ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY PADA INFEKSI HIV-1

Transkripsi

1 1 ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY PADA INFEKSI HIV-1 ROSIDAH SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010

2 2 PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1 adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini. Bogor, Febuari 2010 Rosidah NRP G

3 3 ABSTRACT ROSIDAH. Numerical Analysis for Immunotherapy on HIV-1 Infection. Under direction of AGUS KARTONO and IRZAMAN Using an mathematical model which describes the interaction of immune system with the human immunodeficiency virus (HIV), we introduce immunotherapy with the used cytokine interleukin-2 (IL-2) may boost the immune respone to fight HIV infection. The typical disease dynamics based on the phenomenon of interactions between the two populations, that are uninfected CD4 + T cells and free virus. With comparison model to existing experimental data, we can better understand what mechanisms of immune-viral dynamics are necessary to produce the typical disease dynamics. We also consider effects of IL- 2 treatment on viral growth and CD4 + T cell population dynamics. We show that the method giving doses, that the use dose level and initial level CD4 + T cells before treatment are the play an important role in determining the outcome therapy. Then prediction of the immunotherapy to this model can be increasing of the level CD4 + T cells and that does not stimulate viral replication. Keyword : HIV, CD4 + T cells, immunotherapy, mathematical model

4 4 RINGKASAN ROSIDAH. Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN. AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pada dasarnya adalah kumpulan gejala penyakit yang timbul akibat menurunnya sistem kekebalan tubuh, yang disebabkan oleh virus HIV (Human Immunodevviciency Virus) suatu Retrovirus yang termasuk dalam famili Lentivirus, virus ini memiliki kemampuan replikasi balik yang dapat menyandera sel inang untuk digunakan sebagai mesin replikatif dalam memproduksi dirinya sendiri, maupun zat yang diinginkan oleh virus itu sendiri. Dengan adanya kemampuan yang unik dari virus ini menyebabkan penyakit ini tidak bisa diobati atau disembuhkan. Ada beberapa pilihan jenis obat yang dapat memperlambat perkembangan HIV yang dapat ditawarkan apabila jumlah sel CD4 + telah diketahui secara pasti, antara lain dengan antiretroviral (ARV) yang terbagi lagi menjadi beberapa golongan yaitu: NRTI, NNRTI, PI dan FI. Pengobatan HIV dengan menggunakan ARV bertujuan menekan produksi virus dan penggunaannya bersifat kombinasi karena adanya resistansi dan mutasi dari virus. Pengobatan lain adalah dengan cara immunotherapy dengan menggunakan interleukin-2 (IL-2). Tipe pengobatan ini dapat menaikkan sistem imun yang dapat membantu tubuh melawan terhadap infeksinya sendiri. Usaha untuk menaikkan respon imun akan cocok untuk mengurangi muatan virus. Ini membawa harapan baru untuk pengobatan infeksi HIV, dan tipe pengobatan ini yang akan kami pelajari. Interleukin-2 (IL-2) adalah sebagian besar dari Sitokinin yang merupakan protein yang dibuat oleh tubuh. T-sel pembantu, sejenis sel darah putih, menghasilkan IL-2 ketika mereka sedang dirangsang oleh infeksi. Percobaan klinik itu memperlihatkan ada korelasi yang tinggi antara konsentrasi IL-2 rendah dan penurunan jumlah sel T CD4 + dengan progresi penyakit. Ini adalah petunjuk untuk mengurangi IL-2 pada level yang tidak dapat ditemukan dalam nodus limfa pada semua tingkatan penyakit. Pasien yang menggunakan IL-2 memiliki peningkatan besar dalam jumlah CD4 +. IL-2 disebut modulasi kekebalan. IL-2 merangsang sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan jumlah sel CD4. Sejak IL-2 telah memperlihatkan pengembalian beberapa fungsi imun yang menjadi lemah oleh infeksi HIV. Kami mengembangkan model matematika yang menggambarkan dinamika progresi penyakit HIV, kemudian kami coba memasukkan fungsi pengobatan immunotherapy dengan menggunakan IL-2 untuk melihat interaksi antara populasi virus dan populasi sel T CD4 + pada pasien yang terinfeksi HIV-1. Kemudian kami mencoba menvalidasi model tersebut dengan data dari hasil eksperimen yang didapat dari beberapa literatur. Kami mengembangkan sebuah model progresi penyakit HIV dari individu yang tidak diobati, kemudian kami menunjukkan model matematika dari immunotherapy berdasarkan persamaan diferensial biasa (ODE) untuk melihat dinamika populasi virus dan populasi sel T CD4 + dari penyakit HIV.

5 Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model matematika immunotherapy pada infeksi HIV dan mengembangkan strategi pengobatan dalam memprediksi hasil immunotherapy pada infeksi HIV. Penelitian ini menjadi dasar acuan teori biofisika tentang dinamika terapi imun pada infeksi HIV dan juga diharapkan dapat digunakan pada penyakit yang memiliki kesamaan dengan mekanisme sistem infeksi virus lainnya seperti tuberkolosis (TBC) dan sel kanker/tumor. Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa komputer AMD Turion X2 Dual-Core (U405D), 4,0GB of RAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprogaman Matlab R2008b dari Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga berbagai informasi yang di peroleh dari internet yang diakses dari Laboratorium. Pembuatan program dengan mengunakan bahasa pemprograman Matlab R2008b yang diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan, baik ruang fasa maupun laju perubahan populasi pada model immunotherapy infeksi HIV. Dari solusi numerik dari model progresi HIV diketahui bahwa dinamika penyakit HIV dari individu yang tidak diobati terjadi kurang lebih 6 tahun. Hal ini terlihat dari penurunan jumlah populasi sel T CD4 + sampai ke batas nol dan peningkatan terus-menerus dari populasi virus ke batas tak terhingga dari nilai awal set point yang ditentukan. Terapi IL-2 dengan cara suntik subkutan menggunakan dosis rendah r(t) = tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4 +, baik itu pada tahap asimptomatik maupun tahap simptomatik. Dengan menggunakan dosis sedang r(t) = 0.003, pada tahap asimptomatik (T(0) = 347 mm 3 ) terjadi peningkatan jumlah sel T CD4 + selama 6 bulan terapi sebesar 156 mm 3, dan jumlah populasi virus mengalami penurunan sebesar ml selama 6 bulan. Tetapi jika pengobatan dilakukan pada tahap simptomatik (T(0) = 100 mm 3 ), dengan menggunakan dosis sedang tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4 +. Untuk terapi dengan menggunakan dosis tinggi r(t) = 0,006 pada tahap asimptomatik maupun tahap simptomatik terjadi kenaikan jumlah sel T CD4 +. Pada tahap asimptomatik kenaikan terjadi cukup besar yaitu sebesar mm 3 selama 6 bulan, sedangkan pada tahap asimptomatik kenaikannya yang terjadi tidak cukup signifikan, selama 6 bulan terapi masih belum melewati batas tahap simptomatik. Dari data eksperimen terapi menggunakan dosis tinggi bisa menimbulkan efek toksis atau beracun pada individu tertentu, jadi terapi dengan dosis tinggi hanya bisa digunakan pada individu tertentu. Terapi IL-2 dengan cara infus intravena dimana dimulai dengan dosis besar dan berakhir dengan dosis kecil, pada tahap asimptomatik bisa meningkatkan jumlah sel T CD4 + sebesar mm 3 selama 12 bulan. Sedangkan pada tahap simptomatik terjadi penurunan jumlah sel CD4 + selama 12 bulan. Pada saat penyakit sudah masuk tahap simptomatik (T(0) = 100 mm 3 ) pengobatan dengan menggunakan terapi IL-2 pada infeksi HIV-1 baik itu dengan cara suntik subkutan maupun dengan cara infus intravena, rata-rata tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4 +. Hal ini menunjukkan bahwa terapi mengalami kegagalan. Sedangkan pada tahap asimptomatik (T(0) > 200 mm 3 ) rata-rata bisa meningkatkan jumlah sel T CD4 +, baik itu dengan cara suntik subkutan maupun 5

6 6 dengan infus intravena. Tetapi dari kedua cara pemberian dosis, cara yang paling aman digunakan adalah dengan menggunakan suntik subkutan karena efek toksik yang ditimbulkan lebih bisa ditoleransi dari pada menggunakan cara suntik subkutan. Dan dosis IL-2 yang paling optimal adalah r(t) = , karena dengan menggunakan dosis ini akan didapatkan hasil yang mendekati hasil data eksperimen serta tidak bersifat toksis atau beracun. Dengan menggunakan dosis ini selama 6 bulan jumlah sel T CD4 + mengalami peningkatan sebesar mm 3. Berdasarkan model immunotherapy pada infeksi HIV yang kami sajikan dan dengan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil kesimpulan bahwa dinamika progresi penyakit HIV dapat nilai dari penurunan jumlah sel T CD4 + dan peningkatan jumlah virus ke nilai yang tak terhingga. Immunotherapy dengan menggunakan IL-2 dapat meningkatkan jumlah sel T CD4 +, tetapi tidak bisa mengurangi jumlah virus HIV sampai habis, jadi dapat memperlambat penyakit HIV ke tingkatan oportunistik. Dosis IL-2 yang optimal adalah dosis yang dapat meningkatkan jumlah sel T CD4 + secara signifikan, tetapi bersifat tidak toksik/beracun dan tidak meningkatkan replikasi virus. Immunotherapy dengan IL-2 dapat digabung dengan terapi/pengobatan lainnya untuk menghindari mutasi dan resistansi dari virus HIV. Cara pemberian dosis, jumlah dosis yang di berikan dan jumlah sel T CD4 + awal dimulai terapi adalah hal utama yang menentukan hasil terapi yang optimal. Kata kunci: HIV, sel T CD4 +, immunotherapy, model matematika

7 7 Hak Cipta milik IPB, tahun 2010 Hak Cipta dilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB

8 8 ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY PADA INFEKSI HIV-1 ROSIDAH Tesis Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada Program Studi Biofisika SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010

9 Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Akhiruddin Maddu. M, Si 9

10 10 Judul Tesis Nama N R P : Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1. : Rosidah : G Disetujui Komisi pembimbing Dr. Agus Kartono, M.Si Ketua Dr. Ir. Irzaman, M.Si Anggota Diketahui, Ketua Program Studi Biofisika Dekan Sekolah Pascasarjana Dr. Agus Kartono, M.Si. Prof. Dr. Ir. Khairil A. Notodiputro, M.S Tanggal Ujian: 12 Maret 2010 Tanggal Lulus: 17 Maret 2010

11 11 KATA PENGANTAR Alhamdulillahirobbil alamin, puji dan syukur kehadirat Allah SWT atas rahmat, anugrah dan kasih sayang-nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan pembuatan karya ilmiah yang dilaksanakan sejak bulan Juli 2009 dengan judul Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1, sebagai syarat untuk menyelesaikan Program Magister Sains pada Program Studi Biofisika, Sekolah Pascasarjana IPB. Penyusunan penulisan karya ilmiah ini dapat diselesaikan karena dukungan dan bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan Bapak Dr. Ir. Irzaman, M.Si selaku pembimbing atas segala bimbingan dan motivasinya yang diberikan kepada penulis untuk segera menyelesaikan penelitian ini. Di samping itu, penghargaan penulis sampaikan kepada Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur yang telah memberikan beasiswa kepada penulis, pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu dalam pembuatan karya ilmiah ini. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada ayah, ibu, suami, serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya. Penulis mengharapkan kritik dan saran untuk kesempurnaan penulisan karya selanjutnya. Semoga hasil penulisan ini dapat menjadi wacana yang memberikan wawasan yang bermanfaat bagi semua pihak. Bogor, Febuari 2010 Rosidah

12 12 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Muara Muntai pada tanggal 8 April 1981 dari seorang ayah bernama Hamran AB dan ibu Juwita. Penulis merupakan putri keempat dari sebelas bersaudara. Pendidikan sarjana ditempuh di Program Studi Pendidikan Biologi, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan Universitas Mulawarman, lulus pada tahun Pada tahun 2008, penulis mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains Program Studi Biofisika di Institut Pertanian Bogor melalui Beasiswa Unggulan Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur. Penulis bekerja sebagai guru di SMP Negeri 2 Tanjung Palas sejak tahun 2005 di Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur.

13 13 DAFTAR ISI Halaman DAFTAR GAMBAR... DAFTAR LAMPIRAN... xiv xvi PENDAHULUAN Latar Belakang... 1 Perumusan Masalah... 3 Tujuan Penelitian... 3 Manfaat Penelitian... 4 Ruang Lingkup Penelitian... 4 TINJAUAN PUSTAKA Model Progresi HIV Model Immunotherapy... 7 METODOLOGI PENELITIAN Waktu dan Tempat Penelitian... 9 Peralatan... 9 Studi Pustaka... 9 Pembuatan Program... 9 Analisis Output... 9 HASIL DAN PEMBAHASAN Dinamika Progresi Penyakit HIV Validasi Model dengan Data Eksperimen Solusi Numerik untuk Immunotherapy Terapi Suntik Subkutan Prediksi Immunotherapy dosis rendah Prediksi Immunotherapy dosis sedang Prediksi Immunotherapy dosis tinggi Terapi Infus Intravena Prediksi Immunotherapy gagal Prediksi Immunotherapy optimal SIMPULAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN... 22

14 14 DAFTAR GAMBAR Halaman 1 Tipe dinamika dari individu yang terinfeksi HIV dari data eksperimen. Data ini diambil dari [Pennisi dan Cohen, 1996] Progresi penyakit dari individu yang tidak diobati. Simulasi numerik dari model persamaan 1 2 dengan nilai parameter dari Tabel Model terapi subkutan dari IL-2 dengan dosis rendah dimana r(t) = Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4 + dan (b) untuk virus Model terapi subkutan IL-2 dengan dosis sedang dimana r(t) = Model persamaan (3) - (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4 + dan (b) untuk virus Model terapi subkutan IL-2 dengan dosis tinggi dimana r(t) = Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4 + dan (b) untuk virus Terapi IL-2 dengan cara intravena. Model persamaan (3) (4) dibandingkan dengan data dari [Kovacs, 1996]. Terapi diberikan selama 6 siklus dengan interval dua bulan. Fungsi pengobatan adalah r (t) = c 1 te c 2t, dimana c 1 dan c 2 berbeda untuk 6 siklus, dimulai dengan dosis besar dan berakhir dengan dosis kecil. Siklus 1: c 1 = 0.08, c 2 = 0.4 ; siklus 2: c 1 = 0.05, c 2 = 0.4 ; siklus 3: c 1 = 0.04, c 2 = 0.4 ; siklus 4: c 1 = 0.03, c 2 = 0.5 ; siklus 5: c 1 = 0.02, c 2 = 0.5 ; siklus 6: c 1 = 0.02, c 2 = Terapi IL-2 dengan cara intravena. Pengobatan dengan model persamaan (3)-(4) dimana jumlah sel T CD4 + awal sangat rendah (tahap simptomatik). Menggunakan dosis yang tidak terlalu berbeda. siklus 1: c 1 = 0.08, c 2 = 0.4 ; siklus 2: c 1 = 0.08, c 2 = 0.4 ; siklus 3: c 1 = 0.08, c 2 = 0.4 ; siklus 4: c 1 = 0.05, c 2 = 0.4 ; siklus 5: c 1 = 0.05, c 2 = 0.4 ; siklus 6: c 1 = 0.05, c 2 = Terapi subkutan IL-2 pada pasien HIV dengan jumlah T (0) < 200 mm 3, V (0) = ml dengan menggunakan dosis IL-2 yang berbeda. (a) r(t) = (b) r(t) = (c) r(t) = dan (d) r(t) = Terapi IL-2 dengan cara intravena. Pengobatan dengan model persamaan (3)-(4) dimana jumlah sel CD4 + T awal rendah (tahap simptomatik). Menggunakan dosis yang sama dengan yang diberikan pada Gambar

15 10 Terapi subkutan IL-2 yang optimal dengan jumlah T (0) < 347 mm 3, V (0) = ml dengan menggunakan dosis IL-2 r(t) =

16 16 DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 Diagram alir penelitian Sintak plot grafik dari simulasi Progresi HIV Sintak plot grafik dari simulasi terapi suntik subkutan Sintak plot grafik dari simulasi terapi infus intravena... 26