TESIS. Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik

Transkripsi

1 HUBUNGAN ANTARA PEMBERIAN N-ACETYLCYSTEINE (NAC) DENGAN KADAR GLUTATHIONE (GSH), INTERFERON GAMMA (IFN-γ) DAN INDEKS MASSA TUBUH (IMT) PENDERITA TB PARU TESIS Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik Oleh SUKARTI S PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2014

2

3

4

5 KATA PENGANTAR Penulis mengucapkan puji syukur kehadirat Alloh SWT atas segala rahmat, anugerah dan hidayah-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul HUBUNGAN ANTARA PEMBERIAN N-ACETYLCYSTEINE (NAC) DENGAN KADAR GLUTATHIONE (GSH), INTERFERON GAMMA (IFN-γ) DAN INDEKS MASSA TUBUH (IMT) PENDERITA TB PARU sebagai bagian syarat akhir menyelesaikan pendidikan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Akhir pendidikan merupakan hasil bimbingan, pengarahan, bantuan dan kerjasama berbagai pihak antara lain orang tua, keluarga, para guru, para senior, teman sejawat residen paru, teman sejawat residen bagian lain yang pernah penulis lewati, para dokter muda, karyawan medis dan non medis serta para pasien selama pendidikan dan penelitian. Ucapan terimakasih dan penghargaan penulis sampaikan kepada: 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs.,MS, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret (UNS) Surakarta, yang telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Pascasarjana UNS Surakarta. 2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS., selaku Direktur Program Pascasarjana UNS, yang telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Pascasarjana UNS Surakarta. 3. Dr. Hari Wujoso, dr., SpF., MM sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, yang telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Pascasarjana UNS Surakarta, juga selaku penguji tesis ini yang telah memberikan saran dan koreksi untuk penyusunan dan penulisan. 4. Prof. Dr. Suradi, dr., SpP(K), MARS selaku Ketua Program Studi Program Pendidikan Dokter Spesialis Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan pembimbing II pada penelitian ini yang telah memberikan kemudahan, bimbingan, semangat, motivasi, saran dan kritik selama proses pendidikan. 5. Dr. Reviono, dr., SpP(K) selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, pembimbing I dan sekaligus penguji pada tesis v

6 ini yang telah dengan sabar membimbing, memotivasi, memberikan saran dan kritik selama proses pendidikan dan penelitian berlangsung di tengah kesibukan Beliau. 6. Afiono Agung Prasetyo, dr., Ph.D selaku penguji dan pendidik pada Program Pascasarjana UNS Program studi Magister Kedokteran Keluarga, yang dengan sabar, tulus memberikan kritik dan saran dalam penulisan tesis ini. 7. Seluruh dosen Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan ilmu pengetahuan dan pengalaman yang sangat berharga bagi penulis. 8. Dr. Eddy Surjanto, dr., SpP(K) selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan arahan, bimbingan, dorongan, saran dan kritik selama penulis menjalankan tugas-tugas ilmiah. 9. Ana Rima Setijadi, dr., SpP(K) sebagai Sekretaris Program Studi Program Pendidikan Dokter Spesialis Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta atas kebaikan, ketulusan, kesabaran, kebijakan Beliau dalam membimbing, memberi motivasi dan kritik kepada penulis selama proses pendidikan. 10. Seluruh Staf Pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan ilmu pengetahuan dan pengalaman yang sangat berharga bagi penulis. 11. Semua pihak yang telah menjalin kerjasama dan memberikan bantuan pada penulis selama masa pendidikan. Penghargaan, penghormatan dan rasa terimakasih yang sangat mendalam penulis sampaikan kepada ibunda Kaswen dan ayahanda San Suwarno yang dengan doa, kasih sayang, didikan, asuhan, pengorbanan dan kesabaran mereka selalu mendukung setiap usaha ananda hingga dapat mencapai pendidikan ini. Suamiku Aprizal, ST. MT yang dengan kesabaran, doa, kasih sayang dan kerelaannya selalu memberi semangat dan mendukung dalam profesi dan pendidikan ini. Buat ananda Arroyyan, Raihana, Muhammad Yusuf Habibie, Syifa Jihan Syakira penyemangat dan penerang jiwa, terimakasih umi ucapkan dengan tetesan airmata bahagia semoga kalian senantiasa mendapat kebaikan. Kepada seluruh keluarga di Klampok Banjarnegara, Bandarlampung dan Kotabumi penulis ucapkan terimakasih karena telah turut membantu kelancaran penulis selama proses commit pendidikan. to user vi

7 Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini dan selama menempuh pendidikan banyak terdapat kekurangan, kesalahan, kelalaian sehingga penulis mohon maaf dan semoga Alloh SWT memberikan rahmat dan ridho-nya atas ilmu dan pengalaman yang penulis dapatkan sehingga bermanfaat bagi sesama, agama, negara dan bangsa. Surakarta, 5 November 2014 Penulis vii

8 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL......i LEMBAR PENGESAHAN......ii PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI...iv KATA PENGANTAR...v ABSTRAK...viii ABSTRACT...ix DAFTAR ISI...x DAFTAR GAMBAR...xiii DAFTAR TABEL...xiv DAFTAR LAMPIRAN...xiv DAFTAR SINGKATAN...xvi BAB I. PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG...1 B. RUMUSAN MASALAH...5 C. TUJUAN PENELITIAN...5 D. MANFAAT PENELITIAN...6 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. KAJIAN TEORI 1. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PATOGENESIS TUBERKULOSIS (TB) IMUNOPATOGENESIS TUBERKULOSIS Respons imun bawaan Respons imun adaptif Sel T CD Sel T CD Sel Th Sel Th Sel Th Sel Treg...16 x

9 4. SITOKIN PROINFLAMASI DAN ANTIINFLAMASI Interferon gamma (IFN-γ) Tumor necrosis factor-α (TNF-α) Interleukin-1β (IL-1β) Interleukin-6 (IL-6) Interleukin-12 (IL-12) Interleukin-4 (IL-4) Interleukin-10 (IL-10) Transforming growth factor-β (TGF-β) SISTEM FAGOSIT MAKROFAG VIRULENSI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS FAKTOR RISIKO TERINFEKSI TUBERKULOSIS B. PENELITIAN YANG RELEVAN GLUTATHIONE (GSH) Biosintesis glutathione (GSH) Transport GSH antar organ N-acetylcysteine (NAC) Peran GSH pada inflamasi dan infeksi Peran GSH pada proliferasi dan diferensiasi sel PERAN RADIKAL BEBAS DAN ANTIOKSIDAN PADA PENDERITA TUBERKULOSIS PERAN GSH ATAU NAC PADA SEL IMUN Efek langsung GSH pada makrofag terinfeksi M.tuberculosis Efek GSH pada sel NK dalam mengontrol infeksi M. tuberculosis Efek GSH pada netrofil dalam mengontrol infeksi M. tuberculosis Glutathione dan sel imun adaptif Glutathione dan sel T Glutathione dan sel T helper 1/ T helper 2 (Th1/Th2) Glutathione dan sel dendritik /DC Glutathione dan sel T regulator (Treg) C. KERANGKA PIKIR D. HIPOTESIS PENELITIAN xi

10 BAB III. METODE PENELITIAN...56 A. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN B. JENIS PENELITIAN...56 C. POPULASI, SUBJEK DAN TEKNIK SAMPLING D. VARIABEL PENELITIAN DAN DEFINISI OPERASIONAL E. CARA KERJA PENELITIAN...59 F. TEKNIK PEMERIKSAAN...60 G. ETIKA PENELITIAN...62 H. ALUR PENELITIAN I. ANALISIS DATA BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN...65 A. HASIL PENELITIAN...65 B. PEMBAHASAN C. KETERBATASAN PENELITIAN...78 BAB V. SIMPULAN DAN SARAN...79 A. SIMPULAN...79 B. SARAN...79 DAFTAR PUSTAKA...80 LAMPIRAN...87 xii

11 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. Struktur dinding sel Mycobacterium tuberculosis... 8 Gambar 2.2. Outcome infeksi M. tuberculosis Gambar 2.3. Respons imun bawaan terhadap M. tuberculosis Gambar 2.4. Cara M. tuberculosis menghindari aktivitas mikrobisidal makrofag.. 26 Gambar 2.5. Faktor risiko terjadi infeksi dan penyakit TB Gambar 2.6. (A) Sintesis γ-glutamylcysteine, (B) sintesis glutathione Gambar 2.7. Fungsi glutathione sebagai antioksidan Gambar 2.8. Gambar 2.9. Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Gambar Transport glutathione antar organ... Struktur kimia N-acetylcysteine... Metabolisme NAC... Aktivasi gen transkripsi dalam sel paru melalui aktivasi NF-κβ dan AP-1... Potensial redoks ekstraselular dan intraselular... Mekanisme redoks remodeling pada DC... Respons sinyal redoks DC dan sel T selama sel T teraktivasi... Glutathione dalam melawan infeksi M.tuberculosis... Model peran GSH pada sel T terhadap infeksi M.tuberculosis... Model penelitian efek GSH pada sel dendritik dalam menghambat pertumbuhan M. tuberculosis... Model penelitian efek GSH pada sel Treg dalam menghambat pertumbuhan M. tuberculosis... Kerangka Konseptual... Alur penelitian xiii

12 DAFTAR TABEL Tabel 4.1: Deskripsi data dasar karakteristik subjek sebelum pengobatan...66 Tabel 4.2: Deskripsi data dasar karakteristik subjek akhir fase intensif...67 Tabel 4.3: Selisih (post-preterapi) kadar GSH, IFN-γ dan nilai IMT pada kelompok perlakuan...68 Tabel 4.4. Selisih (post-preterapi) kadar GSH, IFN-γ dan nilai IMT pada kelompok kontrol...68 Tabel 4.5: Hasil uji beda kadar GSH, IFN-γ dan nilai IMT preterapi dan post terapi kelompok perlakuan...70 Tabel 4.6: Hasil uji beda kadar GSH, IFN-γ dan nilai IMT preterapi dan post terapi kelompok kontrol...71 Tabel 4.7: Hasil uji korelasi kadar GSH dan IMT dengan IFN-γ...71 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita...87 Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian...90 Lampiran 3 : Lembar data penderita Lampiran 4 : Lembar kelaikan etik...93 Lampiran 5 : Lembar permintaan pemeriksaan lab. Prodia...94 Lampiran 6: Data sampel penelitian kelompok kontrol...95 Lampiran 7: Data sampel penelitian kelompok perlakuan...96 Lampiran 8: Hasil analisis data menggunakan program SPSS versi xiv

13 DAFTAR SINGKATAN AG AP-1 APC ARDS BTA BSO CD CMI CRP CR CTL CXCR CXCL Cyp27B1 DC DC-SIGN DTH GM-CSF GSH GSSG GCS GPx IFN IL IRAK JNK MHC NK PAMPs PMN PRRs RNI ROS TACO TCR TGF TLR TNF Th TRAF TB WHO : arabinogalactan : activator protein-1 : antigen presenting cells : acute respiratory distress syndrome : basil tahan asam : buthionine sulfoximine : cluster of differentiation : cell mediated immunity : C-reactive proteine : complement receptor : cytotoxic T lymphocyte : kemokin reseptor : kemokin ligand : vit D-1 hydrolase : dendritic cell : dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3 grabbing non integrin : delayed type hypersensitivity : granulocyte monocyte colony stimulating factor : glutathione tereduksi : glutathione teroksidasi (glutathione disulfide) : glutamylcysteine synthetase : glutathione peroxidase : interferon : interleukin : interleukin-2 receptor associated kinase : c-jun N-terminal proteine kinase : major histocompatibility complex : natural killer : pathogen associated molecule patterns : polimorfonuklear : pattern recognition receptors : reactive nitrogen intermediate : reactive oxygen species : tryptophan aspartate containing coat protein : T cell receptor : tumor growth factor : toll like receptor : tumor necrosis factor : T helper : TNF-receptor associated factor : tuberkulosis : world health organization xv

14 Sukarti, S Hubungan antara pemberian N-acetylcysteine (NAC) dengan kadar glutathione (GSH), interferon gamma (IFN-γ) dan indeks massa tubuh (IMT) penderita TB paru. Tesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., SpP(K). Supervisor II: Prof. Dr. Suradi, dr., SpP(K), MARS. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. ABSTRAK HUBUNGAN ANTARA PEMBERIAN N-ACETYLCYSTEINE (NAC) DENGAN KADAR GLUTATHIONE (GSH), INTERFERON GAMMA (IFN-γ) DAN INDEKS MASSA TUBUH (IMT) PENDERITA TB PARU Sukarti Bukti klinis menunjukkan kadar glutathione (GSH) dan IFN-γ rendah pada penderita TB paru. Penderita TB paru sering disertai gejala penurunan berat badan sehingga IMT pun menurun. Pemberian NAC secara in vitro dapat meningkatkan kadar GSH intrasel dan IFN-γ sehingga mampu menghambat pertumbuhan M.tuberculosis. Tujuan penelitian ini untuk menganalisis hubungan antara pemberian NAC dengan kadar GSH, IFN-γ dan IMT penderita TB paru, hubungan antara IFN-γ dengan GSH dan IMT penderita TB paru. Penelitian ini merupakan uji klinis simple RCT, consecutive sampling, pretest-postest. Subjek adalah penderita TB paru BTA (+) atau (-) foto toraks menunjukkan lesi aktif TB yang memenuhi syarat inklusi dan eksklusi yang datang ke poliklinik RS. Dr. Moewardi Surakarta, Balai Kesehatan Paru Masyarakat Klaten dan Surakarta. Subjek penelitian terdiri dari kelompok perlakuan (terapi OAT kategori I+NAC) dan kelompok kontrol hanya mendapat terapi OAT Kategori I diikuti sampai akhir fase intensif (8 minggu/ 56 hari) masing-masing kelompok diukur IMT, kadar GSH dan IFN-γ sebelum dan sesudah terapi. Total subjek yang mengikuti penelitian sampai akhir fase intensif 25 orang terbagi menjadi 12 orang kelompok perlakuan dan 13 orang kelompok kontrol. Rerata kadar GSH preterapi pada kelompok perlakuan 135,56±94,64 µm dan post terapi 196,72±105,86 µm dengan nilai p = 0,092. Rerata kadar IFN-γ post terapi lebih kecil dibanding preterapi pada kelompok perlakuan (preterapi = 19,58±16,39 pg/ml, post terapi = 5,40±7,25 pg/ml p = 0,002). Rerata nilai IMT post terapi lebih besar dibanding preterapi pada kelompok perlakuan dengan p = 0,002 (preterapi = 17,82±1,75 kg/m 2, post terapi = 18,62±2,04 kg/m 2 ). Kadar GSH tidak berkorelasi dengan kadar IFN-γ. Kadar IFN-γ berkorelasi negatif dengan IMT (r = -0,495 p = 0,012). Kesimpulan bahwa pemberian NAC tidak berhubungan dengan kadar GSH, terdapat hubungan bermakna antara pemberian NAC dengan kadar IFN-γ dan nilai IMT penderita TB paru. Kadar IFN-γ tidak berhubungan dengan kadar GSH. Terdapat hubungan bermakna antara kadar IFN-γ dengan IMT pada penderita TB paru dengan arah korelasi negatif. Kata kunci: TB paru, N-acetylcysteine (NAC), glutathione (GSH), interferon gamma (IFN-γ), indeks massa tubuh (IMT). viii

15 Sukarti, S The association of N-acetylcysteine (NAC) administration with the levels of glutathione (GSH), interferon gamma (IFN-γ) and body mass index (BMI) in pulmonary TB patient. Thesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., SPP (K). Supervisor II: Prof. Dr Suradi, dr., SPP (K), MARS. Master of Family Medicine, Graduate Program Sebelas Maret University Surakarta ABSTRACT THE ASSOCIATION OF N-ACETYLCYSTEINE (NAC) ADMINISTRATION WITH THE LEVEL OF GLUTATHION (GSH), INTERFERON GAMMA (IFN-γ) AND BODY MASS INDEX (BMI) IN PULMONARY TB PATIENT Sukarti Clinical evidence indicates the levels of glutathione (GSH) and IFN-γ are low in pulmonary TB patients. Fever and significant weight loss are symptoms of active TB with the result that decrease BMI. Administration of NAC in vitro can increase intracellular GSH levels and IFN-γ that can inhibit the growth of M. Tuberculosis. Therefore this study analyzed the association of NAC administration with the levels of GSH, IFN-γ and BMI, as well as examined the correlation between IFN-γ level with GSH level and IFN-γ level with the BMI in pulmonary TB patients. This study is clinical simple RCTs with consecutive sampling, pretest-posttest. Subjects were patients with pulmonary TB, positive acid fast bacilli (AFB) smear or negative AFB smear with CXR shows active TB lesions that meet the inclusion and exclusion terms that come to the clinic and hospital. Dr Moewardi Surakarta, Central Public Health Pulmonary Klaten and Surakarta. Subjects were consisted of study group (antituberculosis therapy category I + NAC) and the control group only received antituberculosis therapy Category I followed until the end of the intensive phase (8 weeks / 56 days) of each group was measured its BMI, the levels of GSH and IFN-γ before and after therapy. The total subjects who completed the intensive phase study were 25 people. Of these 12 patients were in study group and 13 were in control group. The mean pretreatment GSH level was 135,56±4,64 µm and post-treatment was 196,72±105,86 µm in the study group with p = The mean level of IFN-γ post therapy less than pretherapy (significantly) in the study group (pre = ± pg/ml, post = 5.40±7.25 pg/ml, p = 0.002). The mean value of BMI post therapy more than pretherapy in study group significantly with p = (pre = ± 1.75 kg/m 2, post =18.62 ± 2.04 kg/m 2 ).The level of GSH were not correlated with the level of IFN-γ. Level of IFN-γ were negatively correlated with BMI (r = , p = 0.012). The administration of NAC didn t associated with GSH levels but is associated significanly with levels of IFN-γ and value of BMI in pulmonary TB patient. The level of GSH was not correlated with IFN-γ level. The level of IFN-γ was correlated negatively with BMI in patients with pulmonary TB. Keywords: pulmonary tuberculosis, N-acetylcysteine (NAC), glutathione (GSH), interferon gamma (IFN-γ), body mass index (BMI). ix