PENGARUH PEMBERIAN ZINK SELAMA 5 HARI TERHADAP KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR-α DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA PNEUMONIA TESIS

Transkripsi

1 PENGARUH PEMBERIAN ZINK SELAMA 5 HARI TERHADAP KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR-α DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA PNEUMONIA TESIS Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Spesialis Pulmonologi Dan Kedokteran Respirasi Oleh Agung Dewantara S PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2016

2 PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa : 1. Tesis yang berjudul PENGARUH PEMBERIAN ZINK SELAMA 5 HARI TERHADAP KADAR TUMOR NECROSIS FAKTOR-α DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA PNEUMONIA ini merupakan karya saya sendiri dan bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan (Permendiknas No 17, tahun 2010). 2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi tesis pada jurnal atau forum ilmiah lain harus seijin dan menyertakan tim pembimbing sebagai author dan PPs UNS sebagai institusinya. Apabila dalam waktu sekurang-kurangnya satu semester sejak pengesahan tesis saya tidak melakukan publikasi dari sebagian atau keseluruhan tesis ini, maka Prodi Magister Kedokteran Keluarga UNS berhak mempublikasikannya pada jurnal ilmiah yang diterbitkan oleh Prodi Magister Kedokteran Keluarga PPs-UNS. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku. Surakarta, Penulis Agung Dewantara S iii

3 KATA PENGANTAR Penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa dan kerjasama berbagai pihak. Bimbingan, pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani pendidikan sangat berperan dalam keberhasilan menyelesaikan pendidikan dan tesis ini. Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada: 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Prof. Dr. Furqon Hidayatullah MPd, selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. 3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS Sebagai pembimbing II penelitian ini yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun. Terima kasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini. 4. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K) Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan sebagai pembimbing I penelitian ini yang senantiasa membimbing, memberikan petunjuk, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun kepada penulis selama menjalani penelitian dan pendidikan spesialisasi. 5. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr., MS, selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta dan selaku penguji. iv

4 Penulis mengucapkan terima kasih atas berbagai saran dan nasehat yang sangat menyentuh dan membangun. 6. Dr. Budiyanti Wiborini, dr., M.Kes, selaku penguji yang senantiasa membimbing, memberikan petunjuk, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun kepada penulis. 7. Endang Agustinar, dr., M.Kes, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta. 8. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K) Selaku pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan dan saran yang membangun. Penulis mengucapkan terima kasih atas kesabaran dan perhatian yang diberikan kepada penulis dalam menjalani masa pendidikan. 9. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS Penulis mengucapkan terima kasih atas nasehat dan saran beliau terhadap kemajuan ilmu Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan. 10. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K) Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai Ketua Kelompok Staf Medis Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta dan pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan. 11. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K) Kepala Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terimakasih atas segala bimbingan dan memotivasi penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi. 12. Dr. Harsini, dr., Sp.P (K) Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. commit Terima to user kasih penulis ucapkan atas kritik v

5 membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan. 13. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P (K) Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. 14. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, M.Kes Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. 15. Dewi Nurul Makhabah, dr., Sp.P, M.Kes Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. 16. Kepada istri (Luluk Amaliyah, dr) dan anak-anak tercinta (Zahra dan Ghaisan) yang selalu menjadi penyemangat dan menemani dengan penuh kesabaran untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik. Terima kasih atas cinta, kasih sayang, pengorbanan, serta dukungan dalam menyelesaikan pendidikan ini. 17. Kepada orang tua tercinta yang selalu menjadi pendorong untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik. 18. Kepada rekan-rekan residen baik senior, seangkatan, dan junior yang telah ikut membantu proses penelitian ini. Terimakasih dr.santi, dr.ari, dr.sammy, dr.jan Yanto, dr.handi, dr.evata, dr.bobby, dr.eko, dr.wida dan teman-teman lain yang tidak bisa penulis sebutkan yang telah sangat membantu proses penelitian ini. 19. Kepada Laboratorium Prodia, penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan dan dukungan sehingga penelitian ini dapat berjalan lancar. 20. Kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah membantu proses penelitian ini. Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik dalam rangka commit perbaikan to user penulisan tesis ini. Semoga dengan vi

6 rahmat dan anugerah yang diberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat bermanfaat bagi sesama. Surakarta, Juni 2016 Penulis vii

7 Agung Dewantara. (S ) Pengaruh Pemberian Zink Selama 5 Hari Terhadap Kadar Tumor Necrosis Factor-α dan Perbaikan Klinis Penderita Pneumonia. Tesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K). II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. ABSTRAK PENGARUH PEMBERIAN ZINK SELAMA 5 HARI TERHADAP TUMOR NECROSIS FACTOR-α DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA PNEUMONIA ABSTRAK Agung Dewantara Latar Belakang: Penegakan prognosis pneumonia menggunakan biomarker antara lain d Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α). Tujuan utama tatalaksana pneumonia adalah untuk mencapai perbaikan klinis terutama dengan pemberian antibiotik. Pemberian terapi tambahan antara lain suplementasi zink diusulkan pada beberapa penelitian untuk memperbaiki outcome. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui dan menganalisis pengaruh pemberian zink selama 5 hari terhadap kadar endothelin-1 dan perbaikan klinis pada pasien pneumonia. Metode: Penelitian ini menggunakan uji klinis dengan metode Quasy Experimental memakai rancangan pre test dan post test. Subyek penelitian adalah pasien pneumonia yang menjalani perawatan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Agustus November Diambil sampel sebanyak 30 pasien secara purposive sampling, 15 pasien sebagai kelompok perlakuan (diberi terapi tambahan zink) dan 15 pasien sebagai kelompok kontrol (hanya terapi empirik). Hasil: Kelompok dengan pemberian terapi tambahan zink tidak signifikan menurunkan kadar TNF-α (p = 0,612) pasien pneumonia. Kelompok yang hanya diberi terapi empirik terjadi penurunan kadar endothelin-1 signifikan (p = 0,048); tetapi tidak terjadi penurunan signifikan kadar TNF-α (p = 0,232). Perbedaan perbaikan klinis dalam 5 hari pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan tidak ada perbedaan yang signifikan (p = 0,679). Korelasi perbaikan klinis dalam 5 hari dengan kadar TNF-α (setelah pemberian zink selama 5 hari) tidak signifikan (r s = -0,236; p = 0,907) Simpulan: Pemberian terapi tambahan zink selama 5 hari tidak terbukti dapat menurunkan kadar TNF-α serta tidak berhubungan dengan perbaikan klinis dalam 5 hari bila dibandingkan dengan hanya terapi empirik. Kata Kunci: Zink, Tumor Necrosis Factor-α, Pneumonia viii

8 Agung Dewantara. (S ) The Effect of 5 day Zinc on Endothelin-1, Levels and Clinical Improvement in Patients with Pneumonia. Thesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta. ABSTRACT THE EFFECT OF 5 DAY ZINC ON TUMOR NECROSIS FACTOR-α LEVELS AND CLINICAL IMPROVEMENT IN PATIENTS WITH PNEUMONIA ABSTRACT Agung Dewantara Backgrounds: Many attempts to find out the prognostic of pneumonia, one off them is using biomarkers such as Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α). The primary concern in pneumonia management is clinical improvement, commonly by administering antibiotics. Additional therapy using micronutrient like zinc can improve the outcome, therefore this study was conducted to analyse zinc supplementation for 5 days has effect on TNF-α levels as well as clinical improvement in patients with pneumonia. Methods: This research was done through clinical test using quasy experimental method with pretest and posttest design. The subjects were patients with CAP treated in Dr. Moewardi General Hospital, Surakarta, from August to November A sample of 30 patients was purposively taken, 15 patients as treatment group (supplemented with zinc) and 15 patients as control group (given empirical therapy only). Results: Group with supplementation of zinc not significantly reduced endothelin-1 TNF-α (p = 0.612) levels in patients with pneumonia. Post test results from control group not significantly reduced TNF-α level (p = 0.232). There is no significantly difference clinical improvement in control group and zinc group (p = 0,679). There is no significant correlation between clinical improvement with TNF-α level (r = -0,236; p = 0,907). Conclusion: Additional 5 day zinc supplementation has not decreased TNF-α levels, there also no correlation between 5 day zinc supplementation with clinical improvement. Keywords: Zinc, TNF-α, Pneumonia ix

9 DAFTAR ISI KATA PENGANTAR iv BAB I. PENDAHULUAN A. Latar belakang... 1 B. Rumusan masalah... 3 C. Tujuan penelitian... 3 D. Manfaat penelitian. 4 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. Pneumonia Pertahanan sistem pernapasan Sistem imun.. 6 B. Pneumonia komunitas Epidemiologi Etiologi Patogenesis Patologi Diagnosis Penilaian tingkat keparahan C. Zink Pengaruh zink pada fungsi imun dan pertahanan tubuh Zink sebagai antiinflamasi Zink meningkatkan respons antimikroba.. 22 D. Tumor necrosis factor-α (TNF-α).. 31 E. Kerangka konseptual F. Hipotesis BAB III. METODE PENELITIAN A. Rancangan penelitian B. Tempat dan waktu penelitian C. Populasi penelitian D. Sampel E. Besar sampel x

10 F. Kriteria inklusi, eksklusi, dan diskontinyu G. Variabel penelitian H. Definisi operasional I. Instrumen penelitian J. Prosedur pengumpulan data K. Teknik pemeriksaan L. Etika penelitian M. Analisis data N. Alur penelitian BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN A. Hasil 48 B. Pembahasan 56 C. Keterbatasan.. 61 BAB V. SIMPULAN DAN SARAN i. Simpulan ii. Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xi

11 DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Mekanisme aktivitas peptida antimikroba... 8 Gambar 2. Proses infeksi bakteri di paru dan peran netrofil... 9 Gambar 3. Jalur zink dalam mencegah aterosklerosis dan inflamasi di makrofag, vaskular dan sel endothelial Gambar 4. Perjalanan zink, sinyal inflamasi dan respons antimirobial pada makrofag Gambar 7. Kerangka teori. 33 Gambar 8. Kerangka konseptual Gambar 9. Alur penelitian.. 47 xii

12 DAFTAR TABEL Tabel 1 Sistem skoring PSI Tabel 2 Klarifikasi risiko mortalitas dan perawatan berdasarkan PSI. 17 Tabel 3 Karakteristik dasar subyek penelitian.. 49 Tabel 4 Perbandingan kadar TNF- sebelum (pre) perawatan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol 51 Tabel 5 Perubahan kadar TNF- serum pada kelompok perlakuan 52 Tabel 6 Perubahan kadar TNF- serum pada kelompok kontrol 53 Tabel 7 Perbandingan kadar TNF- serum sesudah perawatan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol 54 Tabel 8 Perbedaan perbaikan klinis dalam 5 hari pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan (pemberian zink selama 5 hari) penderita pneumonia 55 Tabel 9 Korelasi antara perbaikan klinis dalam 5 hari dengan kadar TNF-α serum setelah pemberian zink selama 5 hari penderita pneumonia. 56 xiii

13 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian Lampiran 3 : Lembar data penderita Lampiran 4 : Lembar isian panitia kelaikan etik Lampiran 5 : Lembar kelaikan etik Lampiran 6 : Lembar hasil pengambilan data Lampiran 7 : Lembar hasil perhitungan data Lampiran 8 : Lembar hasil laboraturium xiv

14 DAFTAR SINGKATAN ARDS CAP CFR CCL CCR CXCL CXCR CRP ECM EGF ERK ETAR ETBR enos GSH GM-CSF HAP HCAP HIF-1 hbd HNP ICAM IFN-γ IKβ IFN IKK IL ICAM-1 inos LL-37 : acute respiratory distress syndrome : community acquired pneumonia : crude fatality rate : CC chemokine ligand : CC chemokine receptor : CXC chemokine ligand : CXC chemokine receptor : C-reactive protein : extracellular matrix : epithelial growth factor : extracellular signal regulated protein kinase : endothelin A receptor : endothelin B receptor : endothelial nitric oxide synthase : growth stimulating hormone : granulocyte macrophage colony stimulating factor : hospital acquired pneumonia : health care acquired pneumonia : hypoxia inducible factor-1 : human β-defendin : human neutrophil peptide : intravascular cell adhesion molecule : interferon-γ : inhibitor kappa betha : interferon : I-κβ kinase : interleukin : intercell adhesion molecule-1 : inducible nitric oxide synthase : cathelicidin xv

15 LPS : lipopolisakarida MAPK : mitogen activated protein kinase MCP-1 : macrophage chemoattractant protein-1 MT : metallothionein. mrna : messenger RNA NADPH : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. Nrf2 : nuclear factor erythroid 2 related factor 2 N-ac-P-GP : n-acetyl-proline glycine-proline NF-κβ : nuclear factor kappa betha NK : natural killer NOX : NADPH oxidase NIK : NFκβ inducible kinase NRF2 : nuclear factor erythroid 2 related factor 2 oxldl : oxidixed low density lipoprotein PAI-1 : plasminogen activator inhibitor-1 PAMPs : pathogen associated molecular patterns PPARs : peroxisome proliferator activated receptor PPOK : penyakit paru obstruktif kronik PRRs : pattern recognition receptors PSI : pneumonia severity indexs PPAR-α : peroxisome proliferator activated receptor-α p38mapk : p38 mitogen activated protein kinase RBC : red blood cell RNS : reactive nitrogen species ROS : reactive oxygen species SLPI : secretory leukocyte protease inhibitor SOD : superoxide dismutase TGF : transforming growth factor TRAF : TNF-receptor associated factor TF : tissue factor TLR : toll like receptor TIMP : tissue inhibitor of commit MMP to user xvi

16 TNF-α VAP VCAM-1 VEGF Zn 2+ : tumor necrosis factor-α : ventilator acquired pneumonia : vascular cell adhesion molecule-1 : vascular endothelial growth factor : zinc xvii