juga dengan gambar bidang fase dengan nilai parameter sebesar 1 dan, orbit yang diperoleh tidak berbeda jauh dengan bidang fase dengan nilai parameter sebesar 1.8, nilai kestabilan kedua bidang fase tetap menuju ke titik tetap yang stabil yaitu di 1, 0. Dinamika Populasi Sel Tumor Dengan Virus Oncolytic Untuk mengamati pengaruh virus oncolytic terhadap populasi sel tumor pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan pengaruh virus oncolytic ke dalam populasi sel tumor dan hubungannya dengan periode waktu. Hal ini membutuhkan nilai awal untuk masing-masing parameter dan variabel. Dinamika Populasi Sel Tumor Tidak Terinfeksi Virus Oncolytic dan Dinamika Populasi Sel Tumor Terinfeksi Virus Oncolytic. Pada proses penggambaran di bawah ini diambil nilai parameternya untuk, yaitu 1.5,, dan 1.8. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah , 0, dan , 0, Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 4 (lihat Lampiran 6). jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus 0. 1,, 1,, waktu HtL Gambar 4 Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk.

19 9 Gambar 4 menyatakan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi virus oncolytic awalnya akan mengalami penurunan terlebih dahulu di hari pertama lalu akan mulai naik pada hari berikutnya dengan cukup cepat sampai mencapai nilai maksimum dihari ke-1 dan kurva menjadi stabil dinilai 1,00 tepat dihari ke-15. Hal ini terjadi karena disaat hari pertama pasien melakukan terapi pengobatan, virus oncolytic sudah menginfeksi sel tumor, sampai pada hari ke- virus oncolytic mulai tidak dapat menginfeksi sel tumor hingga jumlah sel tumor tidak terinfeksi berangsur naik dan makin banyak sel tumor yang tidak terinfeksi hingga mencapai nilai maksimumnya dan kemudian akan stabil di nilai kestabilannya. Lalu untuk sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic, dapat dijelaskan bahwa dihari pertama penginfeksian jumlah sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic terus menurun drastis dan pada hari berikut dan seterusnya jumlah sel tumor yang terinfeksi tetap menurun menuju nilai kestabilannya yaitu nol, tidak naik atau turun hingga stabil dinilai tersebut. Hal ini terjadi karena pada kondisi ini virus oncolytic sudah tidak lagi menginfeksi sel tumor karena virus tidak dapat bertahan di dalam populasi sel tumor dan akhirnya akan stabil dinilai kestabilannya yaitu nol. Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus γ > δ Titik Tetap Berikut ini adalah ilustrasi pencarian titik tetap kasus γ > δ. Kurva titik tetap didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk kurva seperti di bawah ini dengan fungsi diambil dari titik γ δ tetap T = 0, dan γ βγ βδ δ δ β T4 =, yang βγ β β βγ β β bergantung terhadap nilai γ, yaitu γ δ y * T ( γ ) = δ β dan y * ( ) 4 γ T γ =. β(1 β + γ) Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 0.5, δ = 0., dan γ = 0.5 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), T = ( 0, ) dan 4 ( ,80769) T =. Kurva disajikan sebagai berikut (lihat Lampiran 7) Gambar 5 Kurva titik tetap kasus γ > δ. Dari kurva di atas dapat dilihat bahwa jika nilai parameter γ diberikan sebesar 0.5 maka terdapat dua titik tetap dari empat titik tetap yang diperoleh dari nilai-nilai parameter * diatas, yaitu y T ( 0.5) = dan y * (0.5) = T4 Orbit dan Kestabilan Sistem Berikut ini adalah ilustrasi orbit kestabilan dari kasus γ > δ. Orbit kestabilan didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk orbit seperti di bawah ini. Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 0.5, δ = 0., dan γ = 0.5 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T 1 = (0,0), T = ( 0, ) dan T 4 = ( ,80769) (lihat Lampiran 8) : : Gambar 6 Orbit kestabilan persamaan (10) pada titik tetap T 4 = ( 0.146,807) di Bidang xy. Pada Gambar 6 terlihat bahwa orbitnya mendekati titik tetap T 4 yang bersifat simpul stabil dan titik tetap T 1, T, T bersifat simpul tak stabil, di mana kestabilan titik tetapnya menuju ke nilai ( ,80769 ) dengan

20 10 kondisi bidang fase terdapat sel tumor yang tidak terinfeksi virus dan juga terdapat sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic. Berikut adalah gambar bidang fase terhadap perilaku parameter γ yang berbeda (lihat Lampiran 8) Gambar 7 Kondisi bidang fase dengan parameter yang berbeda Dari Gambar 7 terdapat tiga gambar bidang fase yang memiliki nilai parameter yang berbeda dengan nilai parameter dan tetap. Pada gambar bidang fase saat parameter bernilai 0. diperoleh bidang fase dimana kondisi kestabilan yang didapat hampir sama dengan kondisi kestabilan pada nilai parameter γ sebesar 0.5 tetapi nilai titik tetapnya berbeda dimana kondisi bidang fase terdapat sel tumor yang tidak terinfeksi virus dan juga adanya sel tumor yang terinfeksi virus. Lalu saat parameter γ diberikan nilai 1 didapat bidang fase yang kestabilannya menuju nilai 0, 0.55 dimana kondisinya tidak adanya sel tumor yang tidak terinfeksi virus tetapi terdapat sel tumor yang terinfeksi virus. Dan diberikan nilai parameter γ sebesar diperoleh bidang fase yang kestabilannya menuju nilai 0, 5 di mana kondisinya tidak terdapat sel tumor yang tidak terinfeksi virus. Dinamika Populasi Sel Tumor Dengan Virus Oncolytic Untuk mengamati pengaruh virus oncolytic terhadap populasi sel tumor pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan pengaruh virus oncolytic ke dalam populasi sel tumor dan hubungannya dengan periode waktu. Hal ini membutuhkan nilai awal untuk masing-masing parameter dan variabel. Dinamika Populasi Sel Tumor Tidak Terinfeksi Virus Oncolytic dan Dinamika Populasi Sel Tumor Terinfeksi Virus Oncolytic. Pada proses penggambaran di bawah ini diambil nilai parameternya untuk, yaitu 0.5, 0., dan 0.5. Pada kasus ini diberikan nilai awal yang berbeda yaitu , 0 0.7, 0 5 dan , 0, Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 8 (lihat Lampiran 9)

21 11 jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus x1, x, x : y1, y, y : waktu HtL Gambar 8 Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk γ > δ. Berdasarkan Gambar 8 dapat diketahui bahwa pada nilai awal x populasi sel tumor yang tidak terinfeksi mengalami penurunan yang sangat signifikan pada waktu yang sangat singkat. Penurunan berlangsung dan saat hari ke-5 kurva stabil menuju ke nilai kestabilannya di, hal ini hampir sama dengan nilai awal x di mana kurva langsung stabil dinilai kestabilannya di tetapi berbeda dengan nilai awal x 1 di mana pada hari pertama kurva akan turun lalu dihari ke- kurva naik drastis hingga mencapai nilai maksimumnya dan akhirnya stabil pada nilai kestabilannya di. Hal ini terjadi karena saat nilai awal x pengobatannya berlangsung dengan baik di mana virus oncolytic menginfeksi sel tumor yang ada dalam tubuh dari hari ke hari sampai hari ke-5 stabil dinilai kestabilannya. Lalu dengan nilai awal x, kurva langsung stabil dinilai kestabilannya namun untuk nilai awal x 1 saat hari pertama pengobatan virus oncolytic mulai menginfeksi sel tumor tetapi hanya bertahan sampai hari karena dihari ke-4 virus oncolytic tidak dapat bertahan di dalam populasi sel tumor sehingga jumlah sel tumor tidak terinfeksi virus makin hari makin bertambah dan akhirnya akan stabil dinilai kestabilannya yaitu. Dan untuk sel tumor yang terinfeksi virus, Gambar 8 menerangkan bahwa jumlah populasi sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic awalnya akan mengalami penurunan pada nilai awal x di mana penurunannya cukup signifikan untuk waktu yang singkat setelah itu dihari ke-15 kurva stabil dinilai kestabilannya di. Lalu dengan nilai awal x, kurva langsung stabil dinilai kestabilannya, berbeda dengan nilai awal x 1, kurvanya naik secara signifikan dari hari ke hari hingga dihari ke-1 mencapai nilai maksimumnya lalu stabil dinilai kestabilannya. Hal ini disebabkan ketika pasien melakukan terapi pengobatan, virus oncolytic belum bekerja dengan baik sehingga memerlukan waktu untuk mematikan sel tumor dan setelah itu baru menginfeksi sel tumor yang pada akhirnya nilai akan stabil menuju nilai kestabilannya. Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus β < δ Titik Tetap Berikut ini adalah ilustrasi pencarian titik tetap kasus β < δ. Kurva titik tetap didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk kurva seperti di bawah ini dengan fungsi diambil dari titik γ δ tetap T = 0, dan γ βγ + δ βδ δ β T4 =, yang β(1 β + γ) β(1 β + γ) bergantung terhadap nilai γ, yaitu γ δ y * T ( γ ) = δ β dan y * ( ) 4 γ T γ =. β (1 β + γ) Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.7, δ =.5, dan γ = 6 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0),

22 1 T = ( 0, 0.58) dan T = ( ). Kurva disajikan , sebagai berikut (lihat Lampiran 10) : : 4 dan γ = 6 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), T = ( 0, 0.58) dan T 4 = ( 1497,0.1460) (lihat Lampiran 11) Gambar 9 Kurva titik tetap kasus β < δ. Dari kurva di atas dapat dilihat bahwa jika nilai parameter γ diberikan sebesar 6 maka terdapat dua titik tetap dari empat titik tetap yang diperoleh dari nilai-nilai parameter di atas, yaitu y * T (6) = 0.58 dan y * (6) = T4 Orbit dan Kestabilan Sistem Berikut ini adalah ilustrasi orbit kestabilan dari kasus γ > δ. Orbit kestabilan didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk orbit seperti dibawah ini. Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.7, δ =.5, Gambar 10 Orbit kestabilan persamaan (10) pada T = dan titik tetap ( ) 1, 0 T = ( 0,0.58) di Bidang xy. Pada Gambar 10 terlihat bahwa orbitnya mendekati titik tetap T dan T yang bersifat simpul stabil. Beda hal dengan titik tetap T 4 yang bersifat sadel. Bidang fase diatas mempunyai kondisi hanya terdapat sel tumor yang tidak terinfeksi virus di T 1, lalu hanya ada sel tumor yang terinfeksi virus di T dan kondisi terdapatnya sel tumor teinfeksi dan tidak terinfeksi di T 4. Berikut adalah gambar bidang fase terhadap perilaku parameter yang berbeda (lihat Lampiran 11) Gambar 11 Kondisi bidang fase dengan parameter yang berbeda Dari Gambar 11 terdapat tiga gambar bidang fase yang memiliki nilai parameter γ yang berbeda dengan nilai parameter dan tetap. Pada gambar bidang fase saat parameter bernilai.5 kestabilan bidang fase menuju nilai 0, 1. Lalu saat parameter diberikan

23 1 sebesar 5.5 diperoleh bidang fase yang hampir sama dengan bidang fase dengan nilai parameter γ sebesar 6 yang berbentuk sadel. Dan diberikan nilai parameter sebesar 7.5 didapat bidang fase yang juga hampir sama dengan bidang fase nilai parameter sebesar 6. Dinamika Populasi Sel Tumor Dengan Virus Oncolytic Untuk mengamati pengaruh virus oncolytic terhadap populasi sel tumor pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan pengaruh virus oncolytic ke dalam populasi sel tumor dan hubungannya dengan periode waktu. Hal ini membutuhkan nilai awal untuk masing-masing parameter dan variabel. Dinamika Populasi Sel Tumor Tidak Terinfeksi Virus Oncolytic dan Dinamika Populasi Sel Tumor Terinfeksi Virus Oncolytic. Pada proses penggambaran di bawah ini diambil nilai parameternya untuk, yaitu 1.7,.5, dan 6. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah , 0, dan , 0 0.1, Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 1 (lihat Lampiran 1). jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus 0. 1,, 1,, waktu HtL Gambar 1 Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk. Berdasarkan gambar di atas dapat diketahui bahwa populasi sel tumor yang tidak terinfeksi mengalami penurunan pada hari pertama lalu akan naik perlahan walau hanya sedikit untuk beberapa hari dan akhirnya stabil di nilai kestabilannya di 1 di mana hal ini terjadi di ke tiga nilai awal yang diberikan. Di hari pertama pengobatan kinerja virus oncolytic sangat bagus karena dapat menginfeksi sel tumor tetapi hal ini tidak berlangsung lama karena beberapa hari kemudian virus tidak dapat bertahan di dalam populasi sel tumor hingga akhirnya jumlah sel tumor tidak terinfeksi meningkat hingga stabil dinilai ke stabilannya. Untuk populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic berdasarkan gambar di atas dapat diketahui bahwa populasi sel tumor yang terinfeksi mengalami penurunan yang sangat signifikan pada waktu yang sangat singkat. Pada ke tiga nilai awal yang diberikan kurva langsung stabil menuju nilai kestabilannya yaitu nol. Penurunan terjadi karena pada kondisi ini virus oncolytic tidak menyerang semua sel tumor dan tidak dapat bertahan didalam populasi sel tumor dari waktu ke waktu hingga akhirnya jumlah sel tumor yang tidak terinfeksi terus mebertambah sehingga tidak adanya sel tumor yang terinfeksi oleh virus oncolytic. Simulasi Analisis Kestabilan Pada Kasus β > δ Titik Tetap Berikut ini adalah ilustrasi pencarian titik tetap kasus β > δ. Kurva titik tetap didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk kurva seperti dibawah ini dengan fungsi diambil dari titik

24 14 γ δ tetap T = 0, dan γ βγ + δ βδ δ β T4 =, yang β (1 β + γ) β(1 β + γ) bergantung terhadap nilai γ, yaitu γ δ y * T ( γ ) = δ β dan y * ( ) 4 γ T γ =. β(1 β + γ) Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.5, δ = 1, dan γ =.5 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), ( ) T = 0, dan T 4 memiliki titik tetap yang tidak kontinu. Kurva disajikan sebagai berikut (lihat Lampiran 1) : y.5 =. * atas, yaitu ( ) T Orbit dan Kestabilan Sistem Berikut ini adalah ilustrasi orbit kestabilan dari kasus β > δ. Orbit kestabilan didapat dengan menggunakan software Mathematica 7 sehingga diperoleh bentuk orbit seperti di bawah ini. Dengan memilih nilai-nilai parameter sebagai berikut : β = 1.5, δ = 1, dan γ =.5 maka akan diperoleh T 1 = (0,0), T = (1, 0), T = ( 0, ) dan T 4 memiliki titik tetap yang tidak kontinu (lihat Lampiran 14) : Gambar 1 Kurva titik tetap kasus β > δ. Dari kurva di atas dapat dilihat bahwa jika nilai parameter γ diberikan sebesar.5 maka terdapat dua titik tetap dari empat titik tetap yang diperoleh dari nilai-nilai parameter di Gambar 14 Orbit kestabilan persamaan (10) pada T = di Bidang xy. titik tetap ( ) 0, Pada Gambar 15 terlihat bahwa orbitnya mendekati titik tetap T sehingga titik tetap tersebut adalah simpul stabil dan T 1, T bersifat simpul tak stabil dimana kondisi bidang fase di atas hanya terdapat sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic. Berikut adalah gambar bidang fase terhadap perilaku parameter yang berbeda (lihat Lampiran 14) Gambar 15 Kondisi bidang fase dengan parameter yang berbeda.

25 15 Dari Gambar 15 terdapat tiga gambar bidang fase yang memiliki nilai parameter yang berbeda dengan nilai parameter dan tetap. Pada gambar bidang fase saat parameter bernilai bidang fase tidak banyak berubah atau hampir sama dengan bidang fase dengan nilai parameter γ sebesar.5 sehingga tidak memiliki kondisi titik tetap yang berbeda. Lalu saat parameter diberikan bidang fase yang didapat menuju titik tetapnya di 0, 0.5 tetapi pada intinya kondisinya hampir sama dengan kondisi bidang fase dengan nilai parameter γ sebesar.5. Dan diberikan nilai parameter sebesar 1.5 didapat bidang fase yang titik tetapnya sadel menuju nilai 0., 0. di mana kondisinya terdapat sel tumor tidak terinfeksi oleh virus dan juga terdapat sel tumor yang terinfeksi virus. Kondisi ini berbeda dengan kondisi dari bidang fase dengan nilai parameter γ sebesar.5. Dinamika Populasi Sel Tumor Dengan Virus Oncolytic Untuk mengamati pengaruh virus oncolytic terhadap populasi sel tumor pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan pengaruh virus oncolytic ke dalam populasi sel tumor dan hubungannya dengan periode waktu. Hal ini membutuhkan nilai awal untuk masing-masing parameter dan variabel. Dinamika Populasi Sel Tumor Tidak Terinfeksi Virus Oncolytic dan Dinamika Populasi Sel Tumor Terinfeksi Virus Oncolytic. Pada proses penggambaran di bawah ini diambil nilai parameternya untuk, yaitu 0.5, 0. dan 0.. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah , 0 0.9, dan , 0 0., Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 16 (lihat Lampiran 15). jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus ,, 1,, waktu HtL Gambar 16 Dinamika populasi sel tumor tidak terinfeksi dan populasi sel tumor terinfeksi virus oncolytic terhadap waktu t untuk. Berdasarkan Gambar 16 dapat diketahui bahwa populasi sel tumor yang tidak terinfeksi mengalami penurunan yang sangat signifikan pada waktu yang sangat singkat. Pada ke tiga nilai awal yang diberikan kurva langsung stabil menuju nilai kestabilannya yaitu nol. Penurunan terjadi karena pada kondisi ini virus oncolytic menyerang semua sel tumor dari waktu ke waktu hingga akhirnya jumlah sel tumor yang tidak terinfeksi habis menjadi sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic. Gambar di atas menyatakan populasi sel tumor yang terinfeksi virus oncolytic dengan nilai awal awalnya akan mengalami penurunan terlebih dahulu dihari pertama lalu akan mulai naik pada hari berikutnya dengan cukup cepat sampai mencapai nilai maksimum dihari ke-11 dan kurva menjadi stabil dinilai tepat dihari ke-1. Tetapi dengan nilai awal 1 dan kurva langsung nail dengan cepat sampai mencapai nilai maksimumnya dan akhirnya stabil dinilai kestabilannya di. Hal ini terjadi karena disaat hari pertama pasien melakukan terapi pengobatan, virus oncolytic sudah menginfeksi sel tumor, hingga jumlah sel tumor terinfeksi berangsur naik dan makin banyak sel tumor yang terinfeksi hingga mencapai nilai maksimumnya dan kemudian akan stabil dinilai kestabilannya.

26 16 KESIMPULAN Analisis kestabilan pada model dinamika infeksi virus oncolytic terhadap sel tumor dibagi menjadi dua kategori, yaitu sel terinfeksi virus dan sel tidak terinfeksi virus. Dari pembahasan diperoleh 4 titik tetap. Titik tetap T 1 menggambarkan keadaan tidak adanya sel tumor yang menjangkiti sel sehat. T kondisi sel sehat terjangkit sel tumor yang keadaannya akan stabil jika nilai perbandingan daya dukung lingkungan dari laju penggandaan virus dengan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic lebih kecil dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic sehingga pemberian virus oncolytic tidak mempengaruhi pertumbuhan dari sel tumor. T adalah titik tetap dengan kondisi sel tumornya terinfeksi oleh virus oncolytic yang akan stabil jika nilai perbandingan proporsi laju pertumbuhan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic dengan sel tumor terinfeksi virus oncolytic lebih besar dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic. T 4 adalah titik tetap yang keadaannya terdapat sel tumor yang tidak terinfeksi virus dan sel tumor yang terinfeksi virus. Kondisi titik tetap T 4 akan stabil jika nilai perbandingan proporsi laju pertumbuhan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic dengan sel tumor terinfeksi virus oncolytic lebih besar dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic. T 4 tidak stabil jika dalam keadaan nilai perbandingan proporsi laju pertumbuhan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic dengan sel tumor terinfeksi virus oncolytic lebih kecil dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic ( γ < δ ) dan T 4 juga tidak stabil jika nilai perbandingan daya dukung lingkungan dari laju penggandaan virus dengan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic lebih besar dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic ( β > δ ). Sehingga dilihat dari titik tetap yang diperoleh kondisi yang diinginkan adalah titik tetap yang bernilai stabil yaitu saat nilai perbandingan daya dukung lingkungan dari laju penggandaan virus dengan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic harus lebih kecil dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic dan harus lebih kecil juga dari nilai perbandingan proporsi laju pertumbuhan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic dengan sel tumor terinfeksi virus oncolytic. Tetapi jika melihat dari kurva yang didapat kondisi yang diinginkan adalah keadaan dimana sel tumor terinfeksi virus, karena kondisi tersebut akan mematikan sel tumor yang ada didalam tubuh pasien, yaitu saat nilai perbandingan daya dukung lingkungan dari laju penggandaan virus dengan sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic lebih besar dari nilai laju kematian alami sel tumor tidak terinfeksi virus oncolytic β > δ. ( ) DAFTAR PUSTAKA Anton H Aljabar Linear Elementer. Edisi ke-5. Terjemahan Pantur Silaban dan I Nyoman Susila. Erlangga, Jakarta. Farlow SJ An Introduction to Differential Equation and Their Application. Mc Graw-Hill, New York. Novozhilov AS Mathematical Modeling of Tumor Therapy with Oncolytic Viruses. Journal of Biology Direct. 5: Strogatz SH Nonlinear Dynamics and Chaos, With Applications to Physics, Biology, Chemistry, and Engineering. Addison-Wesley Publishing Company, Reading, Massachusetts. Tu PNV Dynamical System. An Introduction with Application in Economics and Biology. Springer- Verlag. Heidelberg, Germany. Wodartz D Viruses as Antitumor Weapons: Defining Conditions for Tumor Remission. Cancer Res. 61(8):

27 LAMPIRAN 17

28 x xyxyβ = yx γ + yxy γβ = δ 18 Lampiran 1 Pencarian titik tetap dari model Untuk menemukan titik tetap dari dx = x( 1 ( x+ y) ) β xy dτ dy = γ y ( 1 ( x+ y) ) + βxy δy dτ dx maka persamaan tersebut dibuat menjadi 0, seperti dalam persamaan berikut dτ = dy dτ = 0 (10) Dari persamaan (10) akan diperoleh titik tetap T 1 sebagai berikut x x xy β xy = 0 x(1 x y β y) = 0 x = 0 atau 1 x y β y = 0 x = 1 y β y γ y γxy γ y + βxy δ y = 0 ( γ γ γ + β δ) = 0 y x y x y = 0 atau γ γx γ y+ βx δ = 0 T 1 didapat dari persamaan (11) dan (1), yaitu : T 1 = (0,0). (11) (1) (1) (14) Dengan mensubstitusikan (1) dan (1) diperoleh titik tetap T sebagai berikut 1 x 0 β (0) = 0 x = 1 Maka titik tetap T, yaitu : T = ( 1, 0). Lalu disubstitusikan persamaan (11) dan (14) untuk memperoleh T sebagai berikut γ γ(0) γ y + β(0) δ = 0 γ γ y δ = 0 γ δ y = γ γ δ Dari penjabaran diatas maka didapat T, yaitu : T = 0,. γ Kemudian substitusikan persamaan (11) dan (14) sehingga diperoleh T 4 sebagai berikut γ γ(1 y βy) γ y+ β(1 y βy) δ = 0 βγ y β β y β y δ + = 0 ( ) + = 0 y βγ β β β δ

29 19 y = δ β βγ β β δ β δ β βγ β β βγ β β x = 1 β βγ βδ δ = βγ β β βγ βδ δ δ β Sehingga didapat titik tetap T 4, yaitu : T4 =,. βγ β β βγ β β Lampiran Program penentuan titik tetap dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7, yaitu suatu program bernama Dynpac didapatkan hasil berupa penentuan titik tetap, sebagai berikut : sysid Mathematica 7., DynPac 10.57, 6 / 4 / 009 intreset:plotreset; setstate[{x,y}]; setparm[{β,δ,γ}]; slopevec={x-x^-x*y-β*x*y,γ*y-γ*x*y-γ*y^+β*x*y-δ*y}; equil=findpolyeq {{0,0},{1,0},{0,-((-γ+δ)/γ)},{-((β γ-δ-β δ)/(β (1+β-γ))),-((-β+δ)/(β (1+β-γ)))}} (mencari titik tetap T 1 ) eqfree1=equil[[1]] {0,0} (mencari titik tetap T ) eqfree=equil[[]] {1,0} (mencari titik tetap T ) eqfree=equil[[]] {0,-((-γ+δ)/γ)} (mencari titik tetap T 4 ) eqend=equil[[4]] {-((β γ-δ-β δ)/(β (1+β-γ))),-((-β+δ)/(β (1+β-γ)))} Lampiran Penentuan nilai eigen dari titik tetap dengan Mathematica 7 Nilai eigen dari titik tetap T 1 dapat menggunakan program dibawah ini : Menghasilkan Solve 1 0 0, {{ λ 1, } { λ γ δ} }

30 0 Nilai eigen dari titik tetap T dapat menggunakan program dibawah ini : Solve 1 0 0, Menghasilkan {{ λ 1, } { λ β δ} } Nilai eigen dari titik tetap T dapat menggunakan program dibawah ini : Solve 1 0 0, Menghasilkan γ δ γ δ γ δ λ 1 β, λ γ γ δ γ γ γ Nilai eigen dari titik tetap T 4 dapat menggunakan program dibawah ini : Solve 1 βγ βδ /βγ ^ /βγ ^ / 1 βγ βδ /βγ ^ /βγ ^ βγ βδ / 1 βγ βδ /βγ ^ βγ βδ / 1 βγ βδ /βγ ^ / 1 0, Menghasilkan (di halaman belakang) Dimana a = βγ γ b = ββγ + ββγγ + βγ γ + ββγ γ + β βγ βγ γ + βγ βδγ + ββγγ + βγ γ + ββγ γ + β βγ γ βγ γ + βγ βδγ βγ δ + βγγδ βγ γδ + βγγ δ βγ γ δ c = β βγ + β βγ ββγ + ββγ βδ ββγγ + β βγ βγ γ ββγ γ β βγ γ 4 β βγ γ + βγ γ + ββγ γ + β βγ γ βγ γ ββγβδγ βγ βδγ ββγ βδγ β βγ βδγ + 4βγ βδγ βγ βδ γ + β γ + 5ββγ γ + 11β βγ γ + 9β βγ γ βγ + 4ββγ γ + 18β βγ γ + 18β βγ γ + 8β βγ γ βγ γ 6ββγ γ 6β γ γ + 5ββγβδγ + βγ βδγ βγγδ ββγγδ + βγ γδ 7ββγ γδ 5β βγ γδ + βγ βδγ βγβδγδ βγ βδγδ + 5βγ δ + βγ γδ + ββγ γδ + 7β βγ γδ 7βγ γ δ 14ββγ γ δ 1β βγ γ δ + 6βγ γ δ + βγβδγ δ 6βγ βδγ δ βγδ + βγ δ 4βγγδ + βγ γδ + γ δ 6βγγ δ + 4βγ γ δ Lampiran 4 Program penentuan kurva titik tetap Gambar 1 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar kurva titik tetap, sebagai berikut

31 1 Manipulate Plot,, 0,, PlotRange 0,,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 0,0,1, Thick ; Plot,,0,,PlotRange 0,7,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 1,0,1, Thick ; Show,,ImageSize 450,400, Style "parameters", Bold, 10,, 1, "γ",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",,, "β",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",, 10, "T",1,100,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled", ControlPlacement Left, SynchronousUpdating False Lampiran 5 Program penentuan bidang fase Gambar dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar bidang fase, sebagai berikut : RHS x_,y_ 1, 1 /. 1.8,, 1 fpsol Simplify Solve RHS, 0,0,, RHS, ffvec RHS,.RHS, Needs "VectorFieldPlots`" low VectorFieldPlot ffvec,, 0,1.5,, 0,1, PlotPoint 1, Axes True Atau gambar fase dengan parameter yang sama dengan di atas dapat juga dicari dengan menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 sehingga didapat hasil sebagai berikut : PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,1.5,, 0,1, 0,10, GridPoints, PlotStyle Thick, Red

32 Program gambar fase dengan parameter di Gambar tetap menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 hanya diganti nilai parameter γ. gamma 1 PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,1.5,, 0,1, 0,10, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma.5 PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,1.5,, 0,1, 0,10, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,1.5,, 0,1, 0,0, GridPoints, PlotStyle Thick, Red Lampiran 6 Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Untuk memperoleh Gambar 4 dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic dapat menggunakan program dibawah ini : d: ;b: 1.5;g: 1.8; spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.5,y[0]==0.9},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunctio n[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr1 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,0, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==,y[0]==},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,0, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.1,y[0]==0.97},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,0, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green Show gbr1, gbr, gbr Lampiran 7

33 Program penentuan kurva titik tetap pada Gambar 5 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar kurva titik tetap, sebagai berikut : Manipulate Plot,, 0,, PlotRange 0,,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 0,0,1, Thick ; Plot,,0,,PlotRange 0,7,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 1,0,1, Thick ; Show,,ImageSize 450,400, Style "parameters", Bold, 10,, 1, "γ",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",,, "β",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",, 10, "T",1,100,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled", ControlPlacement Left, SynchronousUpdating False Lampiran 8 Program penentuan bidang fase Gambar 6 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar bidang fase, sebagai berikut : RHS x_,y_ 1, 1 /. 0.5, 0., 0. fpsol Simplify Solve RHS, 0,0,, RHS, ffvec RHS,.RHS, Needs "VectorFieldPlots`" low VectorFieldPlot ffvec,, 0,1.5,, 0,1, PlotPoint 1, Axes True Atau gambar fase dengan parameter yang sama dengan di atas dapat juga dicari dengan menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 sehingga didapat hasil sebagai berikut : PhasePlot ^ 0.5, ^ ,, 0,,, 0,1.5, 0,50, GridPoints, PlotStyle Thick, Red

34 Program gambar fase dengan parameter di Gambar 7 tetap menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 hanya diganti nilai parameter γ. gamma 0. PhasePlot ^ 0.5, ^ ,, 0,,, 0,1.5, 0,40, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma 1 PhasePlot ^ 0.5, ^ ,, 0,,, 0,1.5, 0,0, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma PhasePlot ^ 0.5, ^ ,, 0,,, 0,1.5, 0,0, GridPoints, PlotStyle Thick, Red Lampiran 9 Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Untuk memperoleh Gambar 8 dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic dapat menggunakan program dibawah ini : d: 0.;b: 0.5;g: 0.5; spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.,y[0]==0.5},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr4 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.7,y[0]==},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr5 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,0, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t],

35 5 y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==5,y[0]==0.1},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr6 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green Show gbr4, gbr5, gbr6 Lampiran 10 Program penentuan kurva titik tetap Gambar 9 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar kurva titik tetap, sebagai berikut : Manipulate Plot,, 0,, PlotRange 0,,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 0,0,1, Thick ; Plot,,0,,PlotRange 0,7,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 1,0,1, Thick ; Show,,ImageSize 450,400, Style "parameters", Bold, 10,, 1, "γ",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",,, "β",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",, 10, "T",1,100,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled", ControlPlacement Left, SynchronousUpdating False Lampiran 11 Program penentuan bidang fase Gambar 10 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar bidang fase, sebagai berikut : RHS x_,y_ 1, 1 /. 1.7,.5, 6 fpsol Simplify Solve RHS, 0,0,, RHS, ffvec RHS,.RHS, Needs "VectorFieldPlots`" low VectorFieldPlot ffvec,, 0,1.5,, 0,1, PlotPoint 1, Axes True

36 6 Atau gambar fase dengan parameter yang sama dengan d i atas dapat juga dicari dengan menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 sehingga didapat hasil sebagai berikut : PhasePlot ^ 1.7,6 6 6 ^ 1.7.5,, 0,1.5,, 0,,,0, GridPoints, PlotStyle Thick,Red Program gambar fase dengan parameter di Gambar 11 tetap menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 hanya diganti nilai parameter γ. gamma.5 PhasePlot ^ 1.7, ^ 1.7.5,, 0,1.5,, 0,,,0, GridPoints, PlotStyle Thick,Red gamma 5.5 PhasePlot ^ 1.7, ^ 1.7.5,, 0,1.5,, 0,,,0, GridPoints, PlotStyle Thick,Red gamma 6 PhasePlot ^ 1.7,6 6 6 ^ 1.7.5,, 0,1.5,, 0,,,10, GridPoints, PlotStyle Thick,Red Lampiran 1 Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Untuk memperoleh Gambar 1 dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic dapat menggunakan program dibawah ini : :.5; : 1.7; : 6; spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.5,y[0]==},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr7 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.7,y[0]==},{x[t],y[t]},{t,0,100}]

37 7 {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr8 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.9,y[0]==0.5},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr9 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green Show gbr7, gbr8, gbr9 Lampiran 1 Program penentuan kurva titik tetap Gambar 1 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar kurva titik tetap, sebagai berikut : Manipulate Plot,, 0,, PlotRange 0,,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 0,0,1, Thick ; Plot,,0,,PlotRange 0,7,,, AxesLabel Style "γ", 14, Bold, Italic, Style y " γ ", 14, Italic, Bold, PlotStyle RGBColor 1,0,1, Thick ; Show,,ImageSize 450,400, Style "parameters", Bold, 10,, 1, "γ",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",,, "β",0.1,5,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled",, 10, "T",1,100,.01, ImageSize Small, Appearance "Labeled", ControlPlacement Left, SynchronousUpdating False Lampiran 14 Program penentuan bidang fase Gambar 14 dengan Mathematica 7 Dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7 didapatkan hasil berupa gambar bidang fase, sebagai berikut : RHS x_,y_ 1, 1 /. 1.5, 1,.5 fpsol Simplify Solve RHS, 0,0,, RHS, ffvec RHS,.RHS, Needs "VectorFieldPlots`" low VectorFieldPlot ffvec,, 0,1.5,, 0,1, PlotPoint 1, Axes True

38 Atau gambar fase dengan parameter yang sama dengan di atas dapat juga dicari dengan menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 sehingga didapat hasil sebagai berikut : PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,,, 0,, 0,10, GridPoints, PlotStyle Thick, Red Program gambar fase dengan parameter di Gambar 14 tetap menggunakan program Mathematica 7, yaitu Curves Graphics 6 hanya diganti nilai parameter γ. gamma 1.5 PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,,, 0,, 0,0, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,,, 0,, 0,0, GridPoints, PlotStyle Thick, Red gamma PhasePlot ^ 1.5, ^ 1.5,, 0,,, 0,, 0,10, GridPoints, PlotStyle Thick, Red Lampiran 15 Gambar dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic Untuk memperoleh Gambar 16 dinamika populasi sel tumor terhadap virus oncolytic dapat menggunakan program dibawah ini : : 1; : 1.5; :.5; spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.1,y[0]==0.1},{x[t],y[t]},{t,0,100}]

39 9 {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr10 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.9,y[0]==0.},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr11 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green spd=ndsolve[{ x'[t]==x[t]*(1-x[t]-y[t])-b*x[t]*y[t], y'[t]==g*y[t]*(1-x[t]-y[t])+b*x[t]*y[t]-d*y[t], x[0]==0.7,y[0]==0.9},{x[t],y[t]},{t,0,100}] {{x[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t],y[t] InterpolatingFunction[{{0.,100.}},<>][t]}} gbr1 Plot /. spd 1,1, /. spd 1,,, 0,40, FrameLabel "waktu t ", "jumlah sel tumor terinfeksi dan tidak terinfeksi virus", Frame True, False, True, False, PlotStyle Dashed, Thick, Red, Thick, Green Show gbr10, gbr11, gbr1

40 Lampiran 16 Nilai eigen kestabilan sistem di titik tetap T 4 0