BAB 4 MODEL MATEMATIKA PENGARUH TERAPI OBAT TERHADAP DINAMIKA VIRUS HIV DALAM TUBUH Sjak bbrapa ahun yang lalu, ilmuwan asal Amrika Marin Nowak dan Sbasian Bonhoffr mncoba mmplo daa dari pnliian oba ani-hiv. Daa yang didapa mnggambarkan pnurunan jumlah virus HIV. Nowak mnyaakan bahwa daur hidup HIV yang digambarkan olh diagram modl dasar lah rganggu olh oba ani-hiv. [5] Modl dasar dinamika virus spri pada sbagian bsar prsamaan mamaika biologi, adalah brbnuk nonlinar. Sism nonlinar ini adalah sism prsamaan yang suli unuk dipahami aau dicari solusi analiiknya. Sbaliknya, sism prsamaan linir lbih mudah dicari solusi analiiknya. Dalam hal ini, rapi oba mmbua sism prsamaan dinamika virus mnjadi linir. Pmbahasan modl mamaika dinamika virus dngan mnggunakan rapi oba, dibagi mnjadi dua bagian, yaiu rvrs ranscripas inhibiors dan proas 25
inhibiors. Disini kia akan mmbahas modl mamaika dari masing-masing oba rsbu. Asumsi yang akan digunakan adalah rapi oba dilakukan pada saa modl dasar brada dalam ksimbangan. 4.1 Rvrs Transcripas Inhibiors Salah sau jnis oba yang brfungsi sbagai pnghamba rproduksi HIV adalah rvrs ranscripas inhibiors (RTI). Bbrapa jnis oba yang rmasuk RTI adalah AZT (zidovudin), ddi (didanosin), ddc (zalciabin), 3TC (lamivudin), d4t (savudin), dan lain-lain. Pada infksi HIV, rvrs ranscripas inhibiors (RTI) bkrja mncgah pnularan sl baru. Pada bagian ini, asumsikan bahwa virus HIV yang ada dalam ubuh mmiliki jnis virus yang sama. Prama-ama, anggap bahwa oba rsbu 100% fkif, shingga kia bisa mmasukkan nilai β = 0 pada Prsamaan 3.1-33, akibanya dinamika sl rinfksi dan virus bbas mnjadi: y& = ay (4.1) v& = ky uv (4.2) Diagram modl unuk dinamika virus mnggunakan RTI dngan β = 0 rdapa pada Gambar 4.1 dibawah ini. Dinamika Virus HIV k λ Sl Sha Virus bbas Sl Trinfksi d u a Gambar 4.1 Diagram modl dngan rvrs ranscripas inhibiors 26
Brdasarkan diagram diaas, suau rvrs ranscripas inhibiors HIV mncgah parikl virus bbas mnginfksi sl. Kumpulan virus yang mnyrbu sl idak bisa mlngkapi ahap rvrs ranscripion, shingga sl ap idak rinfksi. Modl dasar dinamika virus rbagi mnjadi dua bagian yang idak saling brhubungan. Bagian prama adalah dinamika sl sha dan bagian kdua mnjlaskan dinamika sl rinfksi dan virus bbas. Solusi analiik dari Prsamaan (4.1) dan (4.2) adalah sbagai briku: Solusi analiik prama RTI y& = ay dy = ay (4.3) dy + ay = 0 Kalikan kdua ruas dngan fakor ingrasi a a, yaiu: dy a + ay = 0 Prhaikan bahwa ruas kiri dari prsamaan diaas, idak lain adalah Pnginrgralan mnghasilkan solusi: y a d( y ) (4.4) (4.5) ( = c (4.6) Unuk mncari nilai c, maka kia masukkan nilai awal = 0, shingga didapakan y ( 0) = c Karna rapi oba diasumsikan dimulai dalam kadaan simbang, maka y(0) = y* shingga didapakan solusi analiik prama adalah y( = y * 27
Solusi analiik kdua RTI v& = ky uv dv = ky uv (4.7) Subsiusikan nilai y(yang lah diprolh sblumnya, yaiu y( = y * k Prsamaan (4.7), yaiu: dv = k( y * ) uv (4.8) dv + uv = k( y * ) (4.9) Kalikan kdua ruas pada Prsamaan (4.9) dngan fakor ingrasi u u, mnjadi dv u u + uv = k( y * ) (4.10) u d ( v ) Pngingralan mnghasilkan solusi prsamaan difrnsial: = (4.11) v( = (4.12) v( = ( + c) (4.13) Unuk mncari nilai c, subsiusikan nilai awal = 0 k Prsamaan 4.13, shingga diprolh: Subsiusikan nilai c k prsamaan v(, mnjadi: v( = ( v ( 0) = + c (4.14) c = v( 0) (4.15) + v(0) ) (4.16) 28
v( = + v(0) (4.17) ( ) = + (0) (4.18) v v v ( ) ( = + v(0) (4.19) Karna rapi dimulai dalam kadaan simbang, maka v(0) = v*, shingga diprolh solusi kdua, yaiu: ( ) v( = + v * Briku ini adalah grafik fungsi virus bbas dngan mnggunakan β = 0. Grafik fungsi ini akan dibandingkan dngan simulasi numrik dinamika virus HIV. 300 180 160 Grafik Fungsi Virus Bbas ba = 0 250 140 Virus Bbas 200 150 v( 120 100 80 60 100 40 50 20 0 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (hari) -20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (hari) Gambar 4.2 Prbandingan grafik fungsi dngan simulasi numrik virus HIV Prhaikan Gambar 4.2 diaas. Pada gambar rsbu, unuk nilai β = 0 rliha bahwa jumlah virus rus mnurun. Pada waku rnu, jumlah virus rus mndkai ik nol. Arinya, hampir smua virus idak bisa mnginfksi sl sha dan slanjunya virus lama klamaan akan mai scara alami. Namun pada knyaaannya, virus HIV dalam ubuh manusia sanga mudah brmuasi bahkan sblum dilakukan 29
rapi oba, shingga RTI idak lagi brfungsi unuk virus muan, shingga kondisi grafik spri Gambar 4.2 idak mungkin rjadi. Pada kasus yang rjadi, umumnya RTI idak bkrja scara fkif 100%, olh karna iu kia harus mnmpakan nilai β pada Prsamaan (3.1-3.3) yang mmnuhi β = sβ dngan 0 < s <1 aau bisa kia uliskan bahwa β < β. Dngan dmikian, akan diprolh modl dinamika virus dngan RTI sbagai briku: x& = λ dx β xv y& = β xv ay v& = ky uv Analisis modl dan simulasi numrik dngan RTI sama spri pada modl dasar dinamika virus HIV dngan mnggani nilai β mnjadi β. Dibawah ini adalah simulasi numrik prsamaan (6-8). Paramr yang digunakan sama spri pada simulasi numrik modl dasar Gambar 3.3.a-3.3.c yaiu : λ = 25, d = 0, 2, β = 0,01, a = 0,7, k = 5 dan u = 0,9. Akan api nilai β = 0.01 digani dngan nilai yang lbih kcil, misalkan β = 0,0012. 300 180 Grafik Fungsi Virus Bbas ba = 0,0012 250 160 140 Virus Bbas 200 150 100 v( 120 100 80 60 50 40 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (hari) 20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (hari) Gambar 4.3 Prbandingan simulasi numrik modl dasar dan rapi RTI 30
Pada Gambar 4.3, rliha bahwa slah rapi oba mnggunakan RTI, jumlah virus urun mnuju k iik ksimbangannya. Jika sblum dibri RTI, jumlah virus simbang pada angka 178,4, maka slah rapi oba dngan RTI, jumlah virus dalam kadaan simbang urun mnjadi. Olh karna iu, jlas bahwa rapi oba dngan RTI pada pndria HIV dapa mngurangi jumlah virus HIV yang brkmbang dalam ubuh. Pada knyaaannya, sampai saa ini blum ada oba yang bisa mnymbuhkan HIV dngan smpurna. Sampai saa ini, oba yang dibrikan kpada pndria HIV hanya brfungsi unuk mnurunkan jumlah virus dan mngurangi gjala-gjala pnyaki yang diakibakan olh mnurunnya sism kkbalan ubuh manusia. Olh karna iu, modl dngan β = 0 idak ssuai dngan knyaaan pada kasus yang rjadi slama ini. Shingga, modl dngan β = sβ unuk 0 < s <1 lbih mndkai knyaaan pada kasus yang rjadi. 4.2 Proas Inhibiors Slain RTI, oba pncgah prumbuhan HIV yang lain adalah proas inhibiors (PI). Bbrapa jnis oba yang rmasuk PI adalah amprnavir (Agnras), indinavir (Crixivan), lopinavir/rionavir (Kalra), rionavir (Norvir), saquinavir (Forovas), dan nlfinavir (Viracp, dan lain-lain. Oba ini brfungsi mncgah sl rinfksi mnghasilkan parikl virus yang dapa mnular. Parikl virus bbas yang lah dihasilkan sblum rapi dimulai, unuk smnara akan rus mnginfksi sl sha, api sl yang rinfksi akan mnghasilkan parikl virus yang idak mnular, yang dinoasikan dngan w, shingga diprolh diagram modl dinamika virus dngan proas inhibiors adalah sbagai briku: 31
Proas Inhibiors HIV k λ Sl Sha d + Virus infcious u β Sl Trinfksi a Virus non-infcious u Gambar 4.4 Diagram modl dngan Proas Inhibiors Dari diagram modl diaas, diprolh modl mamaika dinamika virus HIV dngan mnggunakan rapi PI yang brupa prsamaan difrnsial linir. Kia asumsikan bahwa unuk bbrapa saa, banyaknya sl sha (x) dalam ubuh adalah konsan. y& = β xv ay (4.20) v& = uv (4.21) w& = ky uw (4.22) Prsamaan (4.20-4.22) mrupakan prsamaan difrnsial linir, shingga bisa dicari solusi analiiknya, yaiu: Solusi analiik prama PI v& = uv dv = uv dv + uv = 0 u Kalikan kdua ruas dngan fakor ingrasi, yaiu: u dv u + uv = 0 Prhaikan bahwa ruas kiri dari prsamaan diaas, idak lain adalah (4.23) 32
Pngingralan mnghasilkan solusi: v u dv ( ) Unuk mncari nilai c, unuk nilai awal = 0, diprolh ( = c (4.24) v ( 0) = c Karna rapi oba diasumsikan dimulai dalam kadaan simbang, maka v(0) = v* shingga didapaan solusi analiik prama, yaiu v( = v * Solusi analiik kdua PI y& = β xv ay Subsiusikan nilai v( = v * dy = β xv ay kdalam v, yaiu Kalikan kdua ruas dngan fakor ingrasi dy = β xv* u ay( (4.25) dy + ay() = β xv* u (4.26) u, mnjadi a dy a a + ay() = ( β xv* ) (4.27) d a ( y ) a = ( β xv * ) (4.28) Pngingralan mnghasilkan solusi prsamaan difrnsial: ( a u) y( = β xv * (4.29) 33
xv * u y () = + c a u β (4.30) Unuk mncari nilai c, dngan mnsubsiusikan nilai awal = 0 k Prsamaan (4.30) diprolh: βxv * y (0) = + c a u βxv * c = y(0) a u Subsiusikan nilai c k Prsamaan (4.30), mnjadi: y( βxv * a u βxv * a u = + ( (0) ) y (4.31) βxv *( ) y( = + y(0) a u (4.32) Dngan nilai awal sl rinfksi dalam kadaan simbang yaiu y(0) = y*, maka diprolh: β xv *( ) y () = + y* a u Solusi analiik kiga PI w& = ky uw dw ky uw = Subsiusikan solusi analiik β xv *( ) y () = + y* a u mnjadi dw β xv *( ) = k + y* a u uw (4.33) 34
dw β xv*( ) + uw = k + y * a u (4.34) dw kβ xv*( ) + uw = + a u Kalikan kdua ruas pada Prsamaan (4.35) (4.35) u dw kβ xv *( ) u + uw = + ky* (4.36) a u u dw kβ xv *( ) + uw = + ky* a u u u u (4.37) u dw ( ) kβ xv*(1 = Pngingralan mnghasilkan solusi prsamaan difrnsial ) (4.38) kβ xv*(1 ) w () = ( ky* ) u a (4.39) kβ xv* w () = (( ) ( ) + c) u a u a u a (4.40) kβ xv* w () = ( ) ( ) + c u a u a u a (4.41) kβ xv * w () = ( ) ( ) + c u a u a u a a u (4.42) Unuk mncari nilai c, subsiusikan nilai awal = 0 k Prsamaan (4.42) shingga diprolh kβ xv * 1 w(0) = ( ) + c u a u a u a kβ xv * 1 c = w(0) + ( ) u a u a u a Karna pada awal pmbahasan diasumsikan bahwa smua virus mmpunyai kmungkinan yang sama dalam mnginfksi sl sha, maka pada awal rapi, idak rdapa virus yang idak mnular yaiu w(0) = 0, shingga diprolh 35
kβ xv * 1 c = + ( ) u a u a u a Subsiusikan nilai c yang lah diprolh k dalam Prsamaan (4.42), shingga dihasilkan solusi analiik kiga, yaiu: kβxv * kβxv * 1 w () = ( ) ( ) + + ( ) u a u a u a u a u a u a a u Unuk mngahui gambaran mnurunnya virus HIV dalam ubuh kika dibrikan rapi oba PI, briku ini disajikan grafik fungsi yang mnggambarkan prbandingan jumlah kdua jnis virus yang dihasilkan olh sl rinfksi. 180 160 Grafik Fungsi dngan Proas Inhibiors Virus Mnular 140 120 100 v( 80 60 40 20 0-20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (hari) Gambar 4.5 Grafik fungsi virus mnular dngan Proas Inhibior 36
1.5 Grafik Fungsi dngan Proas Inhibiors Virus Mnular 1 v( 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (hari) Gambar 4.6 Grafik fungsi virus idak mnular dngan Proas Inhibior Paramr yang digunakan pada Gambar 4.5 dan 4.6 sama spri pada simulasi numrik modl dasar Gambar 3.3.a-3.3.c yaiu, β = 0,01, a = 0,7, k = 5 dan u = 0,9 sra nilai x yang digunakan adalah nilai ksimbangan sl sha, yaiu x = 12,6. Slah bbrapa saa rnu dibrikan proas inhibiors, jumlah virus mnular pada Gambar 4.5 rus mnurun mnuju iik nol. Pnurunan virus mnular, diikui olh knaikan jumlah virus idak mnular spri pada Gambar 4.6. Slah mngalami knaikan, virus idak mnular rus mnurun mnuju iik nol karna mai scara alami. Modl dngan PI spri yang lah dijlaskan diaas, mnggunakan asumsi bahwa oba rsbu bkrja 100% fkif. Akan api pada knyaaannya, oba yang brupa PI idak bisa bkrja 100% fkif dalam mmbranas virus HIV. Hal iu dianaranya dikarnakan virus HIV sanga mudah brmuasi dan akhirnya PI idak lagi brfungsi, shingga virus mnular akan ap dihasilkan dan mnyrang sl sha. 37