ANTIVIRUS. D. Saeful Hidayat. Bagian Farmakologi dan Terapeutik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Transkripsi

1 ANTIVIRUS D. Saeful Hidayat Bagian Farmakologi dan Terapeutik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara 1

2 (VISHAM = racun ) VIRUS Mikroorganisme terkecil mikron Prion protein penyebab penyakit sapi gila bse dan Creutzfeldjacob ( 100 x lebih kecil) Tanpa struktur sel, tidak dapat hidup dan memperbanyak secara mandiri STRUKTUR KIMIA VIRUS Setiap virion hanya mengandung dna atau rna saja Disalut protein ( = capsid) Beberapa yg disalut lemak protein Virion mengandung enzim 2

3 INFEKSI VIRUS Pelekatan virus dan dinding sel (dihidrolisa oleh enzim virus) DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak Virus sebagai parasit, menggunakan proses asimilasi sel virion baru ( Perbanyakan virion sampai puncak gejala penyakit) 3

4 PENGGOLONGAN VIRUS VIRUS DNA : Herpes Simplex, Herpes Zoster & Varicella Zoster. Virus Epstein Barr. Parvo-virus, adeno-virus, variola, cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV) VIRUS RNA: HIV, Hepatitis, Rhinovirus, Polio-virus, virusinfluenza, rotavirus, virus rubella, paramixovirus, virus rubeola, virus beguk (mumps), flavivirus ( Yellow fever, dengue) 4

5 Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Fusion inhibition Viral protease RNA RNA Proteins Reverse transcriptase RT RNA DNA RT DNA RNA Viral regulatory proteins DNA Provirus Viral integrase 5

6 Penelitian OBAT ANTIVIRAL 1956, sejak virus dikembangkan dalam telor ayam yang sudah dibuahi, pembuatan vaksin dan penalukan penyakit virus penting. (cacar, polio, measles, rubella, mumps, hepatitis) Antivirus >>> selama dekade terakhir Dunia: 20 juta orang meninggal AIDS related disease Indonesia: prevalensi hepatitis A & B > 8% 6

7 7

8 8

9 9

10 Klasifikasi Antivirus berdasarkan Mekanisme Kerjanya Menghalangi penetrasi Menghalangi uncoating Menghambat sintesis protein awal Menghambat sintesis asam nukleat (pada herpes simplex & zoster pada kulit dan selaput lendir) γ Globulins Amantadine & Rimantadine Formivirsen 1. Analog purin & pirimidin Acyclovir Sorivudine Valacyclovir Trifluridine Famciclovir Cidofovir Penciclovir Vidarabine Ganciclovir Ribavirine Idoxurudine 2. Pyrophosphate anorganic Foscarnet 10

11 Menghambat sintesis protein akhir Menghambat perakitan Menghambat rilis Menghambat penetrasi, uncoating, sintesis mrna, translasi, perakitan,rilis 3. NRTI Zidovudine Lamivudine Didanosine Stavudine Zalcitabine Abacavir 4. NNRTI Nevirapine, Delavirdine Efavirenz Inhibitor protease Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Rifampin Inhibitor neuraminidase Zanamivir, Oseltamivir Interferon 11

12 MENGHALANGI PENETRASI γglobulins Antibodi akan bekerja pada envelope virus dan menetralisasi beberapa virus serta menghalangi perlekatan pada sel inang. MENGHALANGI UNCOATING 12

13 13

14 PROTEIN AWAL MENGHAMBAT SINTESIS AS. NUKLEAT Formivirsen mengikat mrna sintesis protein analog purin& pirimidin 14

15 15

16 Foscarnet Tidak perlu difosforilasi Berinteraksi langsung dengan DNA polimerase herpesvirus & reverse transcriptase HIV NRTI memerlukan fosforilasi menjadi bentuk aktif secara kompetitif menghambat reverse transcriptase HIV menyebabkan terminasi rantai DNA NNRTI tidak memerlukan fosforilasi awal secara non kompetitif menghambat reverse transcriptase HIV 16

17 MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AKHIR Protease pembelahan prekursor polipeptida protein struktural & enzim virus Inhibitor protease menghalangi infektifitas virus MENGHAMBAT PERAKITAN Rifampin Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus. Inhibisi terjadi pada tahap pembentukan envelope dan bersifat reversibel jika obatnya dihilangkan. MENGHAMBAT RILIS Neuraminidase berperan pada rilis virus Inhibitor neuraminidase menghambat rilis 17

18 Rejimen ARV AZT : zidovudin 3TC : lamivudin NVP : navirapin d4t : Stavudine EFV : Efavirens 18

19 Rejimen ARV AZT + 3TC + NVP d4t + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV d4t + 3TC + EFV 19

20 Pemantauan laboratorium dasar untuk rejimen ARV lini-i di Layanan Kesehatan Dasar, dan Menengah Rejimen AZT + 3TC + NVP Penilaian laboratorium dasar (pra-terapi) Diharuskan: Hb Perlu tapi tidak diharuskan: DL, CD4 Penilaian laboratorium selama terapi Hb, Lekosit, fungsi hati (ALT/SGPT) CD4 setiap 6-12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi AZT + 3TC + EFV D4T + 3TC + NVP d4t + 3TC + EFV Diharuskan: Tes kehamilan, Hb Perlu tapi tidak diharuskan: CD4, DL Perlu tapi tidak diharuskan: CD4 Diharuskan: Tes kehamilan Perlu tapi tidak diharuskan: CD4 Hb, Lekosit bila ada gejala CD4 setiap 6-12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi Fungsi hati (ALT/SGPT) bila ada gejala CD4 setiap 6-12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi Pemantauan toksisitas tergantung gejala (tidak rutin) CD4 setiap 6-12 bulan, bila tersedia, 20 untuk memantau efikasi

21 No therapy Monotherapy 15 Dual therapy 10 5 Triple therapy

22 Alasan Mengganti Obat Toksis Gagal Terapi 22

23 Toksisisitas Obat Ketidak mampuan untuk menahan efek samping disfungsi organ yang cukup berat dapat dipantau secara klinis keluhan, pemeriksaan fisik pasien, atau hasil laboratorium Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping serupa, AZT dengan d4t (untuk anemia), atau EFV digantinvp Kombinasi ARV terbatas tidak dianjurkan mengganti obat yang terlalu dini 23

24 Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen Toksisitas Obat Pengganti AZT/3TC/ NVP AZT/3TC/ EFV Intoleransi GI o/k AZT atau toksisitas hematologis yang berat Hepatotoksis berat o/k NVP Ruam kulit karena NVP Stevens-Johnson syndrome o/k NVP Intoleransi GI o/k AZT atau toksisitas hematologis yang berat Toksisitas SSP permanen o/k EFV Ganti AZT dengan d4t Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC) Ganti NVP dengan EFV Ganti NVP dengan PI Ganti AZT dengan d4t Ganti EFV dengan NVP 24

25 Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen Toksisitas Obat Pengganti d4t/3tc/n VP Neuropati o/k d4t atau pankreatitis Lipoatrofi oleh karena d4t Hepatotoksik berat o/k NVP Ruam kulit o/k NVP Ganti d4t dengan AZT Ganti d4t dengan TDF atau ABC a Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC) Ganti NVP dengan EFV Stevens-Johnson syndrome o/k NVP Ganti NVP dengan PI b d4t/3tc/e FV Neuropati o/k d4t atau pankreatitis Lipoatrofi oleh karena d4t Ganti d4t dengan AZT Ganti d4t dengan TDF atau ABC a Toksisitas SSP o/k EFV Ganti EFV dengan NVP 25

26 Kegagalan Terapi Dinilai dari perkembangan penyakit imunologis CD4 virologis viral-load. bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh(iris) viral load tidak selalu ada gunakan definisi klinis, bila mungkingunakankriteriacd4 Tes resistensi obat rutin tidak dibahas Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat (drug class cross-resistance) 26

27 Pertimbangan sebelum mengubah rejimen Pilihan obat yang masih ada, Kemungkinan akses terhadap obat tersebut, Harga, Kondisi klinis pasien, Kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali, Derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal), Tingkat kegagalan terapi misalnya dengan menilai viral loaddan jumlah CD4, Tolerabilitas dan efek samping, Kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya. 27

28 Rejimen ARV lini-kedua Kegagalan atas: d4t atau AZT + 3TC + NVP atau EFV Diganti dengan: TDF atau ABC + ddi + LPV/r atau SQV/r 28

29 INTERFERON 29

30 KESIMPULAN 1. Gamma globulin menghalangi proses adsorpsi/ perlekatan. 2. Amantadine dan Rimantadine menghalangi proses uncoating. 3. Formivirsen menghalangi sintesis protein awal. 4. Analog purin dan pirimidin menginaktifkan DNA polymerasevirus serta pyrophosphate anorganik. 5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif. 6. NNRTI menghambat reverse transcriptase secara non-kompetitif. 7. Inhibitor protease menghambat sintesa protein akhir. 8. Rifampin menghambat proses perakitan. 9. Inhibitor neuramidase menghambat rilis virus. 10. Interferon menghambat transkripsi, translasi, sintesa protein, dan maturasi virus. 30