KONTROL OPTIMUM VIRUS HIV MELALUI PENGGUNAAN DUA JENIS OBAT FAJAR SATRIATAMA

Transkripsi

1 KONTROL OPTIMUM VIRUS HIV MELALUI PENGGUNAAN DUA JENIS OBAT FAJAR SATRIATAMA DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2014

2

3 PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Kontrol Optimum Virus HIV Melalui Penggunaan Dua Jenis Obat adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini. Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor. Bogor, September 2014 Fajar Satriatama NIM G

4 ABSTRAK FAJAR SATRIATAMA. Kontrol Optimum Virus HIV Melalui Penggunaan Dua Jenis Obat. Dibimbing oleh TONI BAKHTIAR dan FARIDA HANUM. Dalam karya ilmiah ini dipelajari model interaksi sel CD4 + T sehat dengan sel HIV serta menambahkan dua jenis kontrol, yaitu obat penambah kekebalan tubuh dan obat anti virus. Masalah interaksi ini diformulasikan dalam bentuk model kontrol optimum dengan fungsional objektif memaksimumkan populasi sel CD4 + T sehat serta meminimumkan biaya pemakaian obat-obatan tersebut. Penerapan prinsip maksimum Pontryagin memberikan empat persamaan diferensial sebagai syarat penyelesaian, yaitu dua persamaan diferensial untuk sistem dan dua persamaan diferensial untuk fungsi adjoin. Selanjutnya, penerapan kondisi Berkovitz memberikan dua buah fungsi kontrol optimum. Solusi numerik diperoleh dengan menyelesaikan sistem persamaan diferensial menggunakan metode Runge- Kutta orde-4. Pemberian kontrol pada sistem membuat populasi sel CD4 + T sehat bertambah dan membuat populasi sel HIV berkurang. Semakin besar bobot kontrol obat penambah kekebalan menyebabkan peningkatan sel CD4 + T sehat semakin lambat. Hal tersebut menandakan bahwa semakin besar bobot diberikan maka berefek negatif pada tubuh, sehingga pemberian obat sebaiknya segera dikurangi. Kata Kunci: dua fungsi kontrol, masalah kontrol optimum, model interaksi sel CD4 + T sehat dengan sel HIV, solusi numerik. ABSTRACT FAJAR SATRIATAMA. Optimum Control of HIV Virus through the Use of Two Drugs. Supervised by TONI BAKHTIAR and FARIDA HANUM. This paper studied a mathematical interactions model of healthy CD4 + T cells with HIV cells by involving two types of control strategies, i.e. increasing body s immune drugs and using antiviral drugs. The interaction problem is formulated in term of optimal control model, where the objective functional is maximizing the population of healthy CD4 + T cells and to minimize the systematic cost of using drugs. Application of Pontryagin maximum principle provides four differential equations as solution conditions: two differential equations for the system and two differential equations for the adjoint function. Next, applications of Berkovitz conditions provide two optimal control functions. Numerical solution was conducted using the 4th order Runge-Kutta method. Application of control to the system makes the population of healthy CD4 + T cells increase and the HIV cells population decrease. As the larger weight in the control of immune drugs increase cause decrease in healthy CD4 + T cells growth rate. It indicates that a larger weight provides negative effects on the body, so that drugs administration would be reduced. Keywords: two control functions, optimum control problem, interaction model of CD4 + T cells healthy with HIV cells, numerical solutions.

5

6 KONTROL OPTIMUM VIRUS HIV MELALUI PENGGUNAAN DUA JENIS OBAT FAJAR SATRIATAMA Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Matematika DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2014

7

8 Judul Skripsi : Kontrol Optimum Virus HIV Melalui Penggunaan Dua Jenis Obat Nama : Fajar Satriatama NIM : G Disetujui oleh Dr Toni Bakhtiar, MSc Pembimbing I Dra Farida Hanum, MSi Pembimbing II Diketahui oleh Dr Toni Bakhtiar, MSc Ketua Departemen Tanggal Lulus:

9 PRAKATA Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta ala atas segala karunia-nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian ini ialah kontrol optimum, dengan judul Kontrol Optimum Virus HIV Melalui Penggunaan Dua Jenis Obat. Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr Toni Bakhtiar, MSc dan Ibu Dra Farida Hanum, MSi selaku pembimbing, serta Bapak Ruhiyat, MSi selaku penguji yang telah banyak memberi saran. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah, ibu, serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya serta kepada teman-teman Matematika Angkatan 47 atas segala dukungan dan bantuannya. Semoga karya ilmiah ini bermanfaat. Bogor, September 2014 Fajar Satriatama

10 DAFTAR ISI DAFTAR TABEL vi DAFTAR GAMBAR vi DAFTAR LAMPIRAN vi PENDAHULUAN 1 Latar Belakang 1 Tujuan Penelitian 2 LANDASAN TEORI 2 Kontrol Optimum 2 Prinsip Maksimum Pontryagin 3 Metode Runge-Kutta Orde Empat 4 MODEL MATEMATIKA 4 Model Tanpa Kontrol 4 Model dengan Kontrol 6 Masalah Kontrol Optimum 6 SOLUSI NUMERIK 9 Metode Runge-Kutta Orde-4 9 Hasil Numerik 11 SIMPULAN 14 Simpulan 14 Saran 14 DAFTAR PUSTAKA 14 LAMPIRAN 15 RIWAYAT HIDUP 20

11 DAFTAR TABEL 1 Variabel dan parameter 5 2 Nilai parameter 11 DAFTAR GAMBAR 1 Populasi Sel CD4 + T dengan A 1 = Populasi Sel HIV dengan A 1 = Fungsi kontrol dengan A 1 = Populasi Sel CD4 + T dengan A 1 = Populasi Sel HIV dengan A 1 = Fungsi kontrol dengan A 1 = DAFTAR LAMPIRAN 1 Penentuan solusi numerik model tanpa kontrol 15 2 Penentuan solusi numerik model dengan kontrol 16 3 Pembuatan gambar solusi numerik dengan nilai A 1 = Pembuatan gambar solusi numerik dengan nilai A 1 =

12

13 PENDAHULUAN Latar Belakang Virus adalah parasit berukuran mikroskopik yang menginfeksi sel organisme biologis. Virus hanya dapat bereproduksi di dalam material hidup dengan menginvasi dan memanfaatkan sel makhluk hidup karena virus tidak memiliki perlengkapan selular untuk bereproduksi sendiri. Dalam sel inang, virus merupakan parasit obligat dan di luar inangnya menjadi tak berdaya. Biasanya virus mengandung sejumlah kecil asam nukleat yang diselubungi semacam bahan pelindung yang terdiri atas protein, lipid, glikoprotein, atau kombinasi ketiganya. Genom virus akan diekspresikan menjadi baik protein yang digunakan untuk memuat bahan genetik maupun protein yang dibutuhkan dalam daur hidupnya. Istilah virus biasanya merujuk pada partikel-partikel yang menginfeksi sel-sel eukariota, sementara istilah bakteriofage atau fage digunakan untuk jenis yang menyerang jenis-jenis sel prokariota (Hogg 2005). Salah satu virus yang mematikan yaitu HIV (Human Immunodeficiency Virus). HIV masih menjadi virus penyakit paling berbahaya di dunia yang telah merenggut nyawa lebih dari 25 juta orang sejak tahun HIV dapat menular dengan berbagai cara, seperti jarum suntik, transfusi darah, dan hubugan seksual. Dalam jangka waktu lama virus telah mengakar, secara sistematis telah membunuh sel-sel, dan merusak kekebalan orang yang terinfeksi. Hal tersebut membuat penderita lebih berisiko terinfeksi penyakit lain. HIV sampai ke sistem kekebalan tubuh dengan menginfeksi sel-sel penting, termasuk sel-sel pembantu yang disebut sel CD4 + T. Pada saat sel CD4 + T yang terinfeksi bereplikasi untuk melawan infeksi apa pun, sel HIV melakukan pengkodean sehingga ikut melakukan replikasi. Setelah manusia terinfeksi HIV, jumlah sel CD4 + T semakin menurun. Ini tanda bahwa sistem kekebalan tubuh manusia semakin rusak. Semakin rendah jumlah CD4 + T, manusia akan semakin jatuh sakit. Sel CD4 + T merupakan bagian dari sel T. Sel tersebut adalah bagian yang penting dari sistem kekebalan tubuh manusia. Sel T memainkan peran utama pada kekebalan seluler. Sel T mampu membedakan jenis patogen dengan kemampuan berevolusi sepanjang waktu demi peningkatan kekebalan setiap kali tubuh terpapar patogen. Hal ini dimungkinkan karena sejumlah sel T teraktivasi menjadi sel T memori dengan kemampuan untuk berkembang biak dengan cepat untuk melawan infeksi yang mungkin terulang kembali. Aktivasi sel T memberikan respons kekebalan seperti produksi antibodi, aktivasi sel fagosit atau penghancuran sel target dalam seketika. Sel T yang telah disintesis dari kelenjar timus disebut sel CD4 + T. Sel CD4 + T adalah sel T yang memiliki protein CD4 pada permukaannya. Protein itu bekerja sebagai reseptor untuk HIV. HIV mengikat pada reseptor CD4 itu seperti kunci dengan gembok (Baratawidjaja 2000). Pada karya ilmiah ini akan dibahas model interaksi sel T, oleh Kirschner dan Webb (1998) dengan dua variabel kontrol yaitu obat penambah kekebalan tubuh dan obat penekan virus (antiviral). Model tersebut merepresentasikan laju pertumbuhan sel CD4 + T yang sehat dan sel HIV, dengan adanya pemberian kontrol ini akan dilihat bagaimana pengaruhnya terhadap laju pertumbuhan kedua sel tersebut. Sumber utama karya ilmiah ini ialah artikel yang ditulis oleh Joshi (2002).

14 2 Tujuan Penelitian Penulisan karya ilmiah ini bertujuan: 1 mengonstruksi model interaksi sel CD4 + T normal dan sel HIV di bawah pengaruh dua buah variabel kontrol, 2 menentukan variabel kontrol optimum, yaitu obat penambah kekebalan dan pemberian antiviral yang memaksimumkan banyaknya sel CD4 + T normal, serta meminimumkan dosis obat yang dikonsumsi. LANDASAN TEORI Kontrol Optimum Teori kontrol optimum berkembang secara pesat pada akhir tahun Ada dua metode penyelesaian masalah kontrol optimum, yaitu dynamic programming yang diperkenalkan oleh Bellman pada tahun 1957 dan maximum principle yang diperkenalkan oleh Pontryagin pada tahun 1962 (Pontryagin et al. 1986). Masalah kontrol optimum adalah memilih variabel kontrol u(t) di antara semua variabel kontrol yang admissible, yaitu kontrol yang membawa sistem dari state awal x(t 0 ) pada waktu t 0 kepada state akhir x(t f ) pada waktu akhir t f, sedemikian rupa sehingga memberikan nilai maksimum atau nilai minimum bagi fungsional objektif tertentu. Pada masalah nyata yang berkembang menurut waktu t, sistem berada dalam keadaan atau kondisi (state) tertentu, yang dapat diungkapkan dengan variabel keadaan (state variables) x 1 (t), x 2 (t),.., x n (t) atau dalam bentuk vektor x(t) R n. Dengan nilai t yang berbeda, vektor x (t) menempati posisi yang berbeda di ruang R n sehingga dapat dikatakan bahwa sistem bergerak sepanjang kurva x(t) di R n. Sistem dinamika dapat dinyatakan secara matematik oleh sistem persamaan diferensial: x = f(x(t), u(t), t), (1) dengan x variabel state dan u variabel kontrol. Jika kondisi sistem diketahui pada waktu t 0, maka x( t 0 )= x 0, x 0 R n. Jika dipilih kontrol u(t) R n yang terdefinisi untuk waktu t t 0, maka diperoleh sistem persamaan diferensial orde satu dengan variabel taktentu x(t). Karena x 0 diberikan, maka persamaan (1) memiliki solusi tunggal. Solusi yang diperoleh merupakan respons terhadap u yang dilambangkan dengan x u (t). Dengan memiliki fungsi kontrol yang sesuai, berbagai solusi dapat diperoleh. Agar solusi yang diperoleh adalah solusi yang diinginkan, diperlukan adanya kriteria bagi solusi, artinya setiap kontrol u(t) dan variabel state x(t) dihubungkan dengan fungsional berikut: T J = f(x(t), u(t), t) 0 dt, (2)

15 3 dengan f fungsi yang diberikan, t f tidak harus ditentukan dan x( t f ) memiliki kondisi tertentu. Di antara semua fungsi atau variabel kontrol yang diperoleh, ditentukan salah satu sehingga J mencapai nilai maksimum atau minimum. Kontrol yang bersifat demikian disebut kontrol optimum. Permasalahan kontrol optimum dapat dinyatakan sebagai masalah memaksimumkan atau meminimumkan suatu fungsional (2) dengan kendala (1) (Tu 1994). Prinsip Maksimum Pontryagin Tinjau masalah kontrol optimum dengan kendala pada variabel kontrol berikut: t f max J = f(x(t), u(t), t) dt, t 0 x (t) = g(x(t), u(t), t), h(u, x, t) 0, x(0) = x 0, x(t) = x T. Didefinisikan fungsi Lagrange sebagai berikut: L(x(t), u(t), λ(t), t) = f(x(t), u(t), t) + λ(t)g(x(t), u(t), t) + w(t)h(x(t), u(t), t), dengan λ(t) merupakan pengali Lagrange atau costate variable. Misalkan u (t) adalah variabel kontrol admissible yang membawa state awal (x 0 (t 0 ), t 0 ) kepada state akhir (x(t f ), t f ) dan x (t) merupakan trajektori dari sistem yang berkaitan dengan u (t), serta w(t) merupakan pengali penalti h (x(t), u(t), t), dengan h(x(t), u(t), t) = u(t) a 0. Agar kontrol u (t) merupakan kontrol optimum, maka prinsip maksimum Pontryagin, syarat transversalitas, dan kondisi Berkovitz terpenuhi, yaitu 1 Prinsip maksimum Pontryagin: L a. = 0, u b. x (t) = L, λ c. λ (t) = L x. 2 Syarat transversalitas: λ(t f ) = 0. 3 Kondisi Berkovitz: w 0, h 0, wh = 0. (Pontryagin et al. 1986)

16 4 Metode Runge-Kutta Orde Empat Penyelesaian persamaan diferensial biasa dengan metode deret Taylor tidak praktis karena metode tersebut membutuhkan perhitungan turunan f(x, y). Lagipula, tidak semua fungsi mudah dihitung turunannya, terutama bagi fungsi yang bentuknya rumit. Semakin tinggi orde deret Taylor, semakin tinggi turunan fungsi yang harus dihitung. Karena pertimbangan ini, metode deret Taylor yang berorde tinggi pun tidak dapat diterima dalam masalah praktik. Metode Runge-Kutta adalah alternatif lain dari metode deret Taylor yang tidak membutuhkan perhitungan turunan. Metode ini berusaha mendapatkan derajat ketelitian yang lebih tinggi, dan sekaligus menghindarkan keperluan mencari turunan yang lebih tinggi dengan jalan mengevaluasi fungsi f(x, y) pada titik terpilih dalam setiap langkah (Munir 2003). Perhatikan masalah nilai awal berikut: y = f(t, y); y(t 0 ) = y 0 dengan y merupakan fungsi/sistem yang belum diketahui dan bergantung pada variabel t. Untuk suatu h > 0 yang disebut riap (increment), untuk n = 0, 1, 2, didefinisikan y n+1 = y n (k 1 + 2k 2 + 2k 3 + k 4 ) t n+1 = t n + h, dengan k 1 = h f(t n, y n ), k 2 = h f (t n h, y n k 1), k 3 = h f (t n h, y n k 2), k 4 = h f(t n + h, y n + k 1 ), Pada skema di atas, y n+1 merupakan aproksimasi Runge-Kutta orde empat bagi y(t n+1 ). MODEL MATEMATIKA Model Tanpa Kontrol Misalkan T adalah populasi sel CD4 + T sehat dan V merupakan populasi virus. Model Kirschner dan Webb tanpa kontrol diberikan oleh sistem persamaan diferensial berikut. dt(t) dt dv(t) dt = s 1 s 2V(t) μt(t) kv(t)t(t) (3) B 1 + V(t) = gv(t) B 2 + V(t) cv(t)t(t) (4)

17 5 (Kirschner dan Webb 1998) Deskripsi variabel dan parameter dari persamaan (3) dan (4) diberikan pada tabel berikut. Tabel 1 Variabel dan parameter Notasi Deskripsi Satuan T banyaknya populasi sel CD4 + T yang tidak terinfeksi per ml V banyaknya populasi virus per ml u 1 banyaknya obat penambah kekebalan tubuh ml u 2 banyaknya obat antiviral ml s 1 sumber / produksi sel CD4 + T ml/hari s 2 sumber / produksi sel CD4 + T ml/hari μ laju kematian populasi sel CD4 + T yang tidak per hari terinfeksi k laju infeksi sel CD4 + T oleh virus bebas V ml/hari g tingkat masukan virus dari sumber eksternal ml/hari c angka kehilangan virus ml/hari B 1 konstanta produksi virus pada getah bening ml B 2 konstanta produksi virus pada plasma ml Pada persamaan (3) suku s 1 s 2V(t) merepresentasikan sumber dari sel B 1 +V(t) CD4 + T yang sehat yang meliputi dari kontribusi eksternal sel timus serta kontribusi internal dari sel CD4 + T yang berbeda. Terjadi pengurangan secara alami dari sel CD4 + T yang sehat yang direpresentasikan dengan suku μt(t), pengurangan ini diakibatkan oleh kematian sel secara alami atau perpindahan sel dari plasma menuju limpa. Terdapat pula pengurangan sel yang diakibatkan oleh perubahan sel yang sehat menjadi terserang virus yang direpresentasikan oleh kv(t)t(t) (Kirschner dan Webb 1998). Pada persamaan (4) suku gv(t) B 2 +V(t) merepresentasikan sumber virus yang dihasilkan dari kedua kompartemen eksternal seperti getah bening serta virus yang diproduksi oleh sel yang terinfeksi dalam plasma. Pada persamaan (4) juga ada suku cv(t)t(t) yang merepresentasikan pengurangan virus yang dipengaruhi oleh respons kekebalan tubuh serta kematian virus (Kirschner dan Webb 1998).

18 6 Model dengan Kontrol Model Kirschner dan Webb yang dikendalikan dengan kontrol diberikan oleh sistem persamaan diferensial berikut: dt(t) dt dv(t) dt = s 1 s 2V(t) B 1 + V(t) μt(t) kv(t)t(t) + u 1(t)T(t), T(0) = T 0, (5) = g(1 u 2(t))V(t) B 2 + V(t) cv(t)t(t), V(0) = V 0, (6) (Joshi 2002) Masalah Kontrol Optimum Masalah kontrol optimum yang dihadapi ialah menentukan fungsi kontrol u 1 dan u 2, yang membawa sistem dari kondisi awal (T 0, V 0 ) ke kondisi akhir (T tf, V tf ). Didefinisikan fungsional objektif sebagai berikut: dengan T menyatakan banyaknya sel CD4 + T dan suku lainnya menyatakan biaya sistematis dari pemakaian obat. Konstanta positif A 1 dan A 2 merupakan parameter bobot yang dikenakan pada kontrol, dan u 1 2, u 2 2 mencerminkan dosis dari obat. Ketika obat dikonsumsi pada dosis yang tinggi, obat tersebut akan menjadi racun bagi tubuh. Memaksimumkan fungsi objektif adalah dengan memaksimumkan banyaknya sel T. Dengan demikian masalah kontrol optimum dapat dituliskan sebagai berikut: dengan kendala: dt(t) dt dv(t) dt t f J(u 1, u 2 ) = [T (A 1 u A 2 u 2 2 )] dt, (7) 0 max J, (8) = s 1 s 2V(t) B 1 + V(t) μt(t) kv(t)t(t) + u 1(t)T(t), (9) = g(1 u 2(t))V(t) B 2 + V(t) cv(t)t(t), (10) T(0) = T 0, V(0) = V 0, T(t f ), V(t f ) tidak ditentukan (bebas), 0 a 1 u 1 b 1 dan 0 a 2 u 2 b 2. Keterbatasan fungsi kontrol 0 a i u i b i, i = 1,2, dapat dituliskan kembali dalam bentuk u i a i 0,

19 b i u i 0. Dengan mendefinisikan h 1 (u 1 ) = b 1 u 1, h 2 (u 1 ) = u 1 a 1, h 3 (u 2 ) = b 2 u 2, h 4 (u 2 ) = u 2 a 2, maka fungsi Lagrange dari masalah kontrol optimum (7) didefinisikan sebagai berikut: 7 L = (T (A 1 u A 1 u 2 2 )) + λ 1 (t) (s 1 s 2 V B 1 + V μt kvt + u 1T) + λ 2 (t) ( g(1 u 2)V B 2 + V cvt) + w 11(t)h 1 + w 12 (t)h 2 + w 21 (t)h 3 + w 22 (t)h 4, (11) dengan w 11 (t), w 12 (t), w 21 (t), w 22 (t) 0 adalah pengganda penalti dan λ 1, λ 2 adalah fungsi adjoin. Untuk mendapatkan fungsi kontrol u 1 dan u 2 digunakan syarat (1) teorema prinsip maksimum Pontryagin pada masalah kontrol optimum. Syarat pertama prinsip maksimum Pontryagin memberikan: L u1(t) = 0 2A 1 u 1 (t) + λ 1 T(t) w 11 (t) + w 12 (t) = 0, L u2 (t) = 0 2A 2 u 2 (t) + λ 2 ( gv(t) B 2 + V(t) ) w 21(t) + w 22 (t) = 0, sehingga diperoleh kontrol-kontrol optimum u 1 (t) = 1 2A 1 (λ 1 T(t) w 11 + w 12 ), (12) u 2 (t) = 1 2A 2 (( gv(t)λ 2 B 2 + V(t) ) w 21(t) + w 22 (t)), (13) serta T(t), V(t) harus memenuhi T (t) = s 1 s 2V(t) B 1 + V(t) μt(t) kv(t)t(t) + u 1(t)T(t), (14) V (t) = g(1 u 2(t))V(t) B 2 + V(t) cv(t)t(t). (15) Pada fungsi Lagrange juga terdapat fungsi adjoin λ 1 dan λ 2 yang memenuhi sistem persamaan berikut: λ 1 = 1 + λ 1 (μ + kv (t) u 1 (t)) + λ 2 cv (t), (16) B 1 s 2 λ 2 = λ 1 ( (B 1 + V (t)) 2 + kt (t)) λ 2 ( B 2g(1 u 2 (t)) (B 2 + V (t)) 2 ct (t)). (17)

20 8 Karena diasumsikan T(t f ) dan V(t f ) bebas maka harus dipenuhi syarat transversalitas berikut (syarat kedua pada prinsip maksimum Pontryagin): λ 1 (t f ) = 0 dan λ 2 (t f ) = 0 (18) Karena u 1 (t) dan u 2 (t) berbatas, maka dilakukan analisis berikut sehingga kondisi Berkovitz terpenuhi. 1. Kasus 0 a 1 u 1 b 1 Jika dimisalkan u 1 = b 1 maka h 1 (u 1 ) = b 1 u 1 = 0 dan h 2 (u 1 ) = u 1 a 1 0. Kondisi Berkovitz (syarat ketiga prinsip maksimum Pontryagin) memberikan w 11 (t) 0 dan w 12 (t) = 0, sehingga kontrol optimum (12) menjadi u 1 = 1 2A 1 (λ 1 T w 11 ). Karena w 11 (t) 0 dan u 1 (t) 0, maka dapat disimpulkan u 1 λ 1T 2A 1 atau b 1 λ 1T 2A 1. Dengan demikian kontrol optimum u 1 diberikan oleh u 1 (t) = b 1 ; b 1 λ 1T 2A 1. (19) Jika dimisalkan u 1 = a 1 maka h 1 (u 1 ) = b 1 u 1 0 dan h 2 (u 1 ) = u 1 a 1 = 0. Kondisi Berkovitz (syarat ketiga prinsip maksimum Pontryagin) memberikan w 11 (t) = 0 dan w 12 (t) 0, sehingga kontrol optimum (12) menjadi u 1 = 1 2A 1 (λ 1 T + w 12 ). Karena w 12 (t) 0 dan u 1 (t) 0, maka dapat disimpulkan u 1 λ 1T 2A 1 atau a 1 λ 1T 2A 1. Dengan demikian kontrol optimum u 1 diberikan oleh u 1 (t) = a 1 ; a 1 λ 1T 2A 1. (20) Jika dimisalkan a 1 < u 1 < b 1 maka h 1 (u 1 ) = b 1 u 1 > 0 dan h 2 (u 1 ) = u 1 a 1 > 0. Kondisi Berkovitz (syarat ketiga prinsip maksimum Pontryagin) memberikan w 11 (t) = 0 dan w 12 (t) = 0, sehingga kontrol optimum u 1 diberikan oleh u 1 (t) = λ 1T 2A 1 ; a 1 λ 1T 2A 1 b 1. (21) Dengan demikian, berdasarkan (19), (20), dan (21) dapat dituliskan

21 9 1 λ 2A 1 T (t) ; a 1 1 λ 1 2A 1 T(t) b 1 1 u 1 1 = a 1 ; (λ 2A 1 T(t)) a b { 1 ; (λ 2A 1 T(t)) b 1, 1 atau secara ringkas dapat ditulis 2. Kasus 0 a 2 u 2 b 2 Dengan cara serupa yang digunakan pada kasus sebelumnya diperoleh kontrol optimum 1 (λ 2A 2 ) ( gv(t) 2 B 2 + V(t) ) ; a 2 1 ( gv(t)λ 2 2A 2 B 2 + V(t) ) b 2 u 2 = u 1 1 = min {max {a 1, (λ 2A 1 T(t))}, b 1 }. (22) 1 a 2 ; b 2 ; { atau dalam notasi padu dapat ditulis 1 ( gv(t)λ 2 2A 2 B 2 + V(t) ) a 2 1 ( gv(t)λ 2 2A 2 B 2 + V(t) ) b 2, u 1 2 = min {max {a 2, ( gv(t)λ 2 2A 2 B 2 + V(t) )}, b 2}. (23) SOLUSI NUMERIK Metode Runge-Kutta Orde-4 Solusi numerik dari sistem optimumitas diselesaikan dengan menggunakan metode Runge-Kutta orde 4. Sistem state diselesaikan dengan metode maju sedangkan sistem adjoin diselesaikan dengan metode mundur, sehingga untuk menentukan solusi dibutuhkan dua tahap. Fungsi kontrol diperbaharui pada akhir iterasi dengan menggunakan rumus kontrol optimum (22) dan (23). Tuliskan kembali sistem (14), (15), (16), dan (17) dalam bentuk berikut: dt(t) dt dv(t) dt = F(t, T, V), T(0) = T 0, = G(t, T, V), V(0) = V 0,

22 10 λ 1 = H(t, λ 1, λ 2 ), λ 1 (t f ) = 0, λ 2 = I(t, λ 1, λ 2 ), λ 2 (t f ) = 0, dengan F = s 1 s 2V(t) B 1 + V(t) μt(t) kv(t)t(t) + u 1(t)T(t), G = g(1 u 2(t))V(t) cv(t)t(t), B 2 + V(t) H = 1 + λ 1 (t)(μ + kv (t) u 1 (t)) + λ 2 (t)cv (t), B 1 s 2 I = λ 1 (t) ( (B 1 + V (t)) 2 + kt (t)) λ 2 (t) ( B 2g(1 u 2 (t)) (B 2 + V (t)) 2 ct (t)). Algoritme untuk menentukan solusi diberikan seperti berikut: 1. Inisialisasi nilai awal untuk fungsi state, nilai akhir untuk fungsi adjoin, dan nilai awal fungsi kontrol. T(0) = T 0, V(0) = V 0, λ 1 (t f ) = 0, λ 2 (t f ) = 0, u 1 (0) = u 2 (0) = 0 2. Menentukan solusi dari fungsi state menggunakan metode maju selama n 1 iterasi. h = t f t 0 n for i = 0,..., n -1, do: n 11 = F(i, T(i), V(i)); n 12 = F(i + h, T(i) + n h 2 11, V(i) + n 2 11 end h h 2 ); h 2 ); n 13 = F(i + h, T(i) + n 2 12, V(i) + n 2 12 n 14 = F(i + h, T(i) + n 13 h, V(i) + n 13 h); n 1 = 1 (n n n 13 + n 14 ); n 21 = G(i, T(i), V(i)); n 22 = G(i + h, T(i) + n h 2 21, V(i) + n 2 21 h h 2 ); h 2 ); n 23 = G(i + h, T(i) + n 2 22, V(i) + n 2 22 n 24 = G(i + h, T(i) + n 23 h, V(i) + n 23 h); n 2 = 1 (n n n 23 + n 24 ); T(i + 1) = T(i) + h n 1 ; V(i + 1) = V(i) + h n 2 ; 3. Menentukan solusi dari fungsi adjoin dengan metode mundur selama n 1 iterasi. h = t f t 0 n for i = 0,..., n -1, j = (n 1) i do: n 11 = H(j + 1, λ 1 (j + 1), λ 2 (j + 1));

23 11 end n 12 = H(j h 2, λ 1(j + 1) + n 11 h 2, λ 2(j + 1) + n 11 h 2 ); n 13 = H(j h 2, λ 1(j + 1) + n 12 h 2, λ 2(j + 1) + n 12 h 2 ); n 14 = H(j h, λ 1 (j + 1) + n 13 h, λ 2 (j + 1) + n 13 h); n 1 = 1 6 (n n n 13 + n 14 ); n 21 = I(j + 1, λ 1 (j + 1), λ 2 (j + 1)); n 22 =I(j h, λ h 2 1(j + 1) + n 21, λ h 2 2(j + 1) + n 21 ); 2 n 23 = I(j h, λ h 2 1(j + 1) + n 22, λ h 2 2(j + 1) + n 22 ); 2 n 24 = I(j h, λ 1 (j + 1) + n 23 h, λ 2 (j + 1) + n 23 h); n 2 = 1 (n n n 23 + n 24 ); λ 1 (j) = λ 1 (j + 1) h n 1 ; λ 2 (j) = λ 2 (j + 1) h n 2 ; 4. Setelah nilai numerik dari fungsi state dan adjoin diketahui, nilai dari fungsi kontrol dapat ditentukan menggunakan persamaan (23) dan (26) for i = 0,..., n, do: end u 1 (i) = min {max {a 1, (λ 2A 1 (i) T(i))}, b 1 }; 1 u 2 (i) = min {max {a 2, 1 1 ( gv(i)λ 2 (i) 2A 2 B 2 +V(i) )}, b 2 }; Hasil Numerik Karya ilmiah ini menggambarkan kasus untuk dua nilai A 1 yang berbeda untuk jadwal perawatan selama 50 hari. Sintaks penentuan solusi numerik dapat dilihat pada Lampiran 1 dan Lampiran 2. Sintak untuk pembuatan gambar solusi numerik dapat dilihat pada Lampiran 3 dan Lampiran 4. Gambar 1-4 menggunakan A 1 = sedangkan Gambar 5-8 menggunakan A 1 = dan nilai parameter lain tetap sama. Nilai parameter pada sistem diberikan sebagai berikut: Tabel 2 Nilai parameter Notasi Nilai A 2 75 a 1 0 a 2 0 b b s s μ K 2.5 x 10 4 G 30 C 0.007

24 12 Tabel 2 Nilai parameter (lanjutan) Notasi Nilai B B Berdasarkan jenis obat yang dijadikan kontrol nilai b 1, yaitu batas atas kontrol u 1, jauh lebih kecil dari nilai b 2 yaitu batas atas kontrol u 2. Untuk menyeimbangkan efek perbedaan nilai ini maka koefisien penyeimbang A 1 diambil jauh lebih besar dari pada A 2. Gambar 1 mewakili jumlah sel CD4 + T selama 50 hari. Grafik sel CD4 + T tanpa kontrol mengalami penurunan sedangkan sel CD4 + T dengan kontrol mengalami kenaikan signifikan sampai hari ke-45 lalu mendekati kestabilan pada periode selanjutnya. Gambar 2 mewakili populasi HIV selama 50 hari, populasi HIV tanpa kontrol terus mengalami kenaikan sampai hari ke-50 sedangkan populasi HIV dengan kontrol mengalami kenaikan sampai hari ke-2 lalu mengalami fluktuasi sehingga mengalami penurunan tajam sampai hari ke-40 lalu mendekati kestabilan pada periode selanjutnya. Gambar 3 mewakili kontrol u 1 dan u 2 untuk jadwal pemberian obat selama 50 hari, obat peningkat kekebalan tubuh diberikan dalam skala penuh selama 38 hari dan kemudian dikurangi sampai nol di hari ke-50 berbeda dengan obat penekan virus yang konsumsinya selalu berkurang sampai nol di hari ke-50. Gambar 4 dan 5 mewakili jumlah sel CD4 + T dan HIV dengan nilai A 1 yang berbeda yaitu sebesar Ketika Gambar 1 dan 2 dibandingkan dengan Gambar 4 dan 5, terlihat bahwa nilai A 1 yang lebih tinggi dapat mengurangi populasi sel CD4 + T. Gambar 6 mewakili kontrol u 1 dan u 2 untuk jadwal pemberian obat selama 50 hari dengan nilai A 1 = Terlihat pada Gambar 6 bahwa obat peningkat kekebalan tubuh hanya bisa dikonsumsi penuh selama 23 hari. Gambar 1 Populasi Sel CD4 + T dengan A 1 = Gambar 2 Populasi Sel HIV dengan A 1 =

25 13 Gambar 3 Fungsi kontrol dengan A 1 = Gambar 4 Populasi Sel CD4 + T dengan A 1 = Gambar 5 Populasi Sel HIV dengan A 1 = Gambar 6 Fungsi kontrol dengan A 1 =

26 14 SIMPULAN Simpulan Pemberian kontrol pada model interaksi sel CD4 + T memberikan pengaruh yang baik karena dapat membuat jumlah sel CD4 + T menjadi semakin naik, sedangkan jumlah sel HIV menjadi semakin menurun. Namun, semakin tinggi parameter bobot, semakin cepat pengobatan harus dihentikan. Parameter bobot yang tinggi menunjukkan bahwa obat tersebut semakin beracun atau dapat mengakibatkan overdosis. Saran Karya ilmiah ini hanya membahas interaksi antara sel CD4 + T yang sehat dengan sel HIV. Ada baiknya dibahas persamaan lainnya pada model Kirschner dan Webb yaitu persamaan yang merepresentasikan laju sel CD4 + T yang sakit (terinfeksi), sehingga tidak hanya jumlah sel CD4 + T yang sehat atau jumlah sel HIV yang bisa diketahui tetapi dapat pula diketahui jumlah sel CD4 + T yang terinfeksi. Dengan begitu dapat dibandingkan sel CD4 + T yang sehat dengan sel CD4 + T yang sakit pada waktu t f. DAFTAR PUSTAKA Baratawidjaja KG Imunologi Dasar. Jakarta (ID): Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hogg S Essential Microbiology. Oxford (UK): John Wiley & Sons Ltd. Joshi HR Optimum control of an HIV immunology model. Optimum Control Applications and Methods. 23(4): doi: /oca.710 Kirschner D, Webb GF Immunotheraphy of HIV-1 infection. Journal of Biological Systems. 6(1):71-83.doi: /S Munir R Metode Numerik. Bandung (ID): Informatika. Pontryagin LS, Boltyanskii VG, Gamkrelidze RV, Mischenko, EF The Mathematical Theory of Optimal Process. Montreux (CH): Gordon and Breach Science Publisher. Tu PNV Dynamical Systems: An Introduction with Applications in Economics and Biology. Heidelberg (DE): Springer-Verlag.

27 15 Lampiran 1 Penentuan Solusi Numerik Model tanpa Kontrol function [T,V] = hiv_nocontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n) h = (tf-t0)/n; T = zeros(1,n+1); V = zeros(1,n+1); T(1) = T0; V(1) = V0; for i = 1:n n11 = s1 - s2*v(i)/(b1+v(i)) - mu*t(i) - k*v(i)*t(i); n12 = s1 - s2*(v(i)+n11*h/2)/(b1+(v(i)+n11*h/2)) - mu*(t(i)+n11*h/2) - k*(v(i)+n11*h/2)*(t(i)+n11*h/2); n13 = s1 - s2*(v(i)+n12*h/2)/(b1+(v(i)+n12*h/2)) - mu*(t(i)+n12*h/2) - k*(v(i)+n12*h/2)*(t(i)+n12*h/2); n14 = s1 - s2*(v(i)+n13*h)/(b1+(v(i)+n13*h)) - mu*(t(i)+n13*h) - k*(v(i)+n13*h)*(t(i)+n13*h); n1 = (n11+2*n12+2*n13+n14)/6; n21 = g*v(i)/(b2+v(i)) - c*v(i)*t(i); n22 = g*(v(i)+n21*h/2)/(b2+(v(i)+n21*h/2)) - c*(v(i)+n21*h/2)*(t(i)+n21*h/2); n23 = g*(v(i)+n22*h/2)/(b2+(v(i)+n22*h/2)) - c*(v(i)+n22*h/2)*(t(i)+n22*h/2); n24 = g*(v(i)+n23*h)/(b2+(v(i)+n23*h)) - c*(v(i)+n23*h)*(t(i)+n23*h); n2 = (n21+2*n22+2*n23+n24)/6; T(i+1) = T(i) + h*n1; V(i+1) = V(i) + h*n2; end

28 16 Lampiran 2 Penentuan Solusi Numerik Model dengan Kontrol function [T,V,lambda1,lambda2,u1,u2,J] = hiv_withcontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,a1,a2,a1,a2,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n) tol = ; error1 = tol + 1; error2 = tol + 1; h = (tf-t0)/n; T = zeros(1,n+1); V = zeros(1,n+1); lambda1 = zeros(1,n+1); lambda2 = zeros(1,n+1); T(1) = T0; V(1) = V0; u1 = zeros(1,n+1)+0.5; u2 = zeros(1,n+1)+0.5; while(error1 > tol && error2 > tol) oldu1 = u1; oldu2 = u2; for i = 1:n n11 = s1 - s2*v(i)/(b1+v(i)) - mu*t(i) - k*v(i)*t(i) + u1(i)*t(i); n12 = s1 - s2*(v(i)+n11*h/2)/(b1+(v(i)+n11*h/2)) - mu*(t(i)+n11*h/2) - k*(v(i)+n11*h/2)*(t(i)+n11*h/2) + u1(i)*(t(i)+n11*h/2); n13 = s1 - s2*(v(i)+n12*h/2)/(b1+(v(i)+n12*h/2)) - mu*(t(i)+n12*h/2) - k*(v(i)+n12*h/2)*(t(i)+n12*h/2) + u1(i)*(t(i)+n12*h/2); n14 = s1 - s2*(v(i)+n13*h)/(b1+(v(i)+n13*h)) - mu*(t(i)+n13*h) - k*(v(i)+n13*h)*(t(i)+n13*h) + u1(i)*(t(i)+n13*h); n1 = (n11+2*n12+2*n13+n14)/6; n21 = g*(1-u2(i))*v(i)/(b2+v(i)) - c*v(i)*t(i); n22 = g*(1-u2(i))*(v(i)+n21*h/2)/(b2+(v(i)+n21*h/2)) - c*(v(i)+n21*h/2)*(t(i)+n21*h/2); n23 = g*(1-u2(i))*(v(i)+n22*h/2)/(b2+(v(i)+n22*h/2)) - c*(v(i)+n22*h/2)*(t(i)+n22*h/2); n24 = g*(1-u2(i))*(v(i)+n23*h)/(b2+(v(i)+n23*h)) - c*(v(i)+n23*h)*(t(i)+n23*h); n2 = (n21+2*n22+2*n23+n24)/6; T(i+1) = T(i) + h*n1; V(i+1) = V(i) + h*n2; end for i = 1:n j = (n+1)-i; n11 = -1 + lambda1(j+1)*(mu+k*v(j+1)-u1(j+1)) + lambda2(j+1)*c*v(j+1);

29 n12 = -1 + (lambda1(j+1)+n11*h/2)*(mu+k*v(j+1)-u1(j+1)) + (lambda2(j+1)+n11*h/2)*c*v(j+1); n13 = -1 + (lambda1(j+1)+n12*h/2)*(mu+k*v(j+1)-u1(j+1)) + (lambda2(j+1)+n12*h/2)*c*v(j+1); n14 = -1 + (lambda1(j+1)+n13*h)*(mu+k*v(j+1)-u1(j+1)) + (lambda2(j+1)+n13*h)*c*v(j+1); n1 = (n11+2*n12+2*n13+n14)/6; n21 = lambda1(j+1)*(b1*s2/(b1+v(j+1))^2+k*t(j+1)) - lambda2(j+1)*(b2*g*(1-u2(j+1))/(b2+v(j+1))^2 - c*t(j+1)); n22 = (lambda1(j+1)+n21*h/2)*(b1*s2/(b1+v(j+1))^2+k*t(j+1)) - (lambda2(j+1)+n21*h/2)*(b2*g*(1-u2(j+1))/(b2+v(j+1))^2 - c*t(j+1)); n23 = (lambda1(j+1)+n22*h/2)*(b1*s2/(b1+v(j+1))^2+k*t(j+1)) - (lambda2(j+1)+n22*h/2)*(b2*g*(1-u2(j+1))/(b2+v(j+1))^2 - c*t(j+1)); n24 = (lambda1(j+1)+n23*h)*(b1*s2/(b1+v(j+1))^2+k*t(j+1)) - (lambda2(j+1)+n23*h)*(b2*g*(1-u2(j+1))/(b2+v(j+1))^2 - c*t(j+1)); n2 = (n21+2*n22+2*n23+n24)/6; lambda1(j) = lambda1(j+1) - h*n1; lambda2(j) = lambda2(j+1) - h*n2; end temp1 = lambda1.*t/(2*a1); uu1 = min(b1,max(a1,temp1)); temp2 = -lambda2.*v./(2*a2*(b2+v)); uu2 = min(b2,max(a2,temp2)); u1 = 0.5*(uu1+oldu1); u2 = 0.5*(uu2+oldu2); 17 end error1 = sum(abs(oldu1-u1)); error2 = sum(abs(oldu2-u2)); [error1, error2] f = T - (A1*u1.^2 + A2*u2.^2); J = sum(f*h);

30 18 Lampiran 3 Pembuatan Gambar Solusi Numerik dengan Nilai A 1 = clear all close all s1 = 2.0; s2 = 1.5; mu = 0.002; k = 2.5e-4; g = 30; c = 0.007; B1 = 14.0; B2 = 1.0; A1 = 25e+4; A2 = 75; a1 = 0; a2 = 0; b1 = 0.02; b2 = 0.9; T0 = 400; V0 = 3.5; t0 = 0; tf = 50; n = 2000; [Tc,Vc,lambda1,lambda2,u1,u2,J] = hiv_withcontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,a1,a2,a1,a2,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n); [T,V] = hiv_nocontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n); t = linspace(0,tf,n+1); plot(t,t,t,tc,'--','linewidth',2); title('populasi Sel CD4^+ T Sehat (T)'); legend('tanpa kontrol','dengan kontrol',2); grid; xlabel('hari'); ylabel('konsentrasi (per mm^3)'); figure; plot(t,v,t,vc,'--','linewidth',2); title('populasi HIV (V)'); legend('tanpa kontrol','dengan kontrol',3); grid; xlabel('hari'); ylabel('konsentrasi (per ml)'); figure; plot(t,u1,t,u2,'--','linewidth',2); title('kontrol Optimum (u_1 dan u_2)'); legend('u_1','u_2'); grid; xlabel('hari'); figure; plot(t,lambda1,t,lambda2,'--','linewidth',2); title('fungsi Adjoin (\lambda_1 dan \lambda_2)'); legend('\lambda_1','\lambda_2'); grid; xlabel('hari');

31 19 Lampiran 4 Pembuatan Gambar Solusi Numerik dengan Nilai A 1 = clear all close all s1 = 2.0; s2 = 1.5; mu = 0.002; k = 2.5e-4; g = 30; c = 0.007; B1 = 14.0; B2 = 1.0; A1 = 50e+4; A2 = 75; a1 = 0; a2 = 0; b1 = 0.02; b2 = 0.9; T0 = 400; V0 = 3.5; t0 = 0; tf = 50; n = 2000; [Tc,Vc,lambda1,lambda2,u1,u2,J] = hiv_withcontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,a1,a2,a1,a2,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n); [T,V] = hiv_nocontrol(s1,s2,mu,k,g,c,b1,b2,t0,v0,t0,tf,n); t = linspace(0,tf,n+1); plot(t,t,t,tc,'--','linewidth',2); title('populasi Sel CD4^+ T Sehat (T)'); legend('tanpa kontrol','dengan kontrol',2); grid; xlabel('hari'); ylabel('konsentrasi (per mm^3)'); figure; plot(t,v,t,vc,'--','linewidth',2); title('populasi HIV (V)'); legend('tanpa kontrol','dengan kontrol',3); grid; xlabel('hari'); ylabel('konsentrasi (per ml)'); figure; plot(t,u1,t,u2,'--','linewidth',2); title('kontrol Optimum (u_1 dan u_2)'); legend('u_1','u_2'); grid; xlabel('hari'); figure; plot(t,lambda1,t,lambda2,'--','linewidth',2); title('fungsi Adjoin (\lambda_1 dan \lambda_2)'); legend('\lambda_1','\lambda_2'); grid; xlabel('hari');

32 20 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 November 1992 dari ayah Bastaman dan ibu Sonaningsih. Penulis adalah putra pertama dari dua bersaudara. Tahun 2010 penulis lulus dari SMA Negeri 26 Bandung dan pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Ujian Talenta Masuk IPB dan diterima di Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama mengikuti perkuliahan, penulis menjadi asisten dosen Kalkulus II pada tahun ajaran 2011/2012 dan 2013/2014, asisten praktikum Pengantar Metode Komputasi pada tahun ajaran 2012/2013, dan asisten dosen Pemodelan Matematika pada tahun ajaran 2013/2014. Penulis juga pernah aktif sebagai staf Departemen MATH EVENT GUMATIKA IPB pada periode kepengurusan 2012 dan Kepala Departemen MATH EVENT GUMATIKA IPB pada periode kepengurusan 2013.