SINTESIS PREKURSOR 1,3-DIKETON UNTUK 7-HIDROKSIFLAVON DARI RESORSINOL LILIK ARYANI

Transkripsi

1 SINTESIS PREKURSOR 1,3-DIKETON UNTUK 7-HIDROKSIFLAVON DARI RESORSINOL LILIK ARYANI DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2011

2 ABSTRAK LILIK ARYANI. Sintesis Prekursor 1,3-Diketon untuk 7-Hidroksiflavon dari Resorsinol. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BUDI ARIFIN. Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam dengan kerangka karbon C6-C3-C6. Salah satu kelompok flavonoid yang telah dilaporkan memiliki bioaktivitas yang luas ialah flavon, antara lain sebagai antikanker. Salah satu rute sintesis flavon yang penting dan digunakan secara luas ialah siklisasi oksidatif 1,3-diketon dengan katalis asam. Dalam penelitian ini, zat antara 1,3-diketon untuk 7-hidroksiflavon telah berhasil disintesis dalam 3 tahap dari bahan awal resorsinol. Pada tahap pertama, resorsinol diasetilasi dengan AcOH/ZnCl 2 menghasilkan resasetofenon dengan rendemen mencapai56.7%.benzoilasi resasetofenon dengan BzCl/K 2 CO 3 selanjutnya menghasilkan senyawa dibenzoil resasetofenon dengan rendemen mencapai 64.2%. Penataan ulang Baker- Venkataraman produk ester tersebut dengan KOH dalam piridina menghasilkan 1,3- diketon target dengan rendemen 11.8%. Semua produk sintesis dalam penelitian ini telah dicirikan secara spektroskopi. ABSTRACT LILIK ARYANI. Synthesis of 1,3-Diketone Precursor for 7-Hydroxyflavone from Resorcinol. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA and BUDI ARIFIN. Flavonoid is the most abundant naturally-occurring polyphenolic compound with C6-C3-C6 carbon skeleton. Flavones is a group of flavonoid having a broad bioactivity spectrum, including anticancer. One of the important and widely applicable flavones synthetic route is through 1,3-diketone acid-catalyzed oxidative cyclization. In this research, 1,3-diketone had been successfully synthesized via 3- steps from resorcinol. In the first step, resorcinol was acetylated with AcOH/ZnCl 2 with up to 56.7% yield. Subsequently, resacetophenone was converted with BzCl/K 2 CO 3 producingdibenzoyl resacetophenone with up to 64.2% yield. Baker- Venkataraman rearrangement of the ester product using KOH in pyridine eventually produced 1,3-diketone with 11.8% yield. All products in this study had been characterized spectroscopically.

3 SINTESIS PREKURSOR 1,3-DIKETON UNTUK 7-HIDROKSIFLAVON DARI RESORSINOL LILIK ARYANI Skripsi Sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Kimia DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2011

4 Judul : Sintesis Prekursor 1,3-Diketon untuk 7-Hidroksiflavon dari Resorsinol Nama : Lilik Aryani NIM : G Disetujui Pembimbing I, Pembimbing II, Prof Dr Purwantiningsih Sugita, MS Budi Arifin, MSi NIP NIP Diketahui Ketua Departemen, Prof Dr Ir Tun Tedja Irawadi, MS NIP Tanggal Lulus:

5 PRAKATA Bismillahirrahmaanirrahiim... Alhamdulillah, puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkah, rahmat, hidayah, serta karunia yang diberikan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan karya ilmiah dengan judul Sintesis Prekursor 1,3-Diketon untuk 7- Hidroksiflavon dari Resorsinol. Shalawat serta salam semoga selalu tercurahkan kepada Nabi Muhammad SAW, keluarganya, dan semoga kita semua menjadi pengikutnya hingga akhir zaman. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Purwantiningsih Sugita dan Bapak Budi Arifin selaku pembimbing yang telah memberikan bimbingan, arahan, dan waktu. Terima kasih yang tak terhingga kepada Papa, Mama, kakak, dan adikku tercinta atas nasihat, semangat, bantuan materi, kesabaran, dan doa-doanya. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Sabur dan Bapak Ahmad (LIPI Kimia Serpong) atas fasilitas, bantuan, serta masukan yang diberikan. Tak lupa, ungkapan terima kasih penulis sampaikan kepada Luthfan Irfana, Indah Soekma, Astari Wendarningtyas, serta semua rekan peneliti di Laboratorium Kimia Organik Kimia FMIPA IPB atas diskusi dan kebersamaan selama penulis menempuh studi dan menjalankan penelitian. Penulis berharap karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan. Bogor, September 2011 Lilik Aryani

6 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Kuningan pada tanggal 7 Oktober 1989 dari pasangan Daskim Sukirman dan Emi Suratmiasih. Penulis merupakan putri kedua dari tiga bersaudara. Tahun 2007 penulis lulus dari SMA Negeri 1 Brebes dan pada tahun yang sama lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Selama mengikuti perkuliahan penulis pernah aktif sebagai asisten praktikum mata kuliah Kimia Organik Layanan pada tahun 2009/2010, Praktikum Kimia Organik Berbasis Kompetensi pada tahun 2009/2010 dan 2010/2011, dan Praktikum Kimia Organik D3 pada tahun 2010/2011. Bulan Juli Agustus 2010, penulis juga berkesempatan melaksanakan kegiatan Praktik Lapangan di PT Garudafood Putra Putri Jaya dengan judul Analisis Bilangan Anisidin pada Produk Biskuit.

7 DAFTAR ISI Halaman DAFTAR TABEL... vii DAFTAR GAMBAR...vii DAFTAR LAMPIRAN... vii PENDAHULUAN... 1 BAHAN DAN METODE Bahan dan Alat... 2 Lingkup Penelitian... 2 Sintesis Resasetofenon... 2 Sintesis Dibenzoil Resasetofenon... 2 Sintesis 1,3-Diketon... 3 HASIL Resasetofenon... 3 Dibenzoil Resasetofenon ,3-Diketon... 4 PEMBAHASAN Resasetofenon... 4 Dibenzoil Resasetofenon ,3-Diketon... 8 SIMPULAN DAN SARAN Simpulan... 9 Saran... 9 DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN... 12

8 DAFTAR TABEL Halaman 1 Rendemen sintesis resasetofenon metode Cooper et al. (1955) Rendemen sintesis resasetofenon metode Peruchon (2004) dengan pereaksi asam asetat Rendemen sintesis dibenzoil resasetofenon metode Tang et al. (2005) Rendemen sintesis 1,3-diketon metode Wheeler (1963) Posisi sinyal-sinyal NMR resasetofenon dalam pelarut CDCl Posisi sinyal-sinyal NMR dibenzoil resasetofenon dalam pelarut CDCl Posisi sinyal-sinyal NMR 1,3-diketon dalam pelarut CDCl DAFTAR GAMBAR Halaman 1 Analisis retrosintesis 7-hidroksiflavon Kromatogram filtrat resasetofenon, endapan resasetofenon, dan resorsinol (eluen: MTC) Kromatogram dibenzoil resasetofenon (eluen: MTC) Kromatogram dibenzoil resasetofenon, filtrat, dan endapan hasil sintesis 1,3- diketon Skema sintesis resasetofenon Skema mekanisme reaksi asetilasi resorsinol 6 DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 Bagan alir penelitian Produk setiap tahapan sintesis 1,3-diketon Elusidasi struktur resasetofenon Elusidasi struktur resorsinil dibenzoat Elusidasi struktur dibenzoil resasetofenon Elusidasi struktur 1,3-diketon Dugaan mekanisme reaksi asetilasi resorsinol Dugaan mekanisme reaksi benzoilasi resasetofenon Dugaan mekanisme reaksi penataan ulang Baker-Venkataraman... 30

9 PENDAHULUAN Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam, dengan kerangka karbon berupa 2 cincin fenil dihubungkan oleh rantai alifatik 3 karbon. Beberapa bioaktivitas flavonoid antara lain sebagai pencitra β-amiloid, antitumor, antihepatitis, antioksidan, dan inhibitor aktivitas lipooksigenase. Aneka bioaktivitas flavonoid ini menarik minat para peneliti untuk dikaji lebih lanjut. Senyawa flavonoid lazim diisolasi dari tumbuhan, tetapi kandungannya yang terbatas di alam menjadi salah satu kendala utama. Oleh karena itu, upaya-upaya untuk menyintesis senyawa tersebut terus dilakukan. Salah satu kelompok senyawa flavonoid yang telah dilaporkan memiliki bioaktivitas sebagai antikanker ialah flavon atau 2- fenilkromon (Drosset al. 2003, Liu 2004, Fang et al. 2005). Flavon tersebar luas pada tumbuhan berpembuluh. Bioaktivitas flavon lainnya yang telah dilaporkan ialah sebagai bahan pencegah aterosklerosis (Keevil et al. 2000), stimulan penambah densitas mineral pada tulang (Mei et al.2001), inhibitor akumulasi biofilm Streptococcus mutans (Koo et al 2003), dan sebagai fitoestrogen (Kuiper et al. 1998). Beberapa pendekatan yang lazim digunakan dalam menyintesis flavon melibatkan senyawa antara 1,3-diketon, kalkon, atau alkuna ujung (Lee et al. 2004). Setiap metode memiliki kelebihan dan kelemahan. Metode Baker- Venkataraman (BV) pertama kali dikemukakan oleh Baker (1933) serta Mahal & Venkataraman (1934). Dalam pendekatan ini, flavon disintesis dengan penataan ulang 1,3-diketon melalui kondensasi Claisen intramolekul. Metode ini paling lazim digunakan dalam sintesis flavon hingga saat ini. Penggunaan metode BV dalam sintesis flavon antara lain dilaporkan oleh Cushman dan Nagarathnam (1990), Ares et al. (1993), Dekermendjian et al. (1999), Fougerousse et al. (2000), Ono et al. (2005), Romanelli et al. (2010), dan Liu et al. (2010). Metode ini pula yang digunakan dalam penelitian ini untuk menyintesis prekursor β- diketon dari 7-hidroksiflavon. Penataan-ulang BV merupakan modifikasi dari sintesis Allan-Robinson yang melibatkan kondensasi asetofenon dengan anhidrida asam benzoat (Allan & Robinson 1924). Metode ini memiliki kelebihan dibandingkan dengan reaksi lainnya, antara lain metodenya relatif mudah serta pereaksi yang mudah didapat.tahap pertama reaksi ini adalah pembentukan ester benzoil. Kondensasi Claisen intramolekul ester tersebut dengan katalis basa kuat selanjutnya menghasilkan 1,3-diketon. Berbagai macam basa dapat digunakan antara lain KOH (Marder et al. 1997), K 2 CO 3 (Bois et al. 1999), NaOH (Hauteville et al. 1996), KOtBu, NaH (Kalinin et al. 1998), LiN(i-Pr) 2, LiH, dan LiHMDS (Krohn et al. 1996), LiN(i-Pr) 2 (Lee et al. 2004). Siklisasi senyawa 1,3-diketon dengan bantuan asam asetat dan katalis asam sulfat pekat akan menghasilkan 7-hidroksiflavon (Marder et al. 1998). Chen et al. (2004) juga telah melaporkan siklisasi 1,3-diketon dengan penambahan garam K 2 CO 3 dengan asam asetat dan pemanasan. Gambar 1 menampilkan skema analisis retrosintesis 7-hidroksiflavon (1). Senyawa 1 dapat dihasilkan melalui siklisasi zat antara 1,3- diketon (2) dalam suasana asam. Senyawa 2 yang menjadi target penelitian ini diperoleh dari penataan-ulang BV dibenzoil resasetofenon (3) menggunakan KOH dalam pelarut piridina. Senyawa 3 dihasilkan dari benzoilasi resasetofenon (4) dengan benzoil klorida (5) komersial. Senyawa 4 diperoleh dari asetilasi resorsinol (6). Diagram alir penelitian ini dapat dilihat di Lampiran 1. Gambar 1 Analisis retrosintesis 7-hidroksiflavon.

10 BAHAN DAN METODE Bahan dan Alat Digunakan pereaksi untuk analisis (p.a) sepertiresorsinol, ZnCl 2 98%, natrium asetat, metanol, asam asetat glasial, anhidrida asetat, benzoil klorida, aseton, piridina, dan KOH 85% (Merck ), dan BF 3 -eter (Sigma-Aldrich ).Selain itu, digunakan juga K 2 CO 3, NaHCO 3,HCl, dan Na 2 SO 4 teknis. Pelarut teknis didistilasi 2 kali sebelum digunakan, meliputi metilena klorida, n-heksana, etil asetat, aseton, dan metanol. Kromatografi lapis tipis (TLC) preparatif menggunakan pelat aluminium berlapis gel silika 60G untuk TLC preparatif. Kromatografi kolom tekan (VCC) menggunakan silika 60 G untuk kromatografi kolom. Titik leleh ditetapkan dengan radas Mel- Temp Model 1202D Barnstead (tanpa koreksi) Spektrum UV-Vis diukur dengan spektrometer Varian Cary 100 Con. Spektrum NMR diukur dengan spektrometer JEOL ECA 500 yang bekerja pada frekuensi 500 MHz ( 1 H) dan 125 MHz ( 13 C) di Pusat Penelitian Kimia LIPI, Puspiptek Serpong. Alat lain yang digunakan ialah radas refluks dan alat-alat kaca yang lazim di laboratorium. Lingkup Penelitian Penelitian ini diawali dengan sintesis resasetofenon dari resorsinol dan asam asetat atau anhidridaasetat. Resasetofenon lalu diesterifikasi menjadi dibenzoil resasetofenon, yang selanjutnya direaksikan dengan KOH dalam piridina sehingga terjadi migrasi asil (penataan-ulang BV) membentuk 1,3-diketon. Produk-produk yang diperoleh dicirikan melalui pengukuran spektroskopi dengan spektrometer UV-Vis serta 1 H dan 13 C-NMR. Sintesis Resasetofenon Sintesis resasetofenon dilakukan dengan 2 metode. Metode pertama merupakan modifikasi dari Cooper (1955). Sebanyak 12 mmol ZnCl 2 98% dilarutkan dalam 27 mmol asam asetat glasial dengan pemanasan hingga larut sempurna. Ke dalam larutan panas ( C) ditambahkan 10 mmol resorsinol sedikit demi sedikit. Larutan lalu dipanaskan hingga C. Pemanasan dihentikan, dan reaksi dibiarkan berlangsung selama 1 jam. Larutan yang telah berubah warna menjadi merah kemudian dimasukkan ke dalam campuran 5 ml HCl dengan akuades (1:3) untuk mengendapkan resasetofenon kasar yang berwarna merah. Pemurnian endapan dilakukan dengan proses rekristalisasi menggunakan pelarut HCl-akuades (1:11) mengikuti metode Cooper (1955); VCC dengan eluen MTC dan etil asetat; dan TLC preparatif menggunakan eluen MTC. TLC preparatif memberikan hasil pemurnian terbaik.. Metode kedua yang digunakan untuk sintesis resasetofenon adalah modifikasi Peruchon (2004). Sejumlah mmol resorsinol dilarutkan dengan 6 ml pereaksi asetilasi. Ada 3 pereaksi yang dicobakan, yakni asam asetat, anhidrida asam asetat, dan campuran keduanya Larutan dimasukkan ke dalam penangas es dengan suhu 0 C kemudian ditambahkan mmol kompleks BF 3 -eter. Larutan dikeluarkan dari penangas es dan dipanaskan hingga mencapai suhu C selama 1 jam kemudian didinginkan. Endapan resasetofenon kasar yang terbentuk disaring dan selanjutnya dimurnikan dengan TLC preparatif dengan eluen MTC. Sintesis Dibenzoil Resasetofenon Sintesis dibenzoil resasetofenon dilakukan dengan 2 metode. Metode pertama adalah adaptasi dari Marder et al. (1998). Sebanyak 0.2 mmol resasetofenon ditambahkan ke dalam 2.4 mmol benzoil klorida dalam 4.5 ml piridina dengan pengadukan dalam penangas es selama 1 jam. Campuran diaduk selama semalampada suhu kamar lalu dimasukkan ke dalam larutan HCl 3% dalam air es. Endapan yang dihasilkan disaring dan dibilas dengan akuades, kemudian dimurnikan dengan TLC preparatif menggunakan eluen heksana-etil asetat (9:1). Metode kedua mengadaptasi prosedur Tang et al. (2005). Sebanyak 2.5 mmol resasetofenon dilarutkan dengan 30 ml aseton dan ditambahkan 2.5 g K 2 CO 3. Larutan diaduk selama 10 menit pada suhu kamar kemudian ditambahkan 1 ml benzoil klorida tetes demi tetes. Saat penambahan, warna larutan berubah menjadi putih. Larutan diaduk kembali selama 30 menit pada suhu kamar selanjutnya direfluks selama 24 jam dengan suhu C. Filtrat didekantasi untuk memisahkan produk dari basa K 2 CO 3, lalu dimurnikan dengan TLC preparatif dengan eluen heksana-etil asetat (9:1).

11 3 Sintesis 1,3-Diketon Kira-kira 1 mmol dibenzoil resasetofenon dilarutkan dengan 4 ml piridina lalu dipanaskan hingga mencapai suhu 50 C. Sementara itu, sekitar 3 mmol KOH 85% digerus dalam mortar yang sebelumnya telah dipanaskan dalam oven 105 C selama sedikitnya 1 jam. KOH segera ditambahkan panas-panas ke dalam larutan, lalu campuran diaduk selama 15 menit. Selama pengadukan, larutan menjadi berwarna jingga dan mengental hingga membentuk bubur. Setelah dibiarkan mendingin ke suhu kamar, larutan diasamkan dengan 20 ml asam asetat 10% tetes demi tetes. Produk 1,3-diketon kasar akan memisah sebagai endapan cokelat, yang kemudian disaring dengan kaca masir G3, dikering-udarakan, dan ditimbang. HASIL Resasetofenon Resasetofenon diperoleh sebagai endapan merah-cokelat (Lampiran 2a) dengan R f ~ 0.62 pada eluen MTC (Gambar 2). Metode Cooper et al. (1955) menghasilkan rendemen % (Tabel 1), lebih tinggi dibandingkan dengan metode Peruchon (2004) yang hanya memberikan rendemen paling tinggi 37.8% dengan asam asetat sebagai pereaksi asetilasi (Tabel 2). Pereaksi anhidrida asetat, yang diharapkan lebih reaktif daripada asam asetat, menghasilkan rendemen sebesar 20.1% saja, sedangkan campuran Ac 2 O/AcOH praktis tidak menghasilkan resasetofenon (hanya 0.8%). Gambar 2 Kromatogram filtrat resasetofenon (kiri), endapan resasetofenon (tengah), dan resorsinol (kanan) (eluen: MTC). Tabel 1 Rendemen sintesis resasetofenon metode Cooper et al. (1955) Ulangan Resorsinol Resasetofenon Rendemen (mmol) (mmol) (%) Tabel 2 Rendemen sintesis resasetofenon metode Peruchon (2004) dengan pereaksi asam asetat Ulangan Resorsinol Resasetofenon Rendemen (mmol) (mmol) (%) Produk resasetofenon dicirikan dengan spektroskopi UV-Vis dan NMR. Seperti ditunjukkan pada Lampiran 3a, spektrum UV- Vis resasetofenon menunjukkan puncak serapan pada 276 dan 311 nm dengan efek batokromik teramati pada penambahan NaOH dan AlCl 3. Spektrum 1 H-NMR resasetofenon (Lampiran 3b) menunjukkan 1 sinyal singlet di daerah 2.56 ppm, 1 sinyal singlet di ppm, serta 3 sinyal aromatik (6.37, 6.39, dan 7.63 ppm). Spektrum 13 C-NMR (Lampiran 3c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp 3 (26.4 ppm), 6 sinyal karbon-sp 2 aromatik (103.6, 107.8, 114.5, 133.2, 162.7, dan ppm), dan 1 sinyal karbon-sp 2 keton (202.8 ppm). Dibenzoil Resasetofenon Hasil sintesis dengan metode Marder et al. (1998) berupa endapan kuning (Lampiran 2b). Pencirian dengan spektroskopi UV-Vis (Lampiran 4a) tidak menunjukkan pergeseran puncak serapan dengan penambahan NaOH. Namun, spektrum NMR (Lampiran 4b dan 4c) tidak menunjukkan sinyal metil singlet dari gugus asetil. Senyawa yang didapat bukan dibenzoil resasetofenon, melainkan resorsinil dibenzoat. Dibenzoil resasetofenon diperoleh dengan menggunakan modifikasi prosedur Tang et al. (2005). Rendemen yang didapatkan adalah 46.1 dan 64.2% untuk 2 ulangan (Tabel 3). Nilai R f - nya 0.75 dengan eluen MTC (Gambar 3). Dibenzoil resasetofenon berupa endapan putih (Lampiran 2c) pada suhu kamar. Spektrum UV- Vis endapan tersebut (Lampiran 5a) menunjukkan puncak serapan pada 238 nm. Penambahan pereaksi geser NaOH tidak menimbulkan pergesaran batokromik, tetapi

12 4 memunculkan puncak serapan baru pada272 nm.spektrum 1 H-NMR dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5b) menunjukkan 1 sinyal singlet di daerah 2.56 ppm, dan8 sinyal aromatik (7.23, 7.29, 7.51, 7.52, 7.65, 7.97, 8.18, dan 8.21 ppm). Spektrum 13 C-NMR (Lampiran 5c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp 3 (29.9 ppm), 9 sinyal karbon-sp 2 aromatik (117.8, 119.6, 128.8, 129.0, 130.4, 131.6, 134.1, 150.5, dan ppm), 2 sinyal karbon-sp 2 oksiaril (164.3 dan ppm), dan 1 sinyal karbon-sp 2 keton (196.4 ppm). Tabel 3 Rendemen sintesis dibenzoil resasetofenon metode Tang et al. (2005) Ulangan Dibenzoil Resasetofenon Rendemen Resasetofenon (mmol) (%) (mmol) , 113.1, 126.8, 128.9, 129.0, 131.0, dan ppm),2 sinyal karbon-sp 2 oksiaril (162.7 dan ppm), 1 sinyal karbon-sp 2 oksivinil (176.3 ppm), dan 1 sinyal karbon-sp 2 keton terkonjugasi (194.7 ppm). Tabel 4 Rendemen sintesis 1,3-diketon metode Wheeler (1963) Ulangan Dibenzoil Resasetofenon (mmol) 1,3- Diketon (mmol) Rendemen (%) 1* * Tidak terbentuk 1,3-diketon berdasarkan analisis spektroskopi UV-Vis (Lampiran 6b). Gambar 3 Kromatogram dibenzoil resasetofenon (eluen: MTC). 1,3-Diketon Senyawa 1,3-diketon diperoleh dengan menggunakan metode Wheeler (1963). Rendemen yang didapatkan adalah 11.8% (Tabel 4). Nilai R f -nya 0.3 dengan eluen MTC (Gambar 4). Pada suhu kamar, 1,3-diketon berupa padatan berwarna kuning jingga (Lampiran 2d). Spektrum UV-Vis produk ini (Lampiran 6a) menunjukkan puncak serapan pada daerah tampak (366 nm) dan mengalami pergesaran batokromik pada penambahan NaOH dan AlCl 3.Spektrum 1 H-NMR 1,3-diketon (Lampiran 6b) menunjukkan 2 sinyal singlet di daerah dan ppm,8 sinyal aromatik (6.70, 7.48, 7.53, 7.62, 7.68, dan 7.91 ppm), dan 1 sinyal singlet hidrogen vinilik (6.41 ppm). Spektrum 13 C-NMR (Lampiran 6c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp 2 vinilik (92.1 ppm), 8 sinyal karbon-sp 2 aromatik (104.2, Gambar 4 Kromatogram dibenzoil resasetofenon (kiri), filtrat (tengah) dan endapan (kanan) hasil sintesis 1,3-diketon. Noda produk 1,3- diketon (R f ~ 0.3) ditandai (eluen: MTC). PEMBAHASAN Resasetofenon Resasetofenon disintesis melalui asetilasi resorsinol pada atom karbon yang berada di posisi orto terhadap salah satu gugus hidroksil fenolik. Asetilasi terjadi di posisi tersebut karena gugus hidroksil merupakan pengarah orto-para. Substitusi tidak terjadi di posisi orto terhadap kedua hidroksil, karena halangan sterik yang lebih besar. Gugus asetil yang masuk akan berikatan hidrogen intramolekul dengan atom hidrogen fenolik tetangga membentuk struktur lingkar-6 sehingga terstabilkan. Terbentuknya ikatan hidrogen ini dibuktikan oleh kemunculan sinyal singlet ppm pada spektrum 1 H- NMR. Atom hidrogen fenolik yang menjadi sangat terawalindung (deshielded) oleh tarikan elektron sangat kuat dari atom oksigen karbonil

13 5 akan memiliki geseran kimia jauh di medanbawah (downfield). Asetilasi resorsinol lazim dilakukan dengan pereaksi asam asetat menggunakan katalis asam seperti ZnCl 2 (Cooper 1955),zirkonium tersulfasi (Yadav dan Joshi 2002), BF 3 (Peruchon 2004), dan FeCl 3 (Naeimi dan Meradi 2007). Cooper (1955) telah melaporkan penggunaan ZnCl 2 sebagai katalis dalam asetilasi resorsinol pada suhu tinggi, dengan rendemen 61 65%. Sementara Peruchon (2004) melaporkan sintesis resasetofenon dengan rendemen mencapai 92% dengan katalis BF 3 - eter. Kedua katalis ini digunakan pada penelitian. Reaksi yang terjadi ditunjukkan pada Gambar 5.Dugaan mekanisme asilasi resorsiol ditunjukkan pada Lampiran 7. Gambar 5 Skema sintesis resasetofenon. Rendemen tertinggi sintesis dengan metode Cooper (1955) dalam penelitian ini adalah 56.7%. Pada prosedur asli, Cooper (1955) menyintesis resasetofenon dalam skala besar (dari 1 mol resorsinol) dan dimurnikan dengan cara direkristalisasi menggunakan HCl-akuades (1:11). Dalam penelitian ini, reaksi dilakukan dalam skala kecil (10 mmol resorsinol) dan proses rekristalisasi didapati sangat menurunkan rendemen. Produk resasetofenon kasar diperoleh sebesar 63%. Namun, setelah direkristalisasi, rendemen resasetofenon yang diperoleh hanya 20.1%. Pemurnian dengan metode VCC kemudian dicobakan dengan eluen MTC dan etil asetat, namun belum dapat memisahkan resasetofenon dari pengotor. Pemurnian dengan TLC preparatif menggunakan eluen MTC didapati sebagai yang menghasilkan rendemen paling tinggi dengan keterulangan yang cukup baik (Tabel 1). Rendemen yang diperoleh ini jauh lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilaporkan oleh Daniel (2008) dan Firmansyah (2009). Keduanya melakukan sintesis dengan metode Cooper (1955) dengan rendemen berturut-turut hanya 38.3 dan 17.6%. Kromatogram lapis tipis resasetofenon kasar sebelum di-tlc preparatif menunjukkan 2 noda selain noda resasetofenon (R f ~ 0.625). Noda pertama diidentifikasi sebagai sisa resorsinol dengan R f sebesar Noda kedua dengan R f ~ tidak dianalisis lebih lanjut. Produk samping ini lebih nonpolar daripada resasetofenon, maka diduga merupakan produk asetilasi pada atom oksigen resorsinol (esterifikasi). Pencirian noda dengan R f ~ sebagai resasetofenon dilakukan dengan analisis spektroskopi UV-Vis serta 1 H- dan 13 C-NMR. Spektrum UV-Vis (Lampiran 3a) menunjukkan 2 puncak serapan pada panjang gelombang 276 dan 311 nm. Penambahan 3 tetes NaOH menggeser puncak di 276 ke 330 nm. Pergeseran ini menunjukkan keberadaan gugus hidroksil fenolik. Basa kuat mendeprotonasi gugus tersebut sehingga delokalisasi elektron ke dalam cincin aromatik lebih lancar, dan terjadi efek batokromik. Penambahan AlCl 3 juga menggeser puncak serapan di 276 ke 358 nm, dan tidak dapat dikembalikan ke panjang gelombang semula dengan penambahan HCl. Hasil ini mengindikasikan bahwa gugus hidroksil fenolik tadi berposisi orto terhadap gugus asil dan membentuk ikatan hidrogen intramolekul (Markham 1988). Keberadaan gugus hidroksil fenolik dan gugus asil yang saling orto juga dibuktikan oleh kemunculan sinyal 1 H-NMR singlet yang posisinya sangat khas di ppm (Lampiran 3b). Spektrum tersebut lebih lanjut juga menunjukkan sinyal proton asetil di 2.56 ppm serta 3 sinyal proton aromatik di daerah ppm. Sinyal doblet di 6.37 ppm memiliki nilai tetapan kopling (J) 2.1 Hz yang khas untuk kopling proton-proton meta. Sinyal tersebut berasal dari proton yang berposisi orto terhadap kedua hidroksil. Efek resonans doronganelektron dari 2 gugus hidroksil sangat memerisai proton ini sehingga posisi sinyalnya bergeser jauh ke medan bawah dari nilai khas geseran kimia proton aromatik di ppm. Pergeseran serupa terjadi pada sinyal proton di 6.39 ppm. Pola pembelahannya doblet dari doblet, cocok dengan proton yang berposisi orto terhadap salah satu hidroksil, dengan J orto = 9.1 Hz dan J meta = 2.6 Hz. Sinyal proton aromatik ketiga berada di 7.63 ppm. Pergeseran jauh ke medan atas (upfield) terjadi karena efek resonans tarikan elektron dari gugus asetil. Nilai tetapan koplingnya 8.4 Hz, khas untuk kopling proton-proton orto. Proton hidroksil di posisi para terhadap gugus asetil tidak memunculkan sinyal 1 H-NMR.

14 6 Spektrum 13 C-NMR (Lampiran 3c) menunjukkan 8 sinyal karbon yang mendukung analisis spektrum 1 H-NMR. Satu sinyal di 26.4 ppm berasal dari karbon-sp 3 metil dan 1 sinyal di ppm dihasilkan oleh karbon karbonil keton terkonjugasi. Seperti halnya sinyal proton aromatik, sinyal karbon aromatik orto dan para terhadap OH bergeser ke medan atas karena efek resonans pendorong-elektron, berturut-turut ke dan ppm. Sementara karbon aromatik meta terhadap OH tidak mengalami pergeseran tersebut (114.5 ppm). Sinyal dan ppm yang sangat ke medan bawah berasal dari karbon-karbon yang mengikat OH dan karena itu, mengalami tarikan-elektron secara langsung dan kuat. Namun, untuk memastikan posisi masing-masing sinyal karbon oksiaril ini, diperlukan analisis spektrum 2- dimensi yang tidak dilakukan dalam penelitian. Tarikan-elektron gugus asil tidak sekuat gugus hidroksil, maka karbon yang mengikat gugus asil memunculkan sinyal di 132 ppm, lebih ke medan atas daripada sinyal karbon oksiaril. Spektrum NMR telah membuktikan terbentuknya produk resasetofenon. Tabel 5 meringkaskan analisis spektrum yang dilakukan. Namun, masih terdapat beberapa puncak pengotor pada spektrum 1 H-NMR (Lampiran 3b) yang menunjukkan bahwa produk tersebut belum betul-betul murni. Pemurnian lebih lanjut tidak dilakukan dalam penelitian ini. asetat sebagai pereaksi asetilasi, mengikuti prosedur Peruchon (2004). Menurut Peruchon (2004), BF 3 sebagai kompleks dalam dietil eter merupakan katalis terbaik untuk reaksi Friedel- Crafts senyawaan fenolik. Sistem anhidrida karboksilat dan/atau asam asetat glasial dipilih karena membentuk sistem asilasi Friedel-Crafts yang lembut dengan BF 3. Anhidrida asetat lebih reaktif daripada asam asetat, maka diharapkan akan lebih aktif mengasetilasi resorsinol. Daya polarisasi BF 3 juga lebih kuat dibandingkan dengan ZnCl 2 (Sykes 1986) sehingga lebih memudahkan pembentukan kation asilium. Baik ZnCl 2 maupun BF 3 merupakan asam Lewis yang dapat membentuk kompleks dengan atom oksigen karbonil dari asam asetat atau turunannya. Tarikan-elektron yang ditimbulkan akan meningkatkan polarisasi muatan positif parsial pada atom karbon karbonil sehingga lebih mudah diserang oleh tapak nukleofilik dari resorsinol. Bekassy (2000) melaporkan mekanisme asilasi yang dapat dilalui oleh suatu difenol. Ada 2 mekanisme yang dapat dijalani, yakni mekanisme langsung (asilasi Friedel- Crafts) atau melalui penataan ulang Fries (Gambar 6). Mekanisme asilasi Friedel-Crafts diduga terjadi pada metode Cooper et al. (1955) (Lampiran 7). Tabel 5 Posisi sinyal-sinyalnmr resasetofenon dalam pelarut CDCl 3 δ H 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J dalam Hz, jumlah H) δ C 125 MHz (ppm) (s, 3H) / (d, 2.1, 1H) / (dd, 9.1, 2.6, 1H) (d, 8.4, 1H) OH (s, 1H) - Untuk menaikkan rendemen resasetofenon, diujikan penggunaan katalis BF 3 dan anhidrida Gambar 6 Skema mekanisme reaksi asetilasi resorsinol. Peruchon (2004) melaporkan bahwa reaksi fenol, resorsinol, hidrokuinon, pirogalol, floroglusinol, dan sesamol dalam asam asetat dan/atau anhidrida asetat, yang dijenuhkan dengan BF 3, memberikan produk asetofenon yang berhubungan dengan rendemen 85 92%. Tidak ada kesulitan berarti yang dilaporkan dalam reaksi ini, khususnya dalam work-up, karena kompleks BF 3 -asetofenon umumnya

15 7 mengendap dalam campuran reaksi. Rekristalisasi dalam metanol terhadap kompleks tersebut akan memutus ikatan antara oksigen dan boron sehingga meregenerasi senyawa fenolik yang terkait. Dalam penelitian ini, keberhasilan sintesis dengan metode Peruchon (2004) tersebut tidak terulang. Rendemen tertinggi yang diperoleh hanya 37.8% dengan pereaksi asam asetat (Tabel 2). Pereaksi anhidrida asetat justru menghasilkan rendemen yang lebih rendah, yaitu 20.1%. Sistem anhidrida asetat/asam asetat bahkan hampir tidak menghasilkan produk resasetofenon (rendemen hanya sekitar 0.8%). Karena itu, penelitian ini menunjukkan bahwa metode Cooper (1955) lebih efektif untuk digunakan dalam sintesis resasetofenon daripada metode Peruchon (2004). Dibenzoil Resasetofenon Prosedur sintesis dibenzoil resasetofenon diadaptasi dari Marder et al. (1998) dan Tang et al. (2005). Metode Marder et al. (1998) menghasilkan endapan kuning muda dengan titik leleh C. Spektrum UV-Vis senyawa ini (Lampiran 4a) menunjukkan puncak serapan di 233 nm. Tidak terjadi pergeseran pada penambahan basa maupun asam. Hasil ini menunjukkan bahwa senyawa yang dihasilkan tidak mengandung atom hidroksil fenolik, maka diduga merupakan dibenzoil resasetofenon. Namun, spektrum NMR (Lampiran 4b) tidak memperlihatkan keberadaan sinyal CH 3 dari gugus asetil. Analisis menunjukkan bahwa endapan kuning tersebut merupakan resorsinil dibenzoat. Hilangnya gugus asil ini belum dapat dipahami dengan baik. Metode kedua yang diujikan adalah adaptasi dari Tang et al. (2005), yang melaporkan sintesis satu-wadah 3-aroil-7-hidroksi-6-nitroflavon dari 2,4 -dihidroksi-5 -nitroasetofenon dan benzoil klorida, dengan katalis K 2 CO 3 dalam aseton. Daniel (2008) pernah melaporkan penggunaan metode ini pada resasetofenon dan menghasilkan produk 1,3-diketon terbenzoilasi dari 7-hidroksiflavon.Lampiran 8 menggambarkan dugaan mekanisme reaksi benzoilasi resasetofenon yang terjadi. Pada penelitian ini, produk yang diperoleh dengan metode tersebut adalah dibenzoil resasetofenon (R f ~ 0.75; eluen: MTC), sebagaimana dibuktikan oleh spektrum UV-Vis dan NMR pada Lampiran 4. Noda lemah di bawahnya (R f ~ 0.08) kemungkinan berasal dari monobenzoil resasetofenon, yang lebih polar. Spektrum UV- Vis dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5a) menunjukkan puncak serapan pada 238 nm. Penambahan NaOH tidak menyebabkan pergeseran batokromik yang signifikan, tetapi memunculkan puncak serapan baru pada panjang gelombang 322 nm. Hal tersebut membuktikan tidak adanya gugus hidroksil pada senyawa ini. Pemunculan puncak baru dapat terjadi karena adanya penambahan sistem konjugasi dari 2 cincin aromatik gugus benzoil. Hasil ini memunculkan dugaan bahwa senyawa yang didapat merupakan dibenzoil resasetofenon.karena itu, selanjutnya dilakukan analisis spektrum NMR. Spektrum 1 H-NMR dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5b) menghasilkan 9 sinyal yang terbedakan, sementara spektrum 13 C-NMR (Lampiran 5c) menghasilkan 13 sinyal. Analisis sinyal-sinyal tersebut dapat dilihat pada Tabel 6. Keberadaan gugus asetil ditunjukkan olehsinyal proton singlet di 2.56 ppm dari proton metil, dan sinyal karbon di ppm dari gugus keton terkonjugasi. Dua sinyal karbon di dan ppm berasal dari gugus ester. Untuk memastikan kedua sinyal ini, diperlukan analisis spektrum 2-dimensi yang tidak dilakukan dalam penelitian ini. Tabel 6 Posisi sinyal-sinyal NMR dibenzoil resasetofenon dalam pelarut CDCl 3 δ H 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J dalam Hz, jumlah H) δ C 125 MHz (ppm) (s, 1H) / (d, J = 1.9, 1H) (dd, J = 8.8, 2.6, 1H) (d, J = 8.4, 1H) (d, J = 7.1, 2H ); (d, J = 8.4, 2H) (t, J = 7.8, 2H); (t, J = 7.7, 2H) (t, J = 6.5, 2H) 134.1

16 8 Posisi sinyal-sinyal proton dan karbon aromatik pada kerangka resasetofenon (1 6 ) dapat dijelaskan seperti pada senyawa asalnya (Tabel 5). Namun, efek resonans pendorongelektron dari pasangan elektron bebas atom oksigen menurun, karena benzoilasi menyebabkan kompetisi resonans dengan atom karbon karbonil ester. Akibatnya, efek geseran ke medan atas yang ditimbulkan lebih kecil. Gugus asetil menyebabkan lingkungan kimia dari kedua gugus benzoil tidak betul-betul ekuivalen. Proton 2 dan 3 di masing-masing cincin memunculkan 2 buah sinyal proton yang hampir berimpit walaupun sinyal karbonnya tunggal. Sementara proton 4 menghasilkan 1 sinyal proton maupun karbon. Tarikan-elektron dari gugus karbonil ester membuat geseran kimia proton 2 dan 4 (terutama 2 ) berada lebih ke medan bawah daripada proton 3. Tinggi integrasi dan tetapan kopling yang didapat sesuai dengan posisi proton orto, meta, dan para. bentuk enol ini sangat kuat sehingga proton enolik lebih terawaperisai daripada proton pertama. Tidak tampak sinyal CH 2 keto dalam spektrum tersebut, yang apabila ada letaknya di ppm. Hal ini menunjukkan bahwa kesetimbangan 1,3-diketon sangat mengarah ke bentuk enol. Dua cincin fenil pada struktur 1,3- diketon membuat bentuk enol ini sangat terkonjugasi dan terstabilkan. Posisi sinyalsinyal NMR selengkapnya ditunjukkan pada Tabel 7. Tabel 7 Posisi sinyal-sinyal NMR tautomer enol dari senyawa 1,3-diketon dalam pelarut CDCl 3 1,3-diketon Dibenzoil resasetofenon selanjutnya diubah menjadi prekursor 1,3-diketon dari 7- hidroksiflavon melalui penataan-ulang BV dengan KOH dalam piridina. Reaksi diduga berlangsung melalui mekanisme reaksi seperti ditunjukkan pada Lampiran 9. Produk sintesis memperlihatkan 2 noda dengan R f ~ 0.15 dan 0.3 dengan eluen MTC seperti ditunjukkan pada Gambar 4. Spektrum UV-Vis dari noda utama (R f ~ 0.3) (Lampiran 6a) menunjukkan puncak pada 366 nm yang mengalami pergeseran batokromik sebanyak 24 nm dengan penambahan NaOH. Selanjutnya penambahan AlCl 3 menggeser puncak tersebut sejauh 19 nm dan pergeseran ini tidak dapat dikembalikan dengan penambahan HCl. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa senyawa ini memiliki hidroksil dengan posisi orto terhadap asil sehingga dapat mengalami ikatan hidrogen kuat secara intramolekul. Spektrum 1 H-NMR 1,3-diketon (Lampiran 6b) menunjukkan 2 sinyal proton yang sangat ke medan bawah, yakni di dan ppm. Sinyal di ppm berasal dari proton fenolik yang berikatan hidrogen dengan atom oksigen karbonil di posisi orto. Sinyal kedua khas untuk proton enolik dalam bentuk enol dari 1,3- diketon. Ikatan hidrogen intramolekul dalam Posisi δh 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J dalam Hz, Jumlah H) δc 125 MHz (ppm) (s, 1H) (s, 1H) (d, J = 7.1, 1H) (d, J = 7.8, 1H) (d, J = 7.8, 2H) (t, J = 7.5, 2H) (t, J = 7.8, 1H) Fenolik (s, 1H) - Enolik (s, 1H) - Sinyal di 6.41 ppm merupakan sinyal proton vinilik dari 1,3-diketon yang lebih ke medan bawah dibandingkan dengan kelaziman sinyal proton ini di ppm. Hal ini diakibatkan tarikanelektron yang sangat kuat dari gugusgugus di sekitarnya. Sinyal dengan tinggi integrasi 3.12 di ppm diidentifikasi sebagai tumpang tindih 2 sinyal proton aromatik dari 2 cincin fenil yang berbeda. Begitu juga sinyal di ppm dengan tinggi integrasi 2.1. Sinyal di 7.68 ppm dihasilkan oleh 1 proton

17 9 yang berposisi para terhadap substituen enol. Proton tersebut mengalami tarikan dari substituen enol sehingga cenderung ke medan bawah. Sinyal di 7.48 ppm dengan multiplisitas triplet berasal dari 2H ekuivalen yang berposisi meta terhadap substituen enol. Sinyal 2H ekuivalen lainnya dengan posisi orto terhadap substituen enol, bergeser ke medan bawah (7.91 ppm) akibat adanya tarikan elektron dari substituen tersebut. Cincin yang tertrisubstitusi oleh 2 gugus hidroksil dan karbonil menghasilkan 3 sinyal proton yang berbeda. Proton dengan posisi orto terhadap kedua gugus hidroksil terstabilkan efek resonans dari substituen tersebut sehingga bergeser ke medan atas di 6.70 ppm. Begitu juga sinyal di 7.53 ppm yang mengalami efek resonans karena adanya substituen hidroksil pada posisi orto dan para. Sementara gugus karbonil menyumbang tarikan elektron pada proton dengan posisi orto sehingga proton tersebut bergeser ke medan bawah (7.62 ppm). Spektrum 13 C-NMR 1,3-diketon (Lampiran 6c) juga memperlihatkan ciri-ciri tautomer enol. Puncak di ppm berasal dari karbon keton terkonjugasi ( ppm). Karbon enol menghasilkan sinyal yang lebih ke medan bawah (176.3 ppm) dibandingkan dengan karbon oksiaril akibat tarikan elektron yang lebih kuat dari ikatan hidrogen intramolekul. Dua karbon oksiaril pada diketon diperlihatkan oleh sinyal di dan ppm. Muatan negatif akibat resonans pada karbon-α dari sistem keton takjenuh-α,β menggeser sinyal karbon tersebut jauh ke medan atas (92.1 ppm). Atom-atom karbon-sp 2 cincin benzena ditunjukkan oleh 8 sinyal lainnya. Dua karbon kuaterner diperlihatkan oleh sinyal berintensitas rendah di dan ppm. Sinyal di ppm berasal dari C- kuaterner yang berposisi orto terhadap substituen hidroksil, karena letaknya lebih ke medan atas. Dengan demikian, sinyal di ppm berasal dari C-kuaterner cincin benzena monosubstitusi. Sinyal di dan ppm memiliki intensitas 2 kali lebih tinggi karena masing-masing berasal dari 2 C metina yang ekuivalen. Pemerisaian elektron valensi akan semakin besar seiring dengan semakin jauhnya posisi suatu atom dari gugus penarik elektron. Berdasarkan fakta tersebut, sinyal di ppm berasal dari karbon orto dan sinyal di ppm dari karbon meta. Kedua substituen hidroksil menyumbang efek resonans pada karbon dengan posisi orto dan para. Oleh karena itu, sinyal karbon-karbon tersebut bergeser ke medan atas. Sinyal di ppm merupakan sinyal karbon berposisi orto terhadap kedua hidroksil, sedangkan sinyal di ppm merupakan sinyal karbon dengan posisi orto dan para terhadap kedua substiuen hidroksil. Sebaliknya, gugus asil menyumbang tarikan elektron terhadap karbon dengan posisi orto dan para. Oleh sebab itu, karbon-karbon tersebut bergeser ke medan bawah. Sinyal di ppm diduga merupakan sinyal karbon dengan posisi orto terhadap gugus asil dan meta terhadap hidroksil. Sementara sinyal di ppm diduga adalah sinyal dengan posisi para terhadap substituen enol. Untuk memastikan posisi kedua sinyal terakhir ini, diperlukan analisis spektrum 2-dimensi. SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Senyawa 1,3-diketon telah dapat disintesis sebagai zat antara untuk menyintesis flavon. Reaksi dilakukan dalam 3-tahap dari bahan awal resorsinol dengan rendemen asetilasi resorsinol 56.7%, benzoilasi resasetofenon 64.2%, dan penataan ulang Baker-Venkataraman 11.8%. Secara keseluruhan, rendemen 3-tahap reaksi ini ialah 4.3%. Saran Produk 1,3-diketon dapat disiklisasi menjadi flavon dengan berbagai katalis asam. Selain itu, gugus baru seperti prenil dapat ditambahkan untuk mendapatkan turunan flavon dengan aktivitas yang lebih beragam. Flavon sintetik yang dapat dihasilkan dari zat antara ini diharapkan memiliki aktivitas yang sama atau lebih baik dari flavon alam. Analisis spektroskopi massa diperlukan untuk memastikan bobot molekul senyawa yang dihasilkan. Namun, sebaiknya senyawa yang diperoleh dimurnikan terlebih dahulu dengan TLC preparatif dua dimensi atau kromatografi cair tingkat tinggi.

18 10 DAFTAR PUSTAKA Allan J, Robinson R An accessible derivative of chromonol. J Chem Soc 25: Ares JJ et al A convenient large-scale synthesis of 5-methoxyflavone and its application to analog preparation. J Org Chem 58: Baker WJ Molecular rearrangement of some o-acyloxyacetophenones and the mechanism of the production of 3- acylchromones. J Chem Soc Bekassy S, Farkas J, Agai B, Figueras F Selectivity of C- versus O-acylation of diphenols by clay catalysts. I. Acylation of resorcinol with phenacetyl chloride. Catalysts 13: Bois F, Beney F, Mariotte AM, Bounmendjel A one-step synthesis of hydroxyflavones. Synlett 9: Chen Z, Hu Y, Wu H, Jiang H Synthesis and biological evaluation of flavonoid as vasorelaxant agents. Bioorg Med Chem Lett 14: Cooper SR Resacetophenone. Org Synth Coll 3: Cushman M, Nagarathnam D A method for the facile synthesis of ring-a hydroxylated flavones. Tetrahedron Lett 31: Daniel Sintesis senyawa flavonoid teralkilasi dengan metode reaksi multikomponen serta studi ab initio mekanisme reaksi tahap awal reaksinya [skripsi]. Bandung: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Teknologi Bandung. Dekermendjian K et al Structure-activity relationship and molecular modeling analysis of flavonoid binding to the benzodiazepine site of the rat brain GABA A receptor complex. J Med Chem 42: Dross RV, Xue Y, Knudson A, Pelling JC The chemopreventive bioflavonoid apigenin modulates signal transduction pathways in keratinocyte and colon carcinoma cell lines. J Nutr 133: Fang J et al Apigenin inhibits VEGF and HIF-1 expression via PI3K/AKT/p70SK1 and HDM2/p53 pathways. FASEB J 19: Firmansyah D Sintesis fisetin [tesis]. Bandung: Sekolah Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. Fougerousse A, Gonzales E, Brouillard R A convenient method for synthesizing 2- aryl-3-hydroxy-4-oxo-4h-1-benzopyrans or flavonols. J Org Chem 65: Hauteville M, Gaillard P, Kaouadji M, Duclos MP Synthesis of novel C- methylflavones. Liebigs Ann Kalinin AV et al Directed ortho metalation - cross coupling links. Carbamoyl rendition of the Baker-Venkataraman rearrangement. Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarins. Tetrahedron Lett 39: Keevil JG, Osman HE, Reed JD, Folt JD Grape juice, but not orange juice or grapefruit juice, inhibits human platelet aggregation. J Nutr 130: Koo H et al Inhibition of Streptococcus mutans biofilm accumulation and polysaccharide production by apigenin and tt-farnesol. J Antimicrob Chemother 52: Krohn K, Roemer E, Top M Total synthesis of alkanoic acid and derivatives by Baker-Venkataraman rearrangement. Liebigs Ann Kuiper GGJ et al Interaction of estrogenic chemical and phytoestrogens with estrogen receptor β. Endocrinology 139:

19 11 Lee JI, Son HS, Park H An efficient synthesis of flavones from 2-hydroxybenzoic acids. Bull Korean Chem Soc 25: Liu RH Potential synergy of phytochemical in cancer prevention: Mechanism of action. J Nutr 134: Liu H et al New synthetic flavone derivatives induce apoptosis of hepatocarcinoma cells. Bioorg Med Chem 18: Mahal HS, Venkataraman KJ Synthetical experiments in the chromone. group. XIV. Action of sodamide on 1-acyloxy-2- acetonaphthones. J Chem Soc Marder M et al Synthesis of halogenated/nitrated flavones derivatives and evaluationoftheir affinity for the central benzodiazepine receptor. Bioorg Med Chem Lett 7: Marder M et al Detection of benzodiazepine receptor ligans in small libraries of flavone derivatives synthesized by solution phase combinatorial chemistry. Biochem Biophys Res Commun 249: Markham KR Cara MengidentifikasiFlavonoid. Padmawinata K,penerjemah.Bandung: ITB Pr.Terjemahan dari: Techniques offlavonoid Identification. Mei J, Yeung SSC, Kung AWC High dietary phytoestrogen intake is associated with higher bone mineral density in postmenopausal but not premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 86: Naeimi H, Moradi L Regioslective orthoacylation of phenol and naphthol derivatives catalyzed by FeCl 3 under microwave conditions. Russian J Org Chem 43: Ono M et al Radioiodinated flavones for in vivo imaging of β-amyloid plaques in the brain. J Med Chem 48: Peruchon S Synthese und strukturaktivitats-beziehungen von flavonoiden [disertasi]. Darmstadts: L Universite de Rennes. Romanelli GP et al Sustainable synthesis of flavonoid derivatives, QSAR study and insecticidal activity against the fall armyworm, Spodoptera frugiperda (Lep.: Noctuidae). J Agric Food Chem 58: Sykes P A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry. New York:Wiley. Tang et al Novel and convenient one-spot synthesis of 3-aroyl-7-hydroxy-6- nitroflavones. Synth Commun 35: Wheeler TS Flavone.Org Synth Coll 4:478. Yadav GD, Joshi AV A green route for the acetylation of recorcinol with acetic acid. Clean Technol Environ Policy 4:

20 LAMPIRAN 12

21 Lampiran 1 Bagan alir penelitian 13

22 14 Lampiran 2 Produk setiap tahapan sintesis 1,3-diketon (a) Endapan resasetofenon (b) Endapan resorsinil dibenzoat (c) Endapan dibenzoil resasetofenon (d) Endapan 1,3-diketon

23 15 Lampiran 3 Elusidasi struktur resasetofenon Resasetofenon + NaOH + AlCl 3 + AlCl 3 +HCl (a) Spektrum UV-Vis resasetofenon (pelarut: metanol p.a).

24 (b) Spektrum 1 H-NMR resasetofenon (500 MHz, CDCl 3 ). 16

25 (c) Spektrum 13 C-NMR resasetofenon (125 MHz, CDCl 3 ). 17

26 18 Lampiran 4 Elusidasi struktur resorsinil dibenzoat Resorsinil Dibenzoat + NaOH (a) Spektrum UV-Vis resorsinil dibenzoat (pelarut: metanol).

27 (b) Spektrum 1 H-NMR resorsinil dibenzoat (500 MHz, CDCl 3 ). 19

28 20 Lampiran 5 Elusidasi struktur dibenzoil resasetofenon Dibenzoil Resasetofenon +NaOH (a) Spektrum UV-Vis dibenzoil resasetofenon (pelarut: metanol).

29 (b) Spektrum 1 H-NMR dibenzoil resasetofenon (500 MHz, CDCl 3 ). 21

30 22

31 (c) Spektrum 13 C-NMR dibenzoil resasetofenon (125 MHz, CDCl 3 ). 23

32 24 Lampiran 6 Elusidasi struktur 1,3-diketon 1,3-diketon +NaOH +AlCl 3 +AlCl 3 +HCl (a) Spektrum UV-Vis 1,3-diketon (pelarut: metanol).

33 (b) Spektrum 1 H-NMR 1,3-diketon (500 MHz, CDCl 3 ). 25

34 26

35 (c) Spektrum 13 C-NMR 1,3-diketon (125 MHz, CDCl 3 ). 27

36 28 Lampiran 7 Dugaan mekanisme reaksi asetilasi resorsinol O OH ZnCl 2 O ZnCl 2 OH HO H O ZnCl 2 OH HO OH OH O OH 2 O ZnCl 2 HO HO OH OH

37 Lampiran 8 Dugaan mekanisme reaksi benzoilasi resasetofenon 29

38 Lampiran 9 Dugaan mekanisme reaksi penataan ulang Baker-Venkataraman 30