ANALISIS KESTABILAN MODEL INFEKSI VIRUS HEPATITIS B DENGAN PERTUMBUHAN HEPATOSIT YANG BERSIFAT LOGISTIK DEWI SENJA RAHMAHWATI

Transkripsi

1 ANALISIS KESTABILAN MODEL INFEKSI VIRUS HEPATITIS B DENGAN PERTUMBUHAN HEPATOSIT YANG BERSIFAT LOGISTIK DEWI SENJA RAHMAHWATI DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2012

2 ABSTRAK DEWI SENJA RAHMAHWATI. Analisis Kestabilan Model Infeksi Virus Hepatitis B dengan Pertumbuhan Hepatosit yang Bersifat Logistik. Dibimbing oleh ALI KUSNANTO dan JAHARUDDIN. Pada karya ilmiah ini dibahas model matematika untuk menggambarkan dinamika populasi hepatosit dan virus hepatitis B yang dikembangkan oleh Eikenberry et al. (2010). Model yang digunakan adalah model infeksi virus hepatitis B dengan pertumbuhan hepatosit yang bersifat logistik. Kestabilan titik tetap dari model dipengaruhi oleh bilangan reproduksi dasar. Nilai dari bilangan reproduksi dasar dipengaruhi oleh laju interaksi hepatosit sehat dengan virus, laju pertumbuhan virus, laju kematian hepatosit yang terinfeksi serta laju kematian virus. Dari hasil analisis dapat ditunjukkan bahwa ketika populasi hepatosit sehat semakin meningkat mencapai ukuran maksimal hati sedangkan populasi hepatosit yang terinfeksi dan virus semakin menurun, artinya hati berada pada kondisi yang sehat. Ketika populasi hepatosit sehat berkurang sedangkan populasi hepatosit yang terinfeksi dan virus bertambah menuju ke suatu titik tertentu. Dalam model ini juga didapatkan kondisi bifurkasi Hopf yang mengakibatkan sistem akan memiliki limit cycle. Kata kunci: analisis kestabilan, model infeksi virus, hepatitis B, bifurkasi Hopf.

3 ABSTRACT DEWI SENJA RAHMAHWATI. Stability Analysis of Hepatitis B Virus Infection Model with Logistic Hepatocytes Growth. Supervised by ALI KUSNANTO and JAHARUDDIN. This manuscript discussed a mathematical model to describe the dynamics of population of hepatocytes and hepatitis B virus developed by Eikenberry et al. (2010). This model uses a logistic hepatocytes growth model of hepatitis B virus infection. The stability of the fixed points of the model is determined by basic reproduction number. The value of the basic reproduction number is influenced by the growth and death rate of the virus and the death rate of infected hepatocytes. The results of the analysis show that when healthy hepatocytes population increases to a maximum capacity of the liver. On the other hand, the population of infected hepatocytes as well as virus decreases, which means that the heart is in healthy condition. When population of healthy hepatocytes decreases, while population of infected hepatocytes and virus increase up to some certain points. Hopf bifurcation conditions are satisfied by this model, which means that the system has a limit cycle. Keywords: stability analysis, virus infection model, hepatitis B, Hopf bifurcation.

4 ANALISIS KESTABILAN MODEL INFEKSI VIRUS HEPATITIS B DENGAN PERTUMBUHAN HEPATOSIT YANG BERSIFAT LOGISTIK DEWI SENJA RAHMAHWATI Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Matematika DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2012

5 Judul Skripsi : Analisis Kestabilan Model Infeksi Virus Hepatitis B dengan Pertumbuhan Hepatosit yang Bersifat Logistik Nama : Dewi Senja Rahmahwati NIM : G Disetujui Pembimbing I Pembimbing II Drs. Ali Kusnanto, M.Si. NIP Dr. Jaharuddin, MS. NIP Diketahui Ketua Departemen Matematika Dr. Berlian Setiawaty, MS. NIP Tanggal Lulus:

6 PRAKATA Puji dan syukur penulis panjatkan kepada ALLAH SWT atas segala rahmat dan karunia-nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Penyusunan karya ilmiah ini juga tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: 1. Drs. Ali Kusnanto, M.Si selaku dosen pembimbing I (terima kasih atas semua ilmu, kesabaran, motivasi, dan bantuannya selama penulisan skripsi ini), 2. Dr. Jaharuddin, MS selaku dosen pembimbing II (terima kasih atas semua ilmu, saran, dan motivasinya), 3. Dr. Paian Sianturi selaku dosen penguji (terima kasih atas semua ilmu dan sarannya), 4. semua dosen Departemen Matematika (terima kasih atas semua ilmu yang telah diberikan), 5. staf Departemen Matematika: Pak Yono, Bu Susi, Bu Ade, Mas Heri dan Mas Deni (terima kasih atas bantuan dan motivasinya), 6. keluargaku tercinta: mama, ayah, abang (terima kasih atas doa, dukungan, kesabaran, kepercayaan, dan kasih sayangnya), 7. Mas Heru Susilo (terima kasih atas doa, dukungan, kasih sayang, dan kebersamaannya), 8. sahabat terdekat: Mya, Isna, Ijah, Gina, Haya, Fina, Ade, Agustin, Anggun, Annisaa (terima kasih atas semangat, doa, dan dukungannya), 9. teman-teman Math 45: Maya, Erik, Pite, Pute, Wulan, Ari, Tika, Vivi, dan lainnya (terima kasih atas dukungan, bantuan, doa, dan kebersamaannya), 10. kakak-kakak Math42, 43 dan 44: Kak Yuni, Kak Cici, Kak Kiki, Kak Selvi, Kak Rachma, Kak Fajar, dan lainnya (terima kasih atas ilmu, bantuan, doa, dan dukungannya), 11. teman-teman Madep: Kak Desi, Fitri, Sinjo, Wida, Lora, dan lainnya (terima kasih atas semangat, doa, dan dukungannya), 12. teman-teman lainnya yang telah mendukung selama ini, baik moril maupun materil Semoga karya ilmiah ini bermanfaat bagi dunia ilmu pengetahuan khususnya matematika dan menjadi inspirasi bagi penelitian-penelitian selanjutnya. Bogor, Oktober 2012 Dewi Senja Rahmahwati

7 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Kampar pada tanggal 8 September 1990 sebagai anak kedua dari dua bersaudara, anak dari pasangan Mufrodi dan Sri Yatmi. Tahun 2002 penulis lulus dari SDN 001 Rintis Pekanbaru. Tahun 2005 penulis lulus dari MTs. Ma had Al-Zaytun Indramayu. Tahun 2008 penulis lulus dari SMAN 1 Pekanbaru dan pada tahun yang sama lulus seleksi masuk IPB melalui jalur Seleksi Nasional Masuk Perguruan Tinggi Negeri (SNMPTN). Penulis memilih Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama mengikuti perkuliahan, penulis aktif sebagai anggota organisasi kemahasiswaan Gugus Mahasiswa Matematika (GUMATIKA) sebagai staf Kesekretariatan pada tahun ajaran 2009/2010, penulis pernah menjadi pengajar pada Bimbingan Belajar GUMATIKA.

8 DAFTAR ISI Halaman DAFTAR TABEL... ix DAFTAR GAMBAR... ix DAFTAR LAMPIRAN... ix I PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan Sistematika Penulisan... 1 II LANDASAN TEORI Sistem Persamaan Diferensial Titik Tetap Pelinearan Nilai Eigen dan Vektor Eigen Analisis Kestabilan Titik Tetap Kriteria Kestabilan Bilangan Reproduksi Dasar Bifurkasi Siklus Limit... 4 III PEMBAHASAN Model Matematika Penentuan Titik Tetap Analisis Kestabilan Titik Tetap Dinamika Pertumbuhan Populasi Hepatosit IV SIMPULAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN... 17

9 DAFTAR TABEL Halaman 1 Kondisi kestabilan titik tetap Kondisi kestabilan titik tetap untuk Kondisi kestabilan titik tetap untuk DAFTAR GAMBAR Halaman 1 Skema diagram BVIM (Basic Virus Infection Model) Dinamika populasi hepatosit terhadap Dinamika populasi dan terhadap dengan dan Dinamika populasi dan terhadap dengan dan Dinamika populasi dan terhadap dengan dan Dinamika populasi dan terhadap dengan dan Bidang fase untuk kondisi Bidang fase untuk kondisi DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 Pembuktian Teorema Penentuan Titik Tetap Model Infeksi Virus Hepatitis B Penentuan Nilai Eigen Persamaan (3.7) Hasil Transformasi Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar Syntax Program untuk Gambar

10 1 I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Hepatitis merupakan pembengkakan atau radang pada hati sehingga menyebabkan hati tidak dapat berfungsi dengan baik. Hepatitis dapat disebabkan oleh virus, alkohol, atau obat-obatan. Penyebab yang sering dijumpai pada berbagai kasus hepatitis adalah virus. Hepatitis B adalah salah satu jenis hepatitis yang disebabkan oleh virus. Adanya infeksi Hepatitis B Virus (HBV) yang menyerang hati, dapat menyebabkan penyakit akut dan kronis. HBV dikatakan akut, jika telah terjadi radang pada hati selama beberapa minggu kemudian pulih. Jika tidak pulih, maka disebut HBV kronis dan dapat berkembang menjadi sirosis hati atau kanker hati. HBV ditularkan melalui kontak dengan darah atau cairan tubuh lain dari orang yang terinfeksi. Pencegahan HBV dapat dilakukan dengan pemberian vaksin. Meskipun vaksin telah tersedia sejak tahun 1982 dan didistribusikan lebih dari 116 negara, 8-10% dari negara berkembang saat ini masih terinfeksi HBV. Virus ini kali lebih cepat menular dibandingkan HIV. Dari mereka yang tertular HBV, 17,5% akan mengalami infeksi HBV kronis bahkan tidak menutup kemungkinan dapat meninggal akibat sirosis hati atau kanker hati. Anakanak, terutama bayi yang terinfeksi HBV mengalami risiko tertinggi terkena infeksi HBV kronis. Mereka dengan penyakit akut akan mengalami gejala berat sampai satu tahun, termasuk sakit kuning, kelelahan ekstrim, mual, muntah, dan nyeri perut (Arguin et al. 2007). Meskipun HBV dapat diobati dengan menggunakan interferon atau lamivudine therapy, pengobatan dengan cara ini membutuhkan biaya yang sangat besar. Jadi, pemahaman yang lebih baik mengenai HBV dan dinamikanya sangat diperlukan untuk mengembangkan vaksin dan pengobatan yang lebih murah. Kebanyakan model matematika yang menjelaskan perilaku HBV tidak dikembangkan secara khusus untuk menggambarkan dinamika HBV, tetapi lebih kepada adaptasi dari model matematika yang menjelaskan perilaku HIV terhadap HBV. Salah satu model awal telah dipelajari oleh Nowak et al. (1996) dan kemudian dikembangkan oleh Nowak dan May (2000). Model matematika tersebut dinamakan Basic Virus Infection Model (BVIM). BVIM ini menjelaskan dinamika jumlah atau massa selsel sehat terutama sel hepatosit sehat, hepatosit yang terinfeksi, dan virus. Hepatosit adalah sel parenkim pada hati yang menempati sekitar 80% dari volume hati. Eikenberry et al. (2010) telah mengembangkan model BVIM tetapi dengan beberapa perubahan. Perubahan ini dimaksudkan agar lebih sesuai dengan kehidupan yang sebenarnya, terutama pada pertumbuhan hepatosit yang menggunakan fungsi logistik. Pada tulisan ini akan direkonstruksi pembentukan model HBV yang dimodelkan oleh Eikenberry et al. Selanjutnya dilakukan analisis kestabilan di sekitar titik tetap modelnya. Pertama, ditentukan titik tetap dari model, kemudian dilakukan pelinearan terhadap model tersebut. Selanjutnya ditentukan nilai eigen untuk menganalisis kestabilan titik tetapnya. Untuk titik tetap yang tidak dapat dicari solusinya dengan menggunakan pelinearan, maka dicari dengan menggunakan metode kuantitatif dengan menganalisis dinamika di sekitar titik asal menggunakan transformasi tertentu. 1.2 Tujuan Tujuan penulisan karya ilmiah ini adalah: 1. Merekonstruksi ulang pembentukan model BVIM yang dikembangkan oleh Eikenberry et al. (2010) dan analisis dinamikanya. 2. Menjelaskan dinamika solusi model dengan memilih parameter model untuk mengetahui suatu infeksi virus dapat menghilang atau tidak. 3. Menunjukkan terjadinya bifurkasi Hopf pada model infeksi virus Hepatitis B dengan pertumbuhan hepatosit yang bersifat logistik. 1.3 Sistematika Penulisan Karya ilmiah ini terdiri atas empat Bab. Bab pertama merupakan pendahuluan yang berisi uraian mengenai latar belakang, tujuan, dan sistematika penulisan. Bab kedua berisi landasan teori yang menjadi konsep dasar dalam penyusunan pembahasan. Bab ketiga merupakan pembahasan mengenai model infeksi virus hepatitis B dengan pertumbuhan hepatosit yang bersifat logistik, penentuan titik tetap model, analisis kestabilan, dan simulasi model. Bab terakhir pada tulisan ini berisi kesimpulan dari keseluruhan penulisan karya ilmiah ini.

11 2 II LANDASAN TEORI 2.1 Sistem Persamaan Diferensial Definisi Sistem Persamaan Diferensial Linear Misalkan suatu sistem persamaaan diferensial biasa dinyatakan sebagai dengan adalah matriks koefisien berukuran dan adalah vektor konstan. Sistem persamaan (2.1) dinamakan sistem persamaan diferensial biasa linear orde satu. Jika, maka sistem persamaan (2.1) dikatakan homogen, dan jika, maka sistem persamaan (2.1) dikatakan takhomogen. (Tu 1994) Definisi Sistem Persamaan Diferensial Mandiri Misalkan suatu sistem persamaan diferensial biasa dinyatakan sebagai (2.2) dengan merupakan fungsi kontinu bernilai real dari dan mempunyai turunan parsial kontinu. Sistem persamaan (2.2) disebut sistem persamaan diferensial biasa mandiri (autonomous) karena fungsi tidak memuat secara eksplisit. (Tu 1994) 2.2 Titik Tetap Tinjau persamaan diferensial (2.2). Jika titik memenuhi, maka titik disebut titik tetap, atau titik kritis atau titik kesetimbangan. (Verhulst 1990) Titik Tetap Stabil Misalkan adalah titik tetap SPD mandiri (2.2) dan adalah solusi yang memenuhi kondisi awal dengan. Titik dikatakan titik tetap stabil, jika untuk sebarang radius terdapat sehingga jika posisi awal memenuhi, maka solusi memenuhi untuk. (Verhulst 1990) Titik Tetap Tak Stabil Misalkan adalah titik tetap SPD mandiri (2.2) dan adalah solusi yang memenuhi kondisi awal dengan. Titik dikatakan titik tetap tak stabil jika terdapat radius sehingga jika posisi awal memenuhi untuk sebarang, maka solusi memenuhi untuk paling sedikit satu. (Verhulst 1990) Titik Tetap Stabil Lokal Asimtotik Titik tetap dikatakan titik tetap stabil lokal asimtotik jika titik tetap stabil dan terdapat sedemikian sehingga jika, maka. (Szidarovsky & Bahill 1998) Titik Tetap Stabil Global Asimtotik Titik tetap dikatakan titik tetap stabil global asimtotik jika titik tetap stabil dan, maka. (Szidarovsky & Bahill 1998) 2.3 Pelinearan Misalkan diberikan SPD taklinear sebagai berikut: dengan. Jika uraian Taylor digunakan di sekitar titik tetap, maka persamaan (2.4) dapat dituliskan sebagai berikut: Persamaan (2.4) merupakan SPD taklinear dengan matriks Jacobi yang dinyatakan sebagai berikut: [ ] Suku berorde tinggi dan memenuhi sehingga pada persamaan (2.3) disebut pelinearan dari sistem persamaan (2.3). Jadi, sistem linear dari persamaan (2.3) adalah. (Tu 1994) 2.4 Nilai Eigen dan Vektor Eigen Misalkan matriks berukuran, maka suatu vektor taknol di disebut vektor eigen dari jika untuk suatu skalar berlaku: (2.5) Vektor disebut vektor eigen yang bersesuaian dengan nilai eigen. Untuk mencari nilai eigen dari matriks yang berukuran, maka persamaan (2.5) dapat ditulis sebagai berikut: (2.6)

12 3 dengan adalah matriks identitas. Persamaan (2.6) mempunyai solusi taknol jika dan hanya jika: (2.7) Persamaan (2.7) disebut persamaan karakteristik dari matriks. (Anton 1995) 2.5 Analisis Kestabilan Titik Tetap Misalkan diberikan matriks berukuran sebagai berikut: dengan persamaan karakteristik dan adalah matriks identitas, maka persamaan karakteristiknya menjadi sedemikian sehingga diperoleh persamaan: dengan Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks sebagai berikut: Berikut akan ditinjau tiga kasus untuk nilai : Kasus. Jika kedua nilai eigen real berbeda tanda, maka titik tetap bersifat sadel. Kasus.. - Jika dan kedua nilai eigen real bernilai positif, maka titik tetap bersifat simpul tak stabil. - Jika dan kedua nilai eigen real bernilai negatif, maka titik tetap bersifat simpul stabil.. - Jika dan kedua nilai eigen imajiner ( ), maka titik tetap bersifat spiral tak stabil. - Jika dan kedua nilai eigen imajiner ( ), maka titik tetap bersifat spiral stabil. - Jika dan kedua nilai eigen imajiner murni ( ), maka titik tetap bersifat center.. - Parabola adalah garis batas antara simpul dan spiral. Star nodes dan degenerate terletak pada parabola ini. Jika kedua nilai eigen bernilai sama, maka titik tetap bersifat simpul sejati. Kasus. Jika salah satu nilai eigen bernilai nol, maka titik tetap bersifat titik tetap tak terisolasi. (Strogatz 1994) 2.6 Kriteria Kestabilan Teorema 1 (Routh-Hurwitz criterian) Misalkan bilangan-bilangan real, jika. Semua nilai eigen dari persamaan karakteristik mempunyai bagian real yang negatif jika dan hanya jika determinan dari matriks M berukuran berikut [ ] adalah positif, dengan Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, untuk suatu nilai disebutkan bahwa titik tetap stabil jika dan hanya jika Untuk kasus, kriteria Routh-Hurwitz disajikan pada teorema berikut: Teorema 2 Misalkan bilangan-bilangan real. Bagian real dari setiap nilai eigen persamaan karakteristik adalah negatif jika dan hanya jika positif dan. (Fisher 1990) Bukti: lihat lampiran Bilangan Reproduksi Dasar Bilangan reproduksi dasar adalah ratarata banyaknya individu yang rentan terinfeksi secara langsung oleh individu lain yang telah terinfeksi bila individu yang telah terinfeksi tersebut masuk ke dalam populasi yang seluruhnya masih rentan. Bilangan reproduksi dasar dilambangkan dengan. Beberapa kondisi yang akan timbul, yaitu 1. Jika maka penyakit akan menghilang. 2. Jika, maka penyakit akan menetap.

13 4 3. Jika maka penyakit akan meningkat menjadi wabah. (Giesecke 1994) 2.8 Bifurkasi Bifurkasi adalah suatu kondisi dimana terjadinya perubahan pada sistem, bisa berupa perubahan banyaknya titik tetap atau perubahan kestabilan titik tetap. Titik yang mengalami kondisi ini disebut titik bifurkasi. Pada bifurkasi satu-dimensi ditemukan kasus-kasus untuk bifurkasi saddle-node, bifurkasi transcritical, dan bifurkasi pitchfork. Sedangkan pada kasus dua-dimensi ditemukan kasus bifurkasi Hopf. (Strogatz 1994) Teorema Bifurkasi Hopf Perhatikan sistem persamaan diferensial orde-2 berikut: dengan parameter dan positif serta vektor fungsi dengan adalah daerah asal pada Misalkan bahwa sistem (2.8) memiliki titik tetap di sekitar yaitu sehingga: Misalkan matriks pelinearan dari (2.8) untuk titik tetap, maka: Misalkan bahwa imajiner murni Jika matriks memiliki nilai eigen, sehingga:, didefinisikan oleh: maka sehingga terjadi perubahan kestabilan titik tetap yaitu spiral stabil dan spiral tak stabil serta ada solusi periodik dari (2.8) untuk di sekitar dan di sekitar dengan periode untuk yang kecil. (Murray 1993) 2.9 Siklus Limit (Limit Cycle) Siklus limit adalah orbit tertutup yang terisolasi, yaitu bahwa orbit di sekelilingnya menuju atau menjauhi siklus limit. Siklus limit dikatakan stabil jika dikelilingi oleh orbit yang menuju ke siklus limit tersebut, jika menjauhi, maka siklus limit tak stabil. (Strogatz 1994)

14 5 III PEMBAHASAN Pada bagian ini akan dibahas mengenai model infeksi virus hepatitis B berdasarkan model awal. Kemudian dilakukan analisis model dan menggambarkannya dalam bentuk simulasi. 3.1 Model Matematika Model yang akan dianalisis pada tulisan ini dibuat berdasarkan Basic Virus Infection Model (BVIM) yang dikembangkan oleh Eikenberry et al. Dalam model ini disusun sistem persamaan diferensial yang menjelaskan dinamika jumlah atau massa selsel sehat dalam hal ini hepatosit, hepatosit yang terinfeksi dan virus. Skema dari BVIM dapat dilihat pada Gambar 1. laju kematian hepatosit yang terinfeksi, laju pertumbuhan virus yang dilihat dari hepatosit yang terinfeksi, laju kematian virus. Model yang akan dianalisis pada karya ilmiah ini merupakan model yang dibuat berdasarkan model (3.1) dengan beberapa perubahan. Pada pertumbuhan hepatosit sehat digunakan fungsi logistik, ini bertujuan agar lebih realistis dalam menggambarkan pertumbuhan populasi hepatosit. Hepatosit merupakan sel yang berumur panjang dengan waktu paruh lebih dari 6 bulan, sehingga laju kematian hepatosit dihilangkan. Aktivitas proliferasi pada hepatosit hanya terjadi ketika massa hati berkurang dan tidak terjadi terus menerus melainkan hanya sampai pada ukuran maksimal hati (ukuran homeostastik hati). Masalah ini dapat dimodelkan sebagai berikut: Gambar 1 Skema diagram BVIM (Basic Virus Infection Model). Pada Gambar 1 dijelaskan bahwa hepatosit sehat berkembang pada laju konstan dan mati pada laju per kapita. Infeksi hepatosit terjadi melalui proses interaksi sel hepatosit dan virus pada laju. Hepatosit yang terinfeksi kemudian mati pada laju per kapita. Setiap hepatosit yang terinfeksi menunjukkan pertumbuhan virus pada laju per kapita, yang mati pada laju per kapita. Masalah ini dapat dimodelkan sebagai berikut: dengan dan ukuran homeostatik hati. Semua parameter pada persamaan (3.2) adalah positif. Dalam karya ilmiah ini, diasumsikan bahwa pada kondisi awal telah terjadi infeksi pada hati sehingga nilai awal untuk sistem persamaan (3.2) dimisalkan dalam bentuk dimana banyaknya hepatosit sehat pada waktu, banyaknya hepatosit yang terinfeksi pada waktu, banyaknya virus pada waktu, laju proliferasi hepatosit sehat, laju kematian hepatosit sehat, laju interaksi hepatosit sehat dengan virus, dan diasumsikan dengan dan bernilai positif. 3.2 Penentuan Titik Tetap Titik tetap dari persamaan (3.2) ditentukan dengan menetapkan dan sehingga diperoleh sistem persamaan berikut: Penyelesaian sistem persamaan (3.4)- (3.6) menghasilkan tiga titik tetap, yaitu:

15 6 dengan Penurunan dapat dilihat pada lampiran Analisis Kestabilan Titik Tetap Berdasarkan persamaan (3.2), maka dapat dinotasikan Dengan melakukan pelinearan pada fungsi maka diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut: atau dapat dinyatakan sebagai: ( Analisis Kestabilan untuk Titik tetap menyatakan kondisi hati yang sehat. Kestabilan sistem di titik tetap diperoleh dengan memasukkan titik tetap ke persamaan (3.8) sehingga dihasilkan matriks Jacobi: Nilai eigen diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik. Nilai eigen untuk matriks Jacobi adalah Proposisi-proposisi berikut ini menyatakan bahwa kestabilan dari bergantung pada. Proposisi 1 Jika maka stabil lokal asimtotik. Bukti: Dengan memperhatikan nilai eigen yang didapat pada persamaan (3.9) dan (3.10) serta asumsi bahwa semua parameter bernilai positif, maka. Karena maka ) Pada kondisi atau maka bernilai negatif. Sedangkan pada kondisi atau maka bernilai positif. Selanjutnya, notasikan dan bernilai negatif sehingga stabil lokal asimtotik ketika Proposisi 2 Jika maka tak stabil. Bukti: Berdasarkan nilai eigen yang diperoleh pada persamaan (3.9) dan (3.10) serta asumsi bahwa semua parameter bernilai positif, maka. Karena maka

16 7 Setidaknya satu nilai eigen menjadi positif ketika, sehingga titik tetap menjadi tak stabil. Berdasarkan Proposisi 1 dan 2, maka adalah bilangan reproduksi dasar. Jadi,. Proposisi 3 Jika maka stabil global. Bukti: Karena stabil, maka. Sehingga cukup ditunjukkan bahwa. Karena, maka Berdasarkan proposisi-proposisi di atas diperoleh bahwa kondisi bebas penyakit yang dinyatakan oleh, stabil lokal dan global ketika dan tak stabil ketika. Kestabilan tergantung hanya pada laju interaksi hepatosit sehat dengan virus (, laju produksi virus (, laju kematian sel yang terinfeksi, dan laju kematian virus. Laju proliferasi maksimum per kapita dari sel sehat dan ukuran homeostatik hati tidak mempengaruhi kestabilan. Hal ini dapat dilihat pada nilai eigen yang tidak memuat parameter dan Analisis Kestabilan untuk Titik tetap menyatakan terjadinya infeksi HBV kronis. Titik tetap diberikan oleh Misalkan dengan Karena atau, dan persamaan diferensial untuk dan berbentuk linier, maka untuk. Karena dan maka untuk. Jadi, stabil global. Untuk kondisi, salah satu nilai eigen akan bernilai yaitu Kondisi ini menunjukkan bahwa titik tetap yang diperoleh berupa titik tetap tak terisolasi. Penurunan persamaan (3.13)-(3.15) dapat dilihat pada lampiran 2. Titik tetap hanya ada ketika Untuk mengetahui kestabilan titik tetap digunakan teorema berikut. Untuk itu misalkan Teorema 3 Jika maka stabil lokal asimtotik. Bukti: Matriks Jacobi untuk titik tetap adalah ( ) Nilai eigen dari matriks diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik berikut: dengan

17 8 Karena dan positif, maka Karena maka Perhatikan ( ) [ ] [ ] Karena positif dan maka Sehingga. Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, pada kondisi diperoleh kondisi kestabilan untuk titik tetap yaitu stabil lokal asimtotik. Sedangkan pada kondisi kestabilan titik tetap adalah tak stabil, sehingga memungkinkan terjadinya bifurkasi Hopf pada kondisi Transformasi dan hasil untuk Kestabilan tidak dapat diperoleh dengan menggunakan cara sebelumnya. Untuk mengatasi kesulitan ini, digunakan transformasi yang dilakukan oleh Hwang dan Kuang (2003), Hsu et al. (2001), dan Berezovsky et al. (2005). Transformasi yang digunakan bertujuan agar diperoleh kestabilan global pada daerah yang ada di sekitar. Dengan mendefinisikan variabel maka transformasi akan mengubah variabel ke Transformasi ini mengubah sistem persamaan (3.2) menjadi sistem persamaan berikut: ( ) ( ( ) ) Titik tetap sistem persamaan (3.16)-(3.18) adalah dengan serta dan diberikan oleh (3.13) (3.15). Titik tetap hanya ada ketika dan tak negatif. Agar dan tak negatif, maka atau Titik tetap hanya ada ketika dan tak negatif, yaitu ketika Titik tetap yang masih tetap ada yaitu dan, sementara terpecah menjadi dua titik tetap, dan. Hasil di bawah ini membuktikan bahwa stabil secara global. Lemma 1 Titik tetap tak stabil Bukti: Matriks Jacobi dari sistem persamaan (3.16)- (3.18) untuk titik tetap adalah

18 9 ( ) dengan Karena maka titik tetap tak stabil. Ketika titik tetap adalah satu-satunya titik tetap yang ada pada sistem persamaan (3.16)-(3.18). Karena tak stabil, maka tidak ada titik tetap stabil pada (3.16)-(3.18). Lemma 2 dan Teorema 4 memperlihatkan bahwa jika dan, stabil secara global. Lemma 2 Jika maka untuk. Bukti: Berdasarkan persamaan (3.17) berikut: Karena maka atau Agar untuk, maka cukup dibuktikan bahwa untuk atau Misalkan maka dan maka Jika persamaan (3.17) dan (3.18) disubstitusikan ke dalam persamaan di atas, maka diperoleh [ ] Berdasarkan persamaan (3.18), dan suku keempat pada ruas kanan persamaan (3.18) positif, maka Misalkan Karena dan positif, maka Karena [ ] Satu-satunya titik tetap sistem (3.19)- (3.20) adalah titik dan stabil pada kondisi Karena tidak terdapat titik tetap yang lain, maka dengan. Karena maka. Teorema 4 Jika dan maka untuk. Bukti: Perhatikan persamaan (3.16) berikut: Maka menurut definisi limit di ketakhinggaan, diperoleh bahwa untuk yang diberikan, terdapat dengan sehingga Jika pertaksamaan (3.23) disubstitusikan ke dalam (3.22), maka untuk Jika bentuk di atas diintegralkan terhadap, maka diperoleh dengan

19 10 Misalkan Jadi, dapat dipilih sehingga dengan Karena dan, maka Dengan demikian diperoleh sehingga atau Karena maka Karena dan maka bentuk memberikan yang merupakan persamaan (3.21). Karena dan sistem persamaan (3.2) terbatas, maka ketika dan Sehingga, Teorema 4 dan Lemma 2 membuktikan bahwa pada sistem persamaan (3.2) stabil secara global, ketika dan. Hal ini membuktikan bahwa infeksi virus yang cukup dapat mengakibatkan kegagalan hati yang berakibat fatal. Berikut ini adalah tabel kondisi kestabilan ketiga titik tetap yang diperoleh. Dari Tabel 1 dapat dilihat bahwa kondisi kestabilan dari titik tetap yang diperoleh tidak mungkin stabil secara bersamaan. Tabel 1 Kondisi kestabilan titik tetap Kasus Kondisi 1 Sadel Stabil Sadel 2 Sadel Sadel Spiral stabil 3 Sadel Sadel Spiral tak stabil 4 Stabil Sadel Sadel 3.4 Dinamika Pertumbuhan Populasi Hepatosit Pengaruh pertumbuhan populasi sel hepatosit dapat diamati melalui kurva bidang solusi yang menunjukkan hubungan banyaknya populasi dengan variabel waktu. Solusi numerik dilakukan dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (3.2), sehingga diperoleh hubungan antara populasi sel hepatosit sehat, populasi sel yang terinfeksi dan populasi virus berdasarkan analisis kestabilan titik tetapnya.

20 Dinamika Populasi Hepatosit Sehat Gambar di bawah ini menunjukkan hubungan populasi hepatosit sehat pada tiga titik tetap yaitu ketika terhadap peningkatan. Garis putus-putus pada gambar menunjukkan kondisi sadel, sedangkan garis yang tidak putus-putus menunjukkan kondisi stabil. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu. Pada gambar terlihat saat garis dan menunjukkan kondisi sadel sedangkan garis menunjukkan kondisi stabil. Ketika terjadi perubahan kestabilan yaitu pada saat menunjukkan kondisi stabil sedangkan garis dan menunjukkan kondisi sadel. Perubahan kestabilan pada saat dan ini menunjukkan bahwa terjadi bifurkasi. Bifurkasi yang terjadi pada kasus ini yaitu bifurkasi transkritis Dinamika Populasi Pertumbuhan Hepatosit untuk Kasus 1. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu dan. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah dan. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 3. Gambar 2 Dinamika populasi hepatosit terhadap. Gambar 3 Dinamika populasi dan terhadap dengan dan. Populasi sel hepatosit sehat mula-mula meningkat secara perlahan, namun pada saat tertentu sel hepatosit mengalami peningkatan secara cepat. Hal ini disebabkan karena penururan sel hepatosit yang terinfeksi dan populasi virus. Pada awalnya virus menyerang sel hepatosit sehat yang menghasilkan sel hepatosit terinfeksi pada kondisi awal. Pada saat mencapai titik maksimum, populasi virus mengalami penurunan yang menyebabkan populasi sel hepatosit yang terinfeksi juga mengalami penurunan menuju nilai nol. Sehingga populasi sel hepatosit sehat meningkat tanpa adanya infeksi virus hingga menuju suatu nilai maksimum. Pada kondisi ini dapat dilihat bahwa kestabilan menuju ke titik Dinamika Populasi Pertumbuhan Hepatosit untuk Kasus 2. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu dan. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah dan. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 4.

21 12 Gambar 4 Dinamika populasi dan terhadap dengan dan. Populasi sel hepatosit sehat mula-mula meningkat secara cepat, namun pada saat tertentu sel hepatosit sehat mengalami penurunan akibat meningkatnya populasi virus. Peningkatan pada populasi virus akan menyebabkan terjadinya peningkatan pada populasi sel hepatosit yang terinfeksi. Pada jangka panjang populasi sel hepatosit sehat, populasi sel yang terinfeksi dan populasi virus berisolasi secara periodik. Ini berarti terdapat populasi virus yang dapat menginfeksi secara kontinu. Setiap terjadi penurunan populasi sel hepatosit sehat, maka populasi virus akan meningkat secara bersamaan dengan meningkatnya populasi sel yang terinfeksi. Begitu juga sebaliknya, pada saat populasi sel hepatosit sehat meningkat, maka akan terjadi penurunan pada populasi virus dan populasi sel hepatosit yang terinfeksi. Meningkatnya populasi sel hepatosit sehat, populasi sel yang terinfeksi dan populasi virus semakin bertambahnya waktu semakin kecil dan stabil menuju titik tertentu. Pada kondisi ini dapat dilihat bahwa kestabilan menuju ke titik dengan,, Dinamika Populasi Pertumbuhan Hepatosit untuk Kasus 3. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu dan. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah dan. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 5. Gambar 5 Dinamika populasi dan terhadap dengan dan. Populasi sel hepatosit sehat mula-mula meningkat sangat cepat sampai pada saat tertentu populasi sel hepatosit sehat ini mencapai jumlah yang sangat besar yaitu ukuran maksimal hati. Kemudian populasi sel hepatosit sehat ini menurun dengan cepat pula akibat pertumbuhan virus yang cepat. Virus yang menyerang sel hepatosit sehat ini menyebabkan peningkatan pada populasi hepatosit yang terinfeksi. Pada jangka panjang populasi sel hepatosit sehat, populasi sel hepatosit yang terinfeksi dan populasi virus berisolasi secara periodik. Ini berarti terdapat populasi virus yang dapat menginfeksi secara kontinu. Setiap terjadi penurunan populasi sel hepatosit sehat, maka populasi virus akan meningkat secara bersamaan dengan meningkatnya populasi sel yang terinfeksi. Begitu juga sebaliknya, jika populasi sel hepatosit sehat meningkat, maka kondisi ini

22 13 menunjukkan bahwa terjadi penurunan pada populasi virus dan populasi sel hepatosit yang terinfeksi. Hal ini terjadi terus menerus tanpa menuju ke suatu titik tertentu, hanya saja semakin bertambahnya waktu, maka peningkatan dan penurunan populasi berada di sekitar titik tertentu tanpa menuju ke titik tersebut. Ini menggambarkan kondisi hepatitis yang kronis Dinamika Populasi Pertumbuhan Hepatosit untuk Kasus 4. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu dan. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah dan. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 6. Gambar 6 Dinamika populasi dan terhadap dengan dan. Sel hepatosit sehat mula-mula mengalami peningkatan secara cepat, namun seiring berjalannya waktu populasi sel hepatosit sehat menurun akibat meningkatnya populasi virus yang diiringi dengan meningkatnya populasi sel yang terinfeksi. Pada jangka panjang populasi sel hepatosit sehat menurun karena tingginya laju infeksi virus sehingga populasi sel hepatosit sehat menuju nilai nol. Menurunnya populasi sel sehat hingga menuju nilai nol menyebabkan penurunan pada populasi sel yang terinfeksi dan juga penurunan pada populasi virus hingga menuju nilai nol karena sudah tidak ada lagi sel hepatosit yang dapat diinfeksi. Pada kondisi ini dapat dilihat bahwa kestabilan menuju ke titik Dinamika Populasi Hepatosit di Sekitar Titik Bifurkasi. Berikut ini disajikan Tabel 2 dan Tabel 3 untuk mengetahui pengaruh dari perubahan nilai parameter terhadap kestabilan titik tetap sehingga terjadi bifurkasi Hopf. Tabel 2 Kondisi kestabilan titik tetap untuk i i Kestabilan - Sadel Spiral stabil Tabel 3 Kondisi kestabilan titik tetap untuk i i Kestabilan - Sadel Spirak tak stabil

23 14 Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa dengan perubahan nilai parameter dapat menyebabkan terjadinya perubahan nilai eigen pada. Hal ini mengakibatkan perubahan pada kestabilan dari spiral stabil menjadi spiral tak stabil dengan meningkatkan nilai sampai pada nilai tertentu sehingga terjadi bifurkasi Hopf. Pada Gambar 7 ditampilkan kondisi kestabilan dengan bentuk spiral stabil. Pada proses penggambaran ini diambil nilai parameter dan. Pemilihan parameter ini memberikan kondisi. Pada gambar di bawah ini terlihat hubungan antara hepatosit sehat, hepatosit yang terinfeksi dan virus. Kondisi ini menunjukkan kondisi hati yang kronis. Infeksi virus terjadi secara terus menerus hingga mencapai nilai tertentu dalam jangka panjang. Ini menunjukkan adanya kestabilan menuju ke suatu titik tertentu. Gambar 7 Bidang fase untuk kondisi. Pada Gambar 8 ditampilkan suatu kondisi dengan nilai parameter dan. Pemilihan parameter ini memberikan kondisi. Gambar 8 Bidang fase untuk kondisi. Pada gambar terlihat hubungan antara hepatosit sehat, hepatosit yang terinfeksi dan virus. Hubungan ini menunjukkan bahwa populasi tidak menuju ke suatu titik tertentu, tetapi berisolasi secara terus menerus. Ini menunjukkan adanya limit cycle. Secara fisik, dinamika ini menunjukkan bahwa terjadi infeksi hepatitis yang kronis.

24 15 IV SIMPULAN Dari hasil analisis terhadap model infeksi virus hepatitis B diperoleh tiga titik tetap yaitu,, dan. Titik tetap dan dianalisis dengan menggunakan pelinearan dan matriks Jacobi. Sedangkan untuk titik tetap dianalisis dengan melakukan transformasi ke bentuk persamaan diferensial baru. Dengan memilih nilai parameter model, terdapat suatu kondisi yang menyebabkan perubahan kestabilan dari spiral stabil menjadi spiral tak stabil yaitu pada saat menurunkan laju kematian virus. Setelah dilakukan simulasi terhadap model terdapat limit cycle, ini menunjukkan bahwa terjadi bifurkasi Hopf. Dari hasil simulasi yang diperoleh, dengan memilih nilai parameter yang berbeda dapat terlihat hilang atau tidaknya suatu infeksi virus. Misalkan pada simulasi pertama dengan laju pertumbuhan virus yang kecil, hasil simulasi menunjukkan bahwa populasi hepatosit sehat menuju ke suatu nilai yang sangat besar yaitu ukuran maksimal hati. Sedangkan populasi hepatosit yang terinfeksi dan populasi virus berkurang hingga pada akhirnya habis. Pada simulasi kedua dan ketiga dengan meningkatkan laju pertumbuhan virus, hasil simulasi menunjukkan bahwa hati dalam keadaan kronis karena infeksi virus terjadi secara kontinu. Hasil simulasi keempat dengan meningkatkan laju interaksi hepatosit dengan virus menunjukkan terjadinya kegagalan hati. Hal ini ditunjukkan dengan melihat dinamika populasi hepatosit sehat, hepatosit yang terinfeksi dan virus dalam jangka panjang ketiganya habis. Hasil yang diperoleh pada karya ilmiah ini sama dengan hasil yang diperoleh Eikenberry et al. (2010). Pada karya ilmiah ini ditambahkan beberapa hal antara lain skema diagram BVIM yang menjelaskan proses infeksi virus hepatitis B serta penambahan tabel kestabilan titik tetap yang merangkum semua kondisi kestabilan yang mungkin terjadi.

25 16 DAFTAR PUSTAKA Anton H Aljabar Linear Elementer. Ed ke-5. Terjemahan Pantur Silaban dan I Nyoman Susila. Jakarta: Erlangga. Arguin PM, Kozarsky PE, Reed C CDC Health Information for International Travel Philadelphia: Elsevier. Berezovsky F, Karev G, Castillo-Chavez C A Simple Epidemic Model With Surprising Dynamics. Math Biol Eng 2: Eikenberry S, Hews S, Nagy JD, Kuang Y Rich Dynamics of A Hepatitis B Viral Infection Model with Logistic Hepatocyte Growth. Math Biol Eng 60: Fisher SD Complex Variables. Second Edition. California: Wadsworth & Brooks/Cole. Giesecke J Modern Infectious Disease Epidemilogy. Oxford: Oxford University Press. Hsu SB, Hwang TW, Kuang Y Global Analysis of The Michaelis-Menten-Type- Ratio-Dependent Predator-Prey System. J Math Biol 42: Hwang TW, Kuang Y Deterministic Extinction Effect of Parasites on Host Populations. J Math Biol 46: Murray JD Mathematical Biology. Second Corrected Edition. Heidelberg: Springer-Verlag. Nowak MA, May RM Virus Dynamics. Oxford: Oxford University Press. Nowak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, Boehme R, Thomas HC, McDade H Viral Dynamics in Hepatitis B Virus Infection. Proc Natl Acad Sci USA 93: Strogatz SH Nonlinear Dynamics and Chaos: wiith Applications to Physics, Biology, Chemistry, and Engineering. Canada: Addison-Wesley Publishing Company. Szidarovsky F & Bahill AT Linear System Theory. Florida: CRC Press. Tu PNV Dynamic System:, An Introduction with Application in Economics and Biology. Heidelberg: Springer-Verlag. Verhulst F Nonlinear Differential Equation and Dynamical System. Heidelberg: Springer-Verlag.

26 LAMPIRAN 17

27 18 Lampiran 1 Pembuktian Teorema 2 Teorema 2 Misalkan bilangan-bilangan real. Bagian real dari setiap nilai eigen persamaan karakteristik adalah negatif jika dan hanya jika positif dan. Bukti: Misalkan bilangan-bilangan real yang memenuhi persamaan karakteristik Dari persamaan maka dan jika. Berdasarkan kriteria Routh-Hurwitz, maka bagian real dari setiap nilai eigen persamaan karakteristik negatif jika dan hanya jika positif, dimana: Karena, maka. Dengan demikian, diperoleh bahwa bagian real dari setiap nilai eigen persamaan karakteristik adalah negatif jika dan hanya jika dan.

28 19 Lampiran 2 Penentuan Titik Tetap Model Infeksi Virus Hepatitis B. Titik tetap diperoleh dengan menetapkan Persamaan dapat dinyatakan sebagai sehingga diperoleh nilai sebagai berikut: atau Persamaan dapat dinyatakan sebagai atau Persamaan kuadrat di atas memenuhi akar-akar dan sebagai berikut: atau Persamaan dapat dinyatakan sebagai atau Dari persamaan diperoleh nilai sebagai berikut: Persamaan dapat dinyatakan sebagai Jika disubstitusikan ke persamaan untuk, maka diperoleh Karena dan, maka diperoleh Sehingga diperoleh titik tetap Jika dan disubstitusikan ke persamaan untuk, maka diperoleh. Sehingga diperoleh titik tetap Untuk memperoleh titik tetap, substitusikan ke persamaan Karena perhitungannya sulit dilakukan dengan cara manual, maka dilakukan perhitungan menggunakan syntax program sebagai berikut:

29 20 Sehingga diperoleh titik tetap dengan Titik tetap dapat dinyatakan sebagai Titik tetap dapat dinyatakan sebagai Dari didapat sebagai berikut: atau Sehingga

30 21 Lampiran 3 Penentuan Nilai Eigen Persamaan (3.7) Misalkan persamaan (3.7) dituliskan sebagai Matriks Jacobi diperoleh sebagai berikut: Pada titik tetap diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut: Nilai eigen dari matriks Jacobi diperoleh dari atau Sehingga nilai eigen diperoleh sebagai berikut: Jadi, matriks Jacobi untuk titik tetap adalah sebagai berikut: dengan Dengan menggunakan komputasi diperoleh persamaan karakteristik yang memenuhi Syntax program untuk memperoleh persamaan karakteristik diatas adalah sebagai berikut:

31 22 > Hasil yang diperoleh memberikan koefisien dari adalah 1. Untuk mendapatkan koefisien yaitu diselesaikan sebagai berikut:

32 Untuk mendapatkan koefisien yaitu diselesaikan sebagai berikut: 23

33 24 Untuk mendapatkan koefisien, yaitu diselesaikan sebagai berikut: Dari hasil yang diperoleh, maka persamaan karakteristik menjadi Sehingga Pelinearan titik tetap matriks Jacobi sebagai berikut: dengan mensubstitusikan nilai parameter untuk simulasi yaitu dan, maka akan diperoleh Jadi, nilai eigennya adalah sebagai berikut

34 25 Lampiran 4 Hasil Transformasi Transformasi ini dilakukan untuk mengubah variabel menjadi variabel dengan dan. Sehingga diperoleh Titik tetap diperoleh dengan menggunakan perintah Sehingga menghasilkan beberapa titik tetap yaitu

35 26 Titik tetap pertama dinyatakan dengan Titik tetap kedua dinyatakan dengan Titik tetap ketiga dinyatakan dengan dengan dan dapat dituliskan sebagai berikut: Sedangkan dapat dituliskan sebagai Titik tetap keempat dinyatakan dengan yang diperoleh dari

36 27 Matriks Jacobi untuk transformasi adalah dengan Matriks Jacobi untuk titik tetap adalah

37 Lampiran 5 Syntax Program untuk Gambar 2. 28

38 Lampiran 6 Syntax Program untuk Gambar 3. 29

39 Lampiran 7 Syntax Program untuk Gambar 4. 30

40 Lampiran 8 Syntax Program untuk Gambar 5. 31

41 Lampiran 9 Syntax Program untuk Gambar 6. 32

42 Lampiran 10 Syntax Program untuk Gambar 7. 33

43 Lampiran 11 Syntax Program untuk Gambar 8. 34

44 17