BAB 1 TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 PENDAHULUAN Stabilitas suatu sediaan farmasi adalah apasitas sediaan tersebut untu mempertahanan spesifiasi yang telah ditentuan untu menjamin identitas, euatan, ualitas, dan emurniannya (Carstensen, 990). Data stabilitas suatu obat merupaan hal penting dalam pembuatan sediaan farmasi. Jia obat tida stabil maa potensinya aan menurun. Asam asorbat stabil dalam eadaan ering tetapi mudah terosidasi dalam larutan membentu asam dehidroasorbat. Laju penguraian sianoobalamin dalam larutan meningat dengan penambahan gom arab, aldehid, asam asorbat, tembaga, ferro gluonat, niotinamida, tiamin, dan bahan peredusi (Remington, 005; Connors d., 99). Dewasa ini, ombinasi asam asorbat dan sianoobalamin banya digunaan dalam sediaan multivitamin. Padahal beberapa penelitian telah melaporan mengenai inompatibilitas asam asorbat dan sianoobalamin di dalam larutan. Selain itu, sejumlah besar sianoobalamin dihilangan oleh asam asorbat etia dosis besar asam asorbat dionsumsi urang dari satu jam setelah pemberian oral sianoobalamin (AHFS, 005; Ichiawa, 005; Herbert&Jacob, 974). Dalam penelitian Ichiawa (005) dinyataan bahwa NaCl dan garam-garam halida seperti alium, magnesium, dan alsium halida dapat meningatan stabilitas asam asorbat dan sianoobalamin sehingga interasi asam asorbat dan sianoobalamin dapat dicegah. Zat lain yang juga dapat meningatan stabilitas asam asorbat dan sianoobalamin adalah ammonium sulfat, alsium sulfat, KCN, dan MgCl (Hashmi, 97; Marcus, 980). Penelitian ini bertujuan untu melihat pengaruh penambahan natrium sulfat terhadap interasi dan stabilitas asam asorbat dan sianoobalamin.

2 BAB TINJAUAN PUSTAKA. Vitamin dan Sediaan Multivitamin Vitamin adalah zat gizi yang diperluan dalam jumlah ecil untu proses metabolisme di dalam tubuh. Vitamin berfungsi sebagai atalis dan substrat dalam reasi imia. Saat bertinda sebagai atalis, vitamin beriatan dengan enzim dan disebut sebagai ofator. Vitamin juga bertinda sebagai oenzim untu membawa gugus fungsi di antara enzimenzim. Hingga tahun 900-an, vitamin diperoleh dari maanan. Banya sumber maanan yang mengandung berbagai macam vitamin. Namun, jia vitamin hanya diperoleh dari maanan maa perubahan pola maan aan mengaibatan perubahan pula pada asupan vitamin. Seiring dengan emajuan tenologi, telah banya vitamin yang dapat disintesis atau diisolasi. Maa dibuatlah sediaan multivitamin yang pratis untu mengatasi eurangan asupan vitamin oleh tubuh.. Sianoobalamin.. Aspe Fisia dan Kimia Sianoobalamin merupaan serbu hablur atau amorf berwarna merah sampai merah tua. Bentu anhidratnya mempunyai sifat yang sangat higrosopis. Jia terpapar pada udara dapat menyerap air lebih urang %. Sianoobalamin harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, tida tembus cahaya. Sianoobalamin mempunyai rumus moleul C 63 H 88 CoN 4 O 4 P dengan strutur seperti terlihat pada Gambar.. Sianoobalamin adalah suatu senyawa oordinasi yang mengandung obalt. Sianoobalamin terdiri dari cincin orin yang mengandung obalt, gula D-ribofuranosa dan nuleotida 5,6-dimetil-benzi-midazole. Huruf-huruf a sampai g yang dilingari pada gambar.. menunjuan tujuh substituen amida pada cincin orin (Connors d., 99). diases tanggal 9 Januari 007

3 3 Gambar. Strutur moleul sianoobalamin (Connors d., 99). Pada suhu amar, sianoobalamin paling stabil pada ph 4,5 5,0 (Connors d., 99). Sianoobalamin larut dalam air (:80) dan alohol; tida larut dalam aseton, loroform, dan eter. Zat ini menjadi gelap pada suhu C; menjadi hitam tanpa melebur pada suhu C (Merc Index, 3 th ; Remington, 005 )... Aspe Farmaologi Pada manusia, sumber esogen sianoobalamin diperluan untu berbagai fungsi fisiologis tubuh. Sianoobalamin dapat diubah menjadi oenzim sianoobalamin dalam jaringan. Koenzim sianoobalamin yang terbentu ini berperan pada biosintesis basa purin dan pirimidin; redusi ribonuleotidatrifosfat menjadi -desosiribonuleotidatrifosfat; perubahan metilmalonil-oenzim A menjadi susinil-oenzim A; sintesis metionin dari homosistein; dan pembentuan sistem mielin dalam sistem saraf. Tanpa oenzim sianoobalamin, tetrahidrofolat tida bisa diubah dari 5-metiltetrahidrofolat menjadi bentu atifnya sehingga aan terjadi eurangan folat dalam tubuh. Berdasaran fungsi tersebut di atas jelaslah bahwa pada defisiensi sianoobalamin pembentuan eritrosit terganggu dan hanya sediit mielin yang terbentu, sehingga di

4 4 samping anemia megaloblasti dapat juga terjadi gejala neurologi yang berat atau pun atropi muosa saluran cerna. Terapi ausal gangguan ini dilauan dengan pemberian secara parenteral sediaan sianoobalamin. Pemberian secara oral, walaupun ditambahan fator intrisi aan segera ehilangan hasiatnya setelah beberapa saat (AHFS, 005; Mutschler, 986)...3 Aspe Farmaoinetia Sianoobalamin beriatan dengan fator intrinsi, glioprotein, yang dieluaran oleh muosa lambung, emudian secara atif diserap oleh saluran pencernaan. Absorpsi terganggu pada pasien yang tida memilii fator intrinsi. Absorpsi dari saluran pencernaan juga dapat terjadi melalui difusi pasif. Setelah pemberian intranasal, onsentrasi punca plasma sianoobalamin dicapai dalam watu hingga jam. Ketersediaan hayati dari sediaan intranasal seitar 7 % dibandingan sediaan injesi intramusular. Sianoobalamin beriatan dengan protein plasma spesifi yaitu transobalamin. Transobalamin II iut terlibat dalam transport obalamin e jaringan. Sianoobalamin disimpan dalam hati, diesresian dalam empedu, dan masu e dalam silus enterohepati. Sebagian dosis diesresian melalui urin pada 8 jam pertama. Esresi urinari hanya mengeluaran sejumlah ecil sianoobalamin dari jumlah total dalam tubuh yang diperoleh dari maanan. Sianoobalamin dapat menembus plasenta dan muncul di air susu ibu (ASI) (Martindale, 005)...4 Stabilitas Sianoobalamin Efe ph dan cahaya terhadap penguraian sianoobalamin dijelasan sebagai beriut: dalam larutan asam, aan terjadi silisasi amida menghasilan γ-laton pada cincin B. Gambar. Silisasi amida menghasilan γ-laton.

5 5 Hidrolisis gugus amida juga terjadi namun beberapa amida tida terhidrolisis pada laju yang sama. Bila dilihat dari strutur siaobalamin pada gambar.. gugus fungsional yang paling mudah terhidrolisis adalah propionamida b dan e. Propionamida f dan asetamida g aan terhidrolisis dengan laju yang moderat. Asetamida a dan c paling suar terhidrolisis. Dengan demiian, dalam larutan asam aan terbentu campuran senyawa yang terdiri dari sampai 7 asam arbosilat. Disosiasi nuletioda dari atom obalt juga terjadi pada ondisi asam. Apabila hal ini terjadi bersama dengan hidrolisis propionamida f maa terbentu senyawa yang tida mengandung nuletioda. Pada ondisi asam uat, aan terbentu asam poliarbosilat yang mengandung nuleotida mau pun yang tida mengandung nuleotida. Reasi deativasi sianoobalamin dalam larutan asam dapat dirangum dalam persamaan laju untu berbagai gugus fungsional amida. Untu dua gugus asetamida c, dua reasi yang saling bersaing adalah: asam arbosilat c Sianoobalamin () γ-laton Untu hidrolisis gugus amida a, b, d, e, dan g menjadi asam arbosilat, reasinya adalah sebagai beriut: Sianoobalamin 3, 4, 5, 6, 7 asam-asam arbosilat () Reasi tersebut terjadi secara paralel dengan reasi (). Tipe yang etiga dari reasi paralel ini melibatan hidrolisis propionamida f, dengan emunginan terjadi disosiasi nuleotida lebih lanjut: Sianoobalamin 8 asam arbosilat f 9 sianoobalamin bebas-nuleotida (3) Dalam larutan asam, seluruh reasi tersebut mengaibatan terjadinya deativasi sianoobalamin. Dalam ondisi basa, terjadi ristalisasi gugus fungsional asetamida menghasilan fusi latam pada cincin B dapat dilihat pada Ganbar.3. Seperti halnya hidrolisis asam, pada ondisi basa aan terbentu campuran asam arbosilat. Aan tetapi, arena pembentuan cincin latam terjadi terlalu cepat, maa seluruh produ asam arbosilat diyaini mengandung latam. Dengan demiian,

6 6 campuran dari senyawa yang mengandung satu sampai enam asam arbosilat aan diperoleh pada ondisi basa. Gambar.3 Kristalisasi gugus fungsional asetamida. Reasi deativasi yang utama di bawah ondisi basa adalah: Sianoobalamin 0 latam terfusi Sianoobalamin bersifat fotosensitif. Dengan adanya cahaya, iatan organometali aan pecah memberian radial 5 -deosi-adenosil dan ob(ii)alamin. Kob(II)alamin stabil dalam suasana asam tanpa osigen. Adanya osigen, menyebaban terbentunya hidrosiobalamin yaitu sianoobalamin dengan gugus hidrosil yang menggantian ligan siano. Hidrosiobalamin atif secara farmaologi namun urang stabil, hususnya dalam larutan basa. Paparan cahaya matahari yang terlalu lama menyebaban erusaan permanen. Reasi sianoobalamin terindusi cahaya dapat dirangum pada sema laju: sianoobalamin auoobalamin 3 produ degradasi lanjutan Laju penguraian dalam larutan aan meningat dengan penambahan gom arab, aldehid, asam asorbat, tembaga, ferro gluonat, niotinamida, niasinamida, tiamin, dan bahan peredusi. Hasil urai asam asorbat, termasu asam dehidroasorbat, lebih berperan atas hilangnya sianoobalamin dibanding asam asorbat itu sendiri (Connors d., 99)...5 Usaha Stabilisasi Sianoobalamin Sianoobalamin dalam larutan distabilan dengan antiosidan bahan penghelat, asam sitrat, sistein, diiso-propil-amonium diloro-asetat, garam logam, gluonat, latat, dapar fosfat, senyawa polihidrosi, garam alium, dan garam natrium. Dapar fosfat pada ph 4,6 yang mengandung 0,8% natrium lorida juga dapat menstabilan sianoobalamin (Connors d., 99).

7 7.3 Asam Asorbat.3. Aspe Fisia dan Kimia Asam asorbat merupaan hablur atau serbu yang berwarna putih atau aga uning, tida berbau, dan berasa asam. Asam asorbat mempunyai rumus moleul C 6 H 8 O 6 dengan strutur sebagai beriut: Gambar.4 Strutur moleul asam asorbat (Connors d., 99). Asam asorbat stabil dalam eadaan ering tetapi mudah terosidasi dalam larutan. Zat ini lambat laun aan berubah warna menjadi gelap arena pengaruh cahaya. Reasi osidasi asam asorbat dipercepat oleh pemanasan, cahaya, basa, enzim osidatif, logam-logam tertentu hususnya tembaga (Remington, 005). Pada suhu 0 0 C sebanya (satu) bagian asam asorbat larut dalam 3,5 bagian air, 00 bagian gliserol, 0 bagian propilen gliol, 50 bagian etanol, dan 5 bagian etanol 95%. Asam asorbat tida larut dalam eter, loroform, dan benzen. Jara lebur antara C dengan penguraian. Rotasi jenis larutan 0% b/v antara +0,5 0 hingga +,5 0. Larutan asam asorbat memilii ph stabilitas optimum pada ph 5,4. Larutan 5% b/v dalam pelarut air memilii rentang ph,,6. Asam asorbat memilii onstanta disosiasi yaitu pk = 4,7 dan pk =,57 (Wade, 994; Merc Index, 3 th ). Asam asorbat memilii sebuah arbon iral sehingga dapat membentu (dua) enantiomer sebagai beriut: asam L-asorbat dan asam D-asorbat. Asam L-asorbat yang terbentu secara alami memilii ativitas biologi sedangan asam D-asorbat memilii sifat antiosidan (AHFS, 005)..3. Aspe Farmaologi Asam asorbat berfungsi sebagai ofator dalam sejumlah reasi amidasi dan hidrosilasi dengan mentransfer eletron epada enzim yang mempunyai eivalen-eivalen peredusi. Fungsi fisiologis dari asam asorbat didasaran pada emampuannya tersebut untu

8 8 berbagai reasi osidasi-redusi bioimia. Asam asorbat juga merupaan antiosidan seunder efetif dengan menangap osigen dan nitrogen reatif seperti; hidrosil, perosil, superosid, perosinitrit, dan nitrosida. Selain itu, asam asorbat juga berperan dalam pengaturan sintesis prostaglandin, bronodilator dan vasodilator, perubahan asam folat menjadi asam folinat, hidrosilasi prolin menjadi hidrosiprolin yang diperluan untu pembentuan olagen, metabolisme arbohidrat, sintesis lipid dan protein, respirasi selular, dan pengativan trombin. Di samping itu juga meningatan sistem eebalan tubuh dan absorpsi besi (AHFS,005; Mutschler, 986)..3.3 Aspe Farmaoinetia Asam asorbat diserap langsung dari saluran pencernaan dan didistribusian di dalam jaringan tubuh. Konsentrasi plasma dari asam asorbat muncul jia dosis ditingatan hingga mencapai eadaan tuna dengan dosis harian seitar mg. Tubuh menyimpan asam asorbat seitar,5 gram walaupun jumlah yang lebih besar dapat disimpan jia asam asorbat dionsumsi lebih dari 00 mg per hari. Konsentrasi lebih tinggi terdapat dalam leuosit dan platelet daripada di dalam eritrosit dan plasma. Pada defisiensi asam asorbat, onsentrasi dalam leuosit menurun sehingga hal ini dapat dijadian tola uur yang bai untu evaluasi defisiensi asam asorbat dibandingan dengan menguur onsentrasi di dalam plasma. Asam asorbat diosidasi dalam reasi esetimbangan yang bola-bali menjadi asam dehidroasorbat. Dalam tubuh zat ini dimetabolisme menjadi asorbat--sulfat yang tida atif dan asam osalat yang diesresian melalui urin. Kelebihan asam asorbat dalam tubuh dieliminasi secara cepat dalam urin dalam bentu frasi ta berubah. Hal ini umum terjadi apabila asupan harian melebihi 00 mg. Asam asorbat dapat menembus plasenta dan didistribusian e dalam ASI (Martindale, 005)..3.4 Stabilitas Asam Asorbat Asam asorbat merupaan laton ta jenuh (ester sili). Zat ini dalam larutan air mudah terosidasi (reasinya bola-bali) membentu asam dehidroasorbat. Laju osidasinya tergantung pada ph dan onsentrasi osigen serta diatalisis oleh ion logam. Asam dehidroasorbat dapat mengalami hidrolisis lebih lanjut membentu hasil urai yang tida bola-bali yaitu asam dietogluonat dan asam osalat. Asam asorbat juga mudah

9 9 terurai di bawah ondisi anaerob mengalami dehidrasi dan hidrolisis membentu furfural dan arbondiosida. Reasi dehidrasi lebih cepat dalam suasana asam dibandingan suasana basa selaras dengan atalisis ion hidrogen. Profil laju ph bagi eduanya bai penguraian aerob maupun anaerob aan mencapai masimal pada seitar ph 4 (mendeati pk ). Sema inetia dan persamaan laju untu edua proses tersebut adalah sebagai beriut: Kondisi aerob Gambar.5 Meanisme penguraian asam asorbat dalam ondisi aerob. Asam dietogluonat yang terbentu seterusnya mengalami serangaian proses osidasi membentu tiga moleul asam osalat. Sema inetia yang terjadi diduga adalah sebagai beriut: HA H H produ A HA produ 3 A produ H A dan HA - merupaan asam asorbat tida terdisosiasi dan monodisosiasi, dan (H A. HA - ) merupaan omples dari asam asorbat tida terdisosiasi bersama monohidrogen asorbat. Persamaan lajunya adalah: [ HA ] + [ H A HA ] [ H A] laju = + 3 Kondisi anaerob Sema inetia yang terjadi diduga adalah sebagai beriut: H A + H H A produ H A HA HA HA A H A produ 5 produ 6 produ produ 3 produ

10 0 Gambar.6 Meanisme penguraian asam asorbat dalam ondisi anaerob. Persamaan lajunya adalah: laju = + [ H A][ H ] + [ H A] + [ H A HA ] + [ HA ][ H A] + [ HA ] + [ ] A Persamaan laju orde-pertama semu untu edua sema di atas adalah laju = [A T ], di mana [A T ] adalah onsentrasi asam asorbat total. Energi ativasi untu deomposisi aerob dan anaerob pada harga ph berbeda dapat dilihat pada Tabel.. Asam asorbat dapat distabilan dengan bahan-bahan penolong, di samping pengendalian variabel ph, suhu, cahaya, dan osigen. Natrium bisulfit ditambahan sebagai antiosidan dimasudan untu bereasi dengan asam asorbat di bawah ondisi anaerob pada reasi orde-pertama-semu Konsentrasi awal asam asorbat dalam larutan juga menentuan laju penguraian (Connors d., 99). Tabel. Energi Ativasi untu Deomposisi Aerob dan Anaerob pada Harga ph Berbeda (Connors d., 99) Aerob a Anaerob b ph E a (al/mol) ph E a (al/mol) 3,5, 0,38 9 4,55 0,9 4,00 5 5,45 0, 7,50 4 6,60 7,8,38 3 a ) Jara suhu C b ) Jara suhu C

11 .4 Kebutuhan Harian Sianoobalamin dan Asam Asorbat Manusia tida dapat mensintesis sendiri sianoobalamin dan asam asorbat. Kedua vitamin ini dapat diperoleh dari asupan maanan. Dalam ondisi pola maan normal, jumlah sianoobalamin yang diperluan oleh tubuh sudah terpenuhi. Sianoobalamin hanya dapat diperoleh dari produ-produ hewan seperti: daging, susu, telur, dan ian. Sedangan asam asorbat lebih banya terdapat dalam buah dan sayuran (Martindale, 005). Setiap hari manusia memerluan asam asorbat dalam jumlah tertentu tergantung umur, jenis elamin, dan ondisi spesifi lainnya. Konsumsi harian asam asorbat harus seimbang dengan jumlah yang diesresian atau dimusnahan oleh osidasi. Pada ondisi tertentu, dosis berlebih dari asam asorbat diperluan untu mencapai onsentrasi normal dalam plasma (Goodman&Gilman s, 748)..5 Kinetia Kimia Prinsip-prinsip inetia merupaan hal yang sangat penting dalam menentuan stabilitas imia suatu obat (Carstensen, 990). Dengan mempelajari inetia imia maa dapat ditentuan ecepatan reasi penguraian obat sehingga watu adaluwarsa obat tersebut dapat diperiraan (Connors, d, 99)..5. Kecepatan Reasi Kecepatan reasi adalah besarnya perubahan onsentrasi zat pereasi dan hasil reasi per satuan watu. Menurut Huum Asi Massa, ecepatan reasi sebanding dengan hasil ali onsentrasi molar reatan yang masing-masingnya dipangatan dengan jumlah moleul senyawa yang terlibat di dalam reasi. Misalnya dalam reasi beriut: aa + bb cc + dd ecepatan reasinya adalah dc d[ A] d[ B] d[ C] d[ D] = = = + = + dt a dt b dt c dt d dt disebaban metabolit obat atau hasil urai obat tida dapat atau sangat suar ditentuan secara uantitatif (Shargel, 985) maa ecepatan reasi ditentuan sebagai beriut: dc dt dc = dt [ A] a [ B] b = ecepatan reasi, = onstanta ecepatan reasi, dan a, b = orde reasi

12 Tabel. Kebutuhan Harian Sianoobalamin dan Asam Asorbat (Goodman&Gilman s) Kategori Usia Berat Tinggi Sianoobalamin Asam Asorbat (tahun) (g) (cm) (μg) (mg) Bayi 0,0 0, ,3 30 0, , , , ,4 45 Pria , , , , ,0 60 Wanita , , , , ,0 60 Hamil, 70 Menyusui 6 bulan I, bulan II, Meanisme Reasi a. Reasi Sederhana Setiap reasi elementer bereasi secara stohiometri memberian jumlah moleul yang aan bereasi pada tahap tersebut untu membentu suatu produ. Dalam hal ini moleularitas aan berhubungan dengan orde reasi. b. Reasi Komples Banya reasi tida dapat dinyataan secara sederhana dengan persamaan orde nol, satu, dan dua. Reasi tersebut melibatan lebih dari satu reasi elementer/reasi sederhana. Proses ini meliputi reasi reversibel, paralel, dan berseri/berurutan (Martin d., 993). reasi reversibel reasi paralel reasi berseri/berurutan A A + B A C + D B C B C

13 3.5.3 Orde Reasi-reasi Kimia Orde reasi adalah jumlah atom atau moleul yang onsentrasinya menentuan ecepatan reasi. Misalnya untu reasi: aa + bb produ maa orde reasi untu A adalah a, untu B adalah b, dan orde reasi eseluruhan adalah (a + b) (Martin d., 993). a. Reasi orde nol Reasi orde nol terjadi jia ecepatan reasi tida tergantung pada onsentrasi pereasi sehingga perubahan onsentrasi onstan setiap watu. Karena C 0 = dan C adalah onsentrasi, maa persamaan ecepatan reasi untu reasi orde nol adalah: [ C] 0 d = 0 C dt dc = o dt Jia persamaan di atas diintegrasian, maa diperoleh persamaan: C = C o o t Jia data perubahan onsentrasi dari reasi orde nol diplot terhadap watu maa aan diperoleh garis lurus dengan emiringan o. Satuan untu onstanta ecepatan reasi orde nol, o, adalah onsentrasi per satuan watu, contoh: mol liter - deti -, dimana watu (deti) dan onsentrasi (mol liter - ). Dari persamaan di atas dapat dihitung watu ( ) paruh t suatu obat yaitu watu yang dibutuhan suatu zat untu terurai menjadi setengah onsentrasi semula. b. Reasi Orde Satu C o t = C o = Reasi orde satu terjadi jia ecepatan reasi tergantung pada onsentrasi salah satu pereasi. Persamaan ecepatan reasi untu reasi orde satu adalah: [ C] o [ C] d = C dt Jia persamaan di atas diintegrasian, maa diperoleh persamaan: o lnc = ln Co t 0 t

14 4 Persamaan di atas menunjuan bahwa dalam reasi orde satu onsentrasi aan turun secara esponensial. Jia logaritma onsentrasi dari reasi orde satu diplot terhadap watu maa aan diperoleh garis lurus dengan emiringan garis yang setara dengan, 303. Satuan untu onstanta ecepatan reasi orde satu,, adalah /satuan watu. Persamaan watu paruhnya adalah: ln C = ln Co t 0,693 t = ln = o c. Reasi Orde Dua Reasi orde dua terjadi apabila dua moleul bereasi sehingga ecepatan reasi bergantung pada dua onsentrasi pereasi tersebut. A + B produ Kecepatan penguraian A sebanding dengan ecepatan penguraian B. Persamaan ecepatan reasinya adalah: d[ A] d[ B] = = [ A] [ B] dt dt Jia a dan b adalah onsentrasi awal A dan B, dan x adalah onsentrasi produ yang dihasilan pada watu t, persamaan ecepatan reasinya menjadi: dx = dt saat t. dx dt = ( a x)( b x) ecepatan reasi, sedangan ( a x) dan ( b x) adalah onsentrasi sisa A dan B pada Integrasi persamaan di atas memberian persamaan beriut: b( a x) =,303 t( a b) log a( b x) Jia onsentrasi A dan B sama,sehingga a = b maa persamaan yang berlau adalah: dx = ( ) a x dt Jia diintegrasian, maa diperoleh persamaan beriut: = at x a x

15 5 Jia a x ( a x) diplot terhadap watu maa aan diperoleh garis lurus dengan emiringan. Jia onsentrasi awal, a dan b tida sama, plot menghasilan garis lurus dengan emiringan ( a b ) ( a x) ( b x) b log terhadap watu harus a. Satuan untu onstanta ecepatan,303 reasi orde dua,, adalah L/mol/deti (Martin d., 993)..5.4 Metode Penentuan Orde Reasi Orde reasi dapat ditentuan dengan beberapa metode: a. Metode substitusi Dengan metode substitusi data yang diperoleh dari studi inetia disubstitusian e dalam berbagai persamaan orde reasi. Persamaan yang memberian nilai onstan dalam batasan-batasan variasi percobaan menunjuan bahwa reasi yang terjadi mengiuti orde reasi tersebut. b. Metode grafi Dengan metode grafi data yang diperoleh dari sudi inetia diplot dalam bentu grafi. Jia garis lurus diperoleh dari grafi hubungan onsentrasi terhadap watu maa reasi yang terjadi mengiuti orde nol. Jia garis lurus diperoleh dari grafi hubungan logaritmi onsentrasi terhadap watu maa reasi yang terjadi mengiuti orde satu. Jia garis lurus diperoleh dari grafi hubungan /onsentrasi terhadap watu maa reasi yang terjadi mengiuti orde dua. Ct log C t /C t t t t orde nol orde satu orde dua Gambar.7 Grafi orde reasi. c. Metode watu paruh Pada reasi orde nol, watu paruh sebanding dengan onsentrasi awal, ( a ). Pada reasi orde satu, watu paruh tida bergantung pada onsentrasi. Pada reasi orde dua, di mana a = b, watu paruh sebanding dengan a. Pernyataan-pernyataan tersebut menunjuan

16 6 bahwa secara umum, dengan metode watu paruh penentuan orde reasi didasaran pada hubungan beriut: Keterangan: n adalah orde reasi. a / n t Jia dua reasi dilauan pada dua onsentrasi yang berbeda, a dan a, watu paruh t / () dan t / () dibandingan sebagai beriut: atau dalam bentu logaritmi: dan orde reasi: t t / () / () t log t ( a ) = ( a / () / () n n ) = a = a ( n ) a log a ( t t ) log / () / () n = + log( a a ) Dengan mensubtitusian nilai watu paruh dan onsentrasi awal maa orde reasi dapat ditentuan (Martin d., 993). n.6 Fator-fator yang Mempengaruhi Kecepatan Reasi Selain onsentrasi banya fator yang mempengaruhi ecepatan reasi. Di antaranya yaitu: suhu, pelarut, euatan ion, onstanta dieletri, ph, dan cahaya. a. Suhu Kecepatan dari banya reasi aan nai seitar dua sampai tiga ali lipat pada setiap enaian suhu sebesar 0 0 C (Martin d., 993). Pengaruh suhu pada ecepatan reasi penguraian ditunjuan oleh Persamaan Arrhenius: Ea / RT = Ae atau Ea log = log A,303 RT = onstanta ecepatan reasi, A = fator freuensi atau fator Arrhenius, E a = energi ativasi, R = onstanta gas, T = suhu absolut. b. Pelarut Untu reasi bimoleular, pengaruh pelarut terhadap ecepatan reasi penguraian suatu obat diberian oleh persamaan beriut: A + B (AB) * produ

17 7 V log = log o + ( Δδ A + Δδ B Δδ ),303RT o = onstanta ecepatan reasi dalam suatu larutan sangat encer, = onstanta ecepatan reasi, V = volume molar, R = onstanta gas, T = suhu absolut, δ A, δ B, δ* = selisih perbedaan parameter elarutan atau teanan dalam dari pelarut dan pereasi A, B, dan omples terativasi (AB)* (Martin d., 993). Persamaan ini menandaan bahwa jia teanan dalam atau polaritas produ sama dengan pelarut, maa Δδ 0 dan jia teanan dalam pereasi tida sama dengan pelarut, maa δ A dan δ B > 0, ecepatan reasi aan menjadi besar dalam pelarut tersebut dibandingan dalam larutan ideal. Sebalinya, jia polaritas pereasi sama dengan pelarut maa Δ δ dan Δ δ A B 0 dan jia tida sama maa δ* > 0, maa ( δ A + δ B ) - δ * aan memilii harga negatif yang besar sehingga ecepatan reasi aan menjadi ecil di dalam pelarut tersebut (Martin d., 993). c. Keuatan Ion Pengaruh euatan ion terhadap ecepatan reasi ditunjuan oleh persamaan beriut: log = log +, 0 o o = onstanta ecepatan reasi pada euatan ion = 0. Jia log diplot terhadap z A z B μ μ maa aan diperoleh garis lurus dengan emiringan,0 Z A Z B. Jia salah satu pereasi merupaan moleul netral, z A z B = 0 maa onstanta ecepatan reasi tida tergantung pada euatan ion dalam larutan (Martin d., 993). Berbagai onsentrasi garam yang digunaan dalam sediaan larutan dapat meningatan, menurunan, atau tida memperngaruhi ecepatan reasi obat dalam larutan. Jia obat bermuatan positif dan diatalisis oleh ion hidrogen, maa peningatan euatan ion oleh penambahan garam dapat menyebaban peningatan ecepatan reasi penguraian. Jia obat bermuatan netral, maa perubahan euatan ion oleh penambahan garam tida mempengaruhi ecepatan penguraian (Lachman d., 986). d. Konstanta Dieletri Pengaruh onstanta dieletri terhadap onstanta ecepatan reasi ion ditentuan oleh persamaan beriut: ln = ln ε = Nz z RTr e A B ε

18 8 ε = = onstanta ecepatan reasi dalam medium dengan onstanta dieletri ta terhingga, N = bilangan avogadro, z A dan z B = muatan dari edua ion, e = satuan muatan listri, r * = jara antar ion dari omples terativasi, dan ε = onstanta dieletri dari larutan. Jia diplot pada grafi, menurut persamaan, moleul-moleul ion dengan muatan yang berlawanan aan menghasilan garis lurus dengan emiringan positif dan moleul-moleul ion dengan muatan sama aan menghasilan garis lurus dengan emiringan negatif. Reasi antar ion dengan muatan berlawanan, peningatan onstanta dieletri pelarut aan menurunan onstanta ecepatan reasi. Sebalinya, reasi antar ion dengan muatan yang sama, peningatan onstanta dieletri pelarut aan menaian onstanta ecepatan reasi (Martin d., 993). e. ph Besarnya ecepatan reasi hidroliti yang diatalisis oleh ion hidrogen dan hidrosil dapat bervariasi oleh pengaruh ph. Katalisis ion hidrogen, H +, menonjol pada isaran ph rendah, sedangan atalisis ion hidrosil, OH -, berlangsung pada isaran ph tinggi (Lachman d, 986). Dalam larutan asam, berlau hubungan: Dalam larutan basa, berlau hubungan: obs obs + + [ ] = + H o H [ ] = + OH Untu obat yang reasi penguraiannya diatalisis oleh ion [H] + dan ion [OH] -, berlau hubungan: o OH [ H ] [ ] + + = + + OH obs o _ H OH obs = onstanta ecepatan reasi yang diperoleh dari percobaan, o = onstanta ecepatan reasi tanpa atalisator, = oefesien ataliti H +, = oefisien ataliti OH -, [H + ] + H OH _ = onsentrasi H +, [OH - ] = onsentrasi OH - (Martin d., 993). Grafi logaritma obs terhadap ph dapat menentuan ph stabilitas optimum. Titi belo dari grafi menunjuan ph stabilitas optimum, ditunjuan oleh Gambar.8. f. Cahaya Energi cahaya, seperti panas, dapat mengatifan reasi. Radiasi dengan energi yang sesuai

19 9 dan energi yang cuup aan diadsorpsi untu mengatifan moleul-moleul. Satuan energi radiasi dienal sebagai foton dan euivalen dengan uantum energi. Setelah sebuah moleul menyerap uantum energi radiasi, maa tumbuan antar moleul terjadi menyebaban energi ineti nai dan suhu sistem pun nai. Reasi fotoimia awal sering diiuti reasi panas (Martin d., 990). log obs ph stabilitas masimum ph Gambar.8 Grafi hubungan antara logaritma obs terhadap ph..7 Stabilitas Data stabilitas suatu obat merupaan hal penting dalam pembuatan sediaan farmasi. Sediaan farmasi umumnya diprodusi dalam jumlah besar dan membutuhan watu yang cuup lama untu sampai e tangan onsumen. Jia obat tida stabil maa potensinya aan menurun atau bahan dapat membentu hasil urai yang tosi dan membahayaan jiwa onsumen. Stabilitas adalah apasitas suatu sediaan farmasi untu mempertahanan spesifiasi yang telah ditentuan untu menjamin identitas, euatan, ualitas, dan emurniannya (Carstensen, 990). Tujuan uji stabilitas adalah meneliti arateristi tentang bagaimana mutu bahan atau produ berubah dengan berjalannya watu di bawah pengaruh lingungan seperti suhu, elembaban, cahaya, dan osigen; memberian informasi mengenai ondisi pemrosesan, pengangutan, dan penyimpanan yang harus dilauan untu bahan atau sediaan tersebut; dan menentuan masa uji ulang bahan obat atau produ obat. Data stabilitas bahan bau memberian informasi tentang bentu sediaan yang dapat dibuat, formula sediaan yang dibuat, cara/proses produsi yang harus dilauan, cara penyimpanan bahan, bahan emasan yang harus digunaan untu produ jadi, dan watu adaluwarsa bahan bau itu sendiri. Sedangan data stabilitas sediaan jadi memberian

20 0 informasi tentang ondisi penyimpanan sediaan jadi, interval test adar zat atif dalam sediaan tersebut, dan watu adaluwarsa sediaan tersebut..7. Uji Stabilitas Dipercepat Uji stabilitas dipercepat merupaan uji yang menggunaan ondisi penyimpanan estrim utnu meningatan ecepatan penguraian suatu obat. Tujuan uji stabilitas adalah untu menentuan parameter ineti sehingga watu adaluwarsa dapat dipredisi (Carstensen, 990). Kondisi estrim yang dapat mempercepat penguraian antara lain adalah: suhu, elembaban, cahaya, pengocoan, gravitasi, dan ph. Kondisi estrim yang umum digunaan adalah suhu. Suhu yang tinggi aan mempercepat penguraian zat atif. Kecepatan penguraian dan suhu dihubungan oleh persamaan Arrhenius. Ea log = log A,303RT Jia harga pada berbagai temperatur ditentuan emudian log diplot terhadap /T maa aan diperoleh garis lurus dengan emiringan E a /,303R dan perpotongan pada ordinat merupaan log A sehingga harga Ea dan A dapat ditentuan. Oleh arena itu, jia onstansta ecepatan penguraian pada suhu tinggi diperoleh maa onstanta ecepatan penguraian pada suhu penyimpanan yang sebenarnya dapat ditentuan (Connors d., 99; Martin d., 993)..7. Uji Stabilitas Menurut Asean Menurut ASEAN Guideline on Stability of Drug Product, ondisi penyimpanan uji secara umum dibagi menjadi 3 yaitu; ondisi penyimpanan real time (suhu amar), ondisi penyimpanan dipercepat, ondisi penyimpanan alternatif to accelerate study. Pada ondisi real time, produ uji disimpan pada suhu 30± 0 C/RH 75±5% dan freuensi uji dilauan setiap 0, 3, 6,, 8, sampai 4 bulan; pada ondisi penyimpanan dipercepat, produ uji disimpan pada suhu 40± 0 C/RH 75±5% dan freuensi uji dilauan setiap 0, 3, sampai 6 bulan; pada ondisi penyimpanan alternatif to accelerate study, produ uji disimpan pada suhu sama seperti uji dipercepat, hanya freuensi uji dilauan setiap 0,, sampai 3 bulan. Pengujian stabilitas harus dilauan dengan jumlah sampel uji minimal 3 (tiga) bets. diases tanggal 8 Januari 007

21 .7.3 Stabilitas Campuran Asam Asorbat dan Sianoobalamin Sejumlah besar sianoobalamin dihilangan oleh asam asorbat etia dosis besar asam asorbat dionsumsi urang dari satu jam setelah pemberian oral sianoobalamin. Asam asorbat dapat menghilangan sianoobalamin dalam silus enterohepati, di dalam serum, dan sianoobalamin cadangan dalam tubuh. Hal ini dapat memicu defisiensi sianoobalamin. Jia hal ini benar, maa onsumsi asam asorbat harus disesuaian dengan paparan minimumnya terhadap sianoobalamin dalam saluran pencernaan (AHFS, 005; Newmar, et al., 976; Marcus, et al., 980). Dalam penelitian Ichiawa (005) dinyataan bahwa terdapat orelasi antara penguraian asam asorbat dan sianoobalamin. Konsentrasi sianoobalamin menurun dengan adanya asam asorbat, begitu pula sebalinya. Ichiawa menyimpulan bahwa di dalam campurannya, osidasi asam asorbat berinterasi dengan penguraian sianoobalamin. Tahap pertama yang memicu erusaan cincin orin sianoobalamin oleh asam asorbat diduga adalah redusi atom obalt menjadi ob(ii)alamin. Kob(II)alamin yang terbentu ditandai dengan terjadinya perubahan warna larutan dari merah menjadi colat. Reasi ini melibatan hidrosilasi dan osidasi cincin orin dan substituennya. Kombinasi sianoobalamin dalam larutan dengan L-asam asorbat menyebaban hidrosilasi pada atom C 5 dan pembentuan laton pada C 6 dan C 7 pada ondisi aerob (Hogenamp, 980).