BAB I. A. Latar Belakang Masalah. kulit yang terluka (Healy, 2006). Luka bakar yang terinfeksi terdapat bakteri

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Luka adalah rusaknya jaringan kulit sehingga memerlukan perlindungan. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang sering ditemukan pada jaringan kulit yang terluka (Healy, 2006). Luka bakar yang terinfeksi terdapat bakteri S.aureus, P.aeruginosa, dan E.coli (Bowler dkk, 2001; Posluszny dkk, 2011). Candida sp. adalah fungi yang banyak berkoloni pada luka bakar (Cancio dkk, 2001). Pengobatan luka tersebut dapat menggunakan bahan kimia ataupun bahan alami. Ekstrak air kering temulawak merupakan bahan alami dan mengandung zat kurkumin yang memiliki aktivitas sebagai antibakteri dan antifungi (Gunes dkk, 2013; Neelofar dkk, 2011) sehingga berpotensi sebagai obat luka. Sediaan gel dapat mempermudah penggunaan ekstrak air kering temulawak sebagai obat luka. Sediaan gel dapat menahan dan menciptakan lingkungan lembab di sekitar luka yang dapat mempercepat penyembuhan luka (Boateng dkk, 2008). Pada pembuatan gel diperlukan pemilihan basis gel yang tepat untuk memperoleh karakter gel yang diharapkan. Ekstrak air kering temulawak mengandung senyawa kurkumin yang tidak stabil pada ph basa (Stankovic, 2004) sehingga memerlukan basis gel yang dapat mempertahankan ph kurkumin agar tetap stabil. HPMC merupakan basis gel yang dapat menghasilkan gel yang netral, jernih, tidak berwarna, stabil pada ph 3 hingga 11 serta memiliki resistensi yang 1

2 2 baik terhadap serangan mikroba. Selain itu, HPMC memberikan kekuatan film yang baik bila mengering pada kulit (Maryawati, 2006). Ekstrak air kering temulawak tidak larut dalam air, sehingga perlu penambahan surfaktan agar dapat larut dalam air karena surfaktan mempunyai kemampuan sebagai agen pembasah dan solubilisasi senyawa dalam misel dari surfaktan sehingga dapat memperbesar kelarutan senyawa yang sukar larut dalam air. Tween 80 merupakan surfaktan yang digunakan pada formula dan aman digunakan pada kulit karena tidak menyebabkan kerusakan pada kulit (Williams & Barry, 2004). Penelitian ini bertujuan membuat sediaan gel dari ekstrak air kering temulawak yang mengandung kurkumin menggunakan HPMC sebagai gelling agent dan tween 80 sebagai surfaktan serta mengetahui pengaruh variasi kadar HPMC dan tween 80 terhadap sifat fisik gel ekstrak air kering temulawak. Pembuatan gel dilakukan dengan pendekatan Factorial Design dan hasil uji sifat fisik gel dioptimasi dengan Design Expert 9. Uji stabilitas fisik dengan sentrifugasi dilakukan terhadap keempat formula sedangkan uji stabilitas fisik dipercepat selama 3 bulan dilakukan terhadap formula optimum yang diperoleh. B. Rumusan Masalah 1. Bagaimanakah pengaruh variasi kadar HPMC dan tween 80 terhadap sifat fisik formula gel ekstrak air kering temulawak? 2. Berapakah jumlah HPMC dan tween 80 yang diperlukan untuk mendapatkan formula gel yang optimum?

3 3 3. Bagaimanakah stabilitas fisik keempat formula dan formula optimum gel ekstrak air kering temulawak? C. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui pengaruh variasi kadar HPMC dan tween 80 terhadap sifat fisik formula gel ekstrak air kering temulawak. 2. Mengetahui jumlah HPMC dan tween 80 yang diperlukan untuk mendapatkan formula gel yang optimum. 3. Mengetahui stabilitas fisik keempat formula dan formula optimum gel ekstrak air kering temulawak. D. Pentingnya Penelitian Pentingnya penelitian ini dilakukan yaitu memanfaatkan kekayaan alam Indonesia yaitu temulawak untuk memperoleh sediaan farmasi yang stabil dari temulawak sehingga dapat dimanfaatkan oleh masyarakat di bidang kesehatan khususnya sebagai obat luka. E. Tinjauan Pustaka 1. Temulawak Temulawak merupakan tanaman yang termasuk dalam divisi Spermatophyta, subdivisi Angiospermae, kelas Monocotyledonae, bangsa Scitamineae, suku Zingiberaceae, marga Curcuma, dan spesies Curcuma xanthorrhiza Roxb.(Afifah, 2003).

4 4 Rimpang temulawak mengandung zat kuning kurkumin, minyak atsiri, pati, selulosa, lemak, protein, dan mineral. Di antara komponen tersebut, yang paling banyak manfaatnya adalah pati, kurkuminoid, dan minyak atsiri. Temulawak dapat dimanfaatkan sebagai antiinflamasi sehingga efektif untuk mengobati penyakit radang sendi, rematik, atau artritis rematik. Temulawak juga memiliki sifat antijamur terhadap beberapa jamur golongan dermatophyta. Selain itu, temulawak bersifat antibakteri terhadap mikroba Staphylococcus dan Salmonella (Afifah, 2003). 2. Kurkumin Kurkumin merupakan salah satu komponen dari tanaman temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.). Kurkumin memiliki sifat larut dalam minyak, praktis tidak larut air pada ph asam dan netral, namun larut dalam suasana basa. Kurkumin dapat dibuat larut dalam air dengan menggunakan berbagai surfaktan (Stankovic, 2004). Komponen warna kurkumin stabil dalam suasana asam, yakni berwarna kuning, namun ketika dalam suasana basa, warna kurkumin berubah menjadi berwarna merah. Hal ini terjadi karena adanya sistem tautomerisasi pada molekulnya. Pada ph 8,5 kurkumin mulai mengalami degradasi basa dan membentuk asam ferulat dan feruloilmetan (Stankovic, 2004). Kurkumin sensitif terhadap cahaya. Bila kurkumin terkena cahaya, akan terjadi dekomposisi struktur berupa siklisasi kurkumin. Kurkumin memiliki sifat antimikroba, antivirus, antifungi, serta anitiinflamasi aktivitas melawan B.

5 5 Subtilis, E.coli, S.aureus, dan P. Mirabilis, serta K. pneumonia, Enterobacter aerogenes, dan P. aeruginosa. Selain itu dapat pula melawan fungi seperti A.niger dan C. albicans (Singh & Jain, 2012). 3. Luka Luka adalah bentuk kerusakan pada kulit yang mengakibatkan menurunkan fungsi perlindungan. Luka akut umumnya disebabkan oleh kerusakan luar seperti tergores, sayatan kecil, laserasi, luka tusukan, gigitan, terbakar, dan irisan akibat operasi. Luka dikatakan kronis bila penyembuhannya memerlukan waktu sampai 3 bulan (Siddiqui & Bernstei, 2010). Penyembuhan luka normal memerlukan suplai jumlah darah yang cukup terhadap jaringan. Penundaan penyembuhan luka dapat disebabkan oleh banyak faktor, yakni lokal (berhubungan dengan luka itu sendiri) dan sistemik (berhubungan dengan kondisi pasien). Jaringan kulit yang terluka terdapat kolonisasi bakteri, namun bukan berarti semua luka terinfeksi. Inflamasi terjadi pada semua luka selama proses penyembuhan. Ketika kulit rusak, fungsi perlindungannya pun menjadi berkurang dan lingkungan menjadi lebih kondusif untuk bakteri yakni bertambahnya jumlah bakteri. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang sering ditemukan pada jaringan kulit yang terluka (Healy, 2006). Luka bakar juga ditemukan fungi yang banyak berkoloni yaitu Candida sp. namun jarang melakukan invasi, sehingga jarang menyebabkan infeksi luka (Cancio dkk, 2001).

6 6 4. Gel a. Definisi Gel Gel adalah sistem semisolid yang terdiri dari dispersi molekul besar atau kecil di dalam cairan pembawa. Makromolekul sintetis seperti carbomer 934 dan turunan selulosa seperti karboksimetilselulosa dan natural gum (tragakan) merupakan basis gel pada umumnya (Mahato, 2007). Gel kadang disebut pula jeli merupakan sistem semipadat yang terdiri dari suspensi yang tersusun atas partikel kecil anorganik atau molekul besar organik yang terpenetrasi oleh cairan. Ketika massa gel terdiri dari jaringan partikel kecil yang berlainan, maka gel dapat diklasifikasikan sebagai sistem dua fase (contohnya Gel Aluminium Hidroksida, USP). Pada sistem dua fase, jika ukuran partikel yang terdispersi relatif besar, maka masa gel lebih menyerupai magma (contohnya Bentonit Magma, NF). Gel dan magma memiliki sifat tiksotropik, membentuk semipadat bila didiamkan dan menjadi cairan ketika diaduk. Satu fase gel terdiri dari makromolekul organik yang seragam terdistribusi dalam cairan dengan tidak adanya batas antara makromolekul terdispersi dengan cairan (Ueda dkk, 2009). Sifat fisik dan kimia gel akan dipengaruhi oleh penambahan reaktan, ph, suhu, dan kondisi usia pengendapan gel. Karakteristik gel yang baik hendaknya inert, tidak toksik, kompatibel, stabil dalam penyimpanan, bebas dari kontaminasi mikrobia, mempertahankan sifat alir

7 7 gel, ekonomis, dan dapat dicuci dengan air. Bahan-bahan gel umumnya mengandung basis gel, pelarut, surfaktan, pengawet, dan pengaroma (Singh dkk, 2013). Tabel I. Eksipien formula gel (Singh dkk, 2013) Eksipien Contoh Carbomer 934p/941 HPMC CMC-Na Gelling agents PVP Chitosan Guar Gum Gelatin Air murni Etanol Gliserin Pelarut Minyak Zaitun Minyak Parafin Polietilenglikol Tween Surfaktan Span Metil Paraben Pengawet Propil Paraben Aroma Manitol Baik pembuatan dalam skala besar atau kecil, sediaan semipadat dihasilkan satu dari dua metode umum. Pembuatan dilakukan menggunakan suhu tinggi dengan mencampurkan cairan atau mencairkan komponen dan mendisperksikan padatan (metode fusi) atau obat yang digabungkan ke dalam basis semipadat yang sudah siap (cold incorporation). Cold incorporation digunakan pada obat yang labil terhadap panas, ketika obat ditambahkan ke basis semipadat yang telah disiapkan atau ketika zat pembawanya sendiri labil terhadap panas (Prabhjotkaur dkk, 2013).

8 8 Penyiapan gel meliputi proses fusi atau memerlukan prosedur khusus, tergantung dari basis gel yang digunakan. Sistem tragakan harus disiapkan pada suhu rendah karena sifat ekstrim yang tidak tahan panas dari gum alami ini. Sisi lain, lebih mudah mendispersikan metilselulosa pada air panas dibandingkan air dingin. Karbopol menjadi gel dengan prosedur yang khusus. Polimer didispersikan ke medium asam. Ketika dispersi homogen, gelasi diinduksi dengan menetralkan sistem menggunakan basa inorganik atau dengan amine seperti trietanolamin. Hal ini akan mengionisasi gugus fungsional asam dari polimer tersebut, menarik polimer menjadi larutan koloidal dan akan membentuk struktur matriks yang dibutuhkan (Prabhjotkaur dkk, 2013). Metode dispersi yakni dengan mendispersikan polimer ke dalam air murni dengan pengadukan yang terus berlanjut. Dipersi koloid yang kental dihangatkan untuk mendapatkan bentuk gel. Dilarutkan obat ke dalam pelarut dan disatukan ke dalam gel dengan pengadukan diikuti dengan zat peninggi penetrasi. Ditambahkan pengaturan ph untuk memodifikasi kapasitas buffering dari gel jika diperlukan (Prabhjotkaur dkk, 2013). b. Kontrol Kualitas Gel 1) Organoleptis Karakteristik formula seperti penampilan warna, bau, dan bentuk sediaan yang baik hendaknya dapat menimbulkan kenyamanan bagi pemakainya.

9 9 2) ph ph formula hendaknya sesuai dengan ph fisiologis kulit manusia berada dalam rentang 4,5-6,5. Hal ini bertujuan untuk menghindari adanya iritasi kulit pada manusia saat pemakaian (Tranggono & Latifah, 2007). 3) Homogenitas Suatu sediaan farmasi harus memiliki sifat homogen agar dapat memberikan efek terapi yang sama dalam setiap pemakaian. 4) Viskositas Viskositas adalah bagian penting yang menentukan tahanan aliran formula gel sehingga gel tersebut dapat menyebar di permukaan kulit dengan baik. Semakin tinggi konsentrasi gelling agent, maka viskositas gel semakin besar pula (Garg dkk, 2002). 5) Daya Sebar Daya sebar formula merupakan karakeristik formula yang penting dan bertanggung jawab untuk menghantarkan dosis yang tepat ke tempat sasaran, kemudahan dalam mengoleskan ke kulit, dan penerimaan konsumen (Garg dkk, 2002). 6) Daya Lekat Uji daya lekat dilakukan untuk mengetahui kemampuan gel menempel pada kulit. Semakin tinggi konsentrasi gelling agent, maka konsistensi gel dan daya lekat gel semakin besar pula (Garg dkk, 2002).

10 10 c. Tes Stabilitas Fisik Gel 1) Centrifugation Test Centrifugation test merupakan uji mekanik yang bertujuan untuk mengamati adanya pemisahan fase dari sediaan. Sampel uji disentrifugasi dengan kecepatan 3750 rpm selama 5 jam dan diamati terjadi pemisahan atau tidak (Elya dkk, 2013). Uji ini dapat memprediksikan kestabilan sediaan selama penyimpanan satu tahun akibat pengaruh gaya gravitasi (Swastika dkk,2013). 2) Tes Stabilitas Produk dengan Suhu Dipercepat Accelerated testing atau tes dipercepat produk merupakan model studi untuk meningkatkan kecepatan degradasi kimia atau perubahan fisik terhadap zat atau produk obat dengan menggunakan kondisi penyimpanan yang berlebihan sebagai bagian dari studi stabilitas resmi. Data yang diperoleh dari studi ini, sebagai tambahan studi stabilitas jangka panjang (long term stability), dapat digunakan untuk menilai efek secara kimia produk pada kondisi yang tidak dipercepat dan untuk mengevaluasi penyimpangan di luar petunjuk kondisi penyimpanan seperti kemungkinan terjadi selama pengiriman. Hasil dari studi tes dipercepat tidak selalu merupakan prediksi dari perubahan fisik. Pada umumnya, perubahan signifikan untuk produk obat ditetapkan dengan:

11 11 a) Perubahan kadar sebesar 5% dari nilai awalnya atau gagal memenuhi kriteria yang diterima ketika digunakan untuk prosedur biologis atau imunologis. b) Adanya degradasi produk yang melebihi kriteria penerimaan. c) Gagal memenuhi kriteria penerimaan terhadap penampilan, atrribut fisik, dan tes fungsionalitas (seperti warna, pemisahan fase, penggojogan, terbentuk cake, kekerasan, penghantaran dosis), bagaimanapun beberapa perubahan fisik (seperti melunaknya supossitoria, melehnya krim) mungkin dapat diprediksikan dibawah kondisi yang dipercepat. d) Gagal untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk ph. e) Gagal untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk disolusi untuk 12 unit. Pada kasus umum, kondisi untuk tes dipercepat yakni menyimpan produk menggunakan kondisi suhu 40 o C 2 o C/75% RH 5 % RH dengan minimal pengambilan data selama 6 bulan (ICH, 2003). 5. Keterangan Bahan a. HPMC (Methocel K15M) HPMC memiliki nama kimia selulosa hidroksipropil metil eter. HPMC juga sering dikenal dengan dengan nama hypromellosum, Methocel, Metolose, atau Tylopur dalam perdagangan. HPMC merupakan serat atau serbuk granul warna putih kekuningan, tidak

12 12 berbau, dan tidak berasa. Larut dalam air dingin membentuk larutan koloidal kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol 95%, dan eter namun larut dalam campuran etanol dan diklorometana, campuran metanol dan diklorometan, dan campuran air dan alkohol. HPMC stabil pada ph 3-11, memiliki viskositas yang stabil selama penyimpanan dalam jangka waktu lama. HPMC digunakan sebagai agen suspensi dan pengental pada sediaan topikal, serta sebagai pengemulsi dan zat penstabil pada sediaan topikal gel dan salep. Sebagai pelindung koloid, HPMC dapat mencegah droplet dan partikel bersatu atau menggumpal, sehingga menghambat pembentukan endapan. Methocel K15M merupakan nama dagang polimer hydroxypropyl methylcellulose, bersifat hidrofilik, membentuk gel dan mengembang bila berinteraksi dengan air (Rowe dkk, 2009). Methocel K15M memiliki nilai viskositas yaitu mpa.s, pada kadar 2 % dalam air dengan suhu 20 0 C (Anonim, 2006). b. Tween 80 Tween 80 atau polisorbat 80 berbentuk seperti cairan minyak berwarna kuning pada suhu 25 o C, memiliki bau khas, hangat, dan rasa agak pahit. Tween 80 larut dalam air dan etanol, namun tidak larut dalam minyak mineral dan minyak sayur. Fungsi cairan ini sebagai agen pendispersi, pengemulsi, surfaktan nonionik, penambah kelarutan, dan zat pembasah (Rowe dkk, 2009).

13 13 c. Metil Paraben Metil paraben mengandung tidak kurang dari 99,0 % dan tidak lebih dari 100,5 % C 8 H 8 O 3, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Metil paraben berbentuk hablur kecil, tidak berwarna atau serbuk hablur putih, tidak berbau atau berbau khas lemah, dan sedikit rasa terbakar. Sukar larut dalam air, dalam benzen, dan dalam karbon tetraklorida namun mudah larut dalam etanol dan dalam eter (Anonim, 2013). Metil paraben berfungsi sebagai pengawet. Konsentrasi metil paraben untuk sediaan topikal yakni antara 0,02-0,3% (Rowe dkk, 2009). d. Aquades Air murni merupakan air yang memenuhi persyaratan air minum, yang dimurnikan dengan cara destilasi, penukar ion, osmosis balik ataupun proses lain yang sesuai. Tidak mengandung zat tambahan lain. Air murni merupakan cairan jernih, tidak berwarna, dan tidak berbau (Anonim, 2013). 6. Desain Faktorial Faktor merupakan faktor percobaan atau variabel independen yang ditujukkan untuk diketahui efeknya. Full factorial experiment adalah desain percobaan yang terdiri dari dua atau lebih faktor, tiap faktor memiliki nilai tersendiri atau dinamakan level. 2 k merupakan metode sederhana pada desain faktorial. Ketika percobaan ditujukkan untuk meneliti beberapa faktor (dinamakan k) yang

14 14 bertujuan untuk mengetahui interaksi efek dari faktor-faktor tersebut pada respon yang spesifik, maka metode 2 k digunakan. Pada metode ini, tiap faktor diatur 2 level tinggi dan rendah. Tabel II menunjukkan jumlah percobaan yang dapat dilakukan untuk mengetahui efek faktor yang dihasilkan. Tabel II. Desain percobaan untuk 2k Faktor (K) Jumlah Percobaan Jika ada dua variabel A dan B, maka dapat dikombinasikan dengan cara di bawah ini: Tabel III. Percobaan untuk dua faktor Percobaan Faktor A Faktor B Respon 1 Tinggi Tinggi Y 1 2 Rendah Tinggi Y 2 3 Tinggi Rendah Y 3 4 Rendah Rendah Y 4 Efek dari 2 variabel pada hasil diukur dengan persamaan berikut : Efek A = ( ) ( ) Efek B = ( ) ( ) (Upadhyay dkk, 2014).

15 15 Bertambahnya faktor dalam rancangan dua faktorial, maka jumlah percobaan akan meningkat sebesar 2 k sehingga memerlukan lebih besar sumber daya (Rahardjo & Rahardja, 2001). Verifikasi hasil percobaan dilakukan dengan membandingkan nilai prediksi hasil percobaan optimum dengan hasil percobaan verifikasi. Bila sesuai dalam rentang kepercayaan, maka pengaturan optimal layak untuk digunakan (Rahardjo & Rahardja, 2001). F. Landasan Teori Ekstrak air kering temulawak mengandung kurkumin yang diketahui memiliki sifat antibakteri dengan nilai KHM sebesar 175 µg/ml,, 219 µg/ml, 217 µg/ml, dan 163 µg/ml terhadap P. aeruginosa, MSSA, MRSA, dan E. Coli secara berurutan (Gunes dkk, 2013). Kurkumin juga merupakan fungisida yang kuat dalam melawan spesies Candida dengan rentang KHM sebesar µg/ml (Neelofar dkk, 2011) sehingga berpotensi sebagai obat luka. Sediaan gel dapat menjadi alternatif sebagai sediaan obat luka secara topikal karena mampu menahan dan menciptakan suasana lingkungan lembab di sekitar luka yang bisa mempercepat penyembuhan luka (Boateng dkk, 2008). Kurkumin tidak stabil dalam ph basa (Stankovic, 2004) sehingga memerlukan bahan yang bersifat netral seperti HPMC sebagai basis gel nonionik dan tween 80 sebagai surfaktan nonionik untuk membantu memperbesar kelarutan ekstrak air kering temulawak dalam air. Bahan yang bersifat nonionik tidak dapat

16 16 berinteraksi secara elektrostatik dengan muatan positif dan negatif di dalam formula sehingga tidak mempengaruhi ph (Pongjanyakul &Kanjanabat, 2012). Konsentrasi basis gel yang semakin tinggi, maka viskositas dan daya lekat gel semakin tinggi (Garg dkk, 2002), namun daya sebar gel menurun akibat tahanan cairan untuk mengalir berkurang (Swastika dkk, 2013). Metode factorial design dapat digunakan untuk mengetahui efek dari faktor-faktor (HPMC dan tween 80) serta interaksi antara kedua faktor pada respon yang spesifik (Upadhyay dkk, 2014) dari gel. Analisis data dapat dilakukan dengan menggunakan software Design Expert 9 untuk mendapatkan jumlah HPMC dan tween 80 yang optimal dalam sediaan gel dan dapat diketahui efek-efek respon yang dikehendaki. G. Hipotesis 1. Variasi kadar HPMC dan tween 80 mempengaruhi sifat fisik gel ekstrak air kering temulawak. Semakin tinggi konsentrasi HPMC, maka viskositas dan daya lekat gel semakin tinggi, namun daya sebar gel menurun, sementara HPMC dan tween 80 tidak mempengaruhi ph gel. 2. Komposisi optimum dari variasi HPMC dan tween 80 dalam pembuatan gel ekstrak air kering temulawak dapat diperoleh dengan software Design Expert Formula keempat gel dan formula optimum gel ekstrak air kering temulawak stabil secara fisik.