SINTESIS OBAT SENYAWA ALIFATIS

Transkripsi

1 SINTESIS OBAT SENYAWA ALIFATIS 1

2 Pendahuluan Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam kefarmasian, fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat. Obat merupakan senyawa kimia yang memenuhi persyaratan, yaitu mempunyai aktivitas farmakologi, toksisitas rendah, dan stabil dalam penyimpanan. Kebanyakan obat adalah senyawa organik, jadi fokus mata kuliah di sini adalah senyawa organik. 2

3 Beberapa Istilah Retrosintesis Molekul Target (MT) Molekul yang akan dibuat Diskoneksi operasi analitik pemutusan ikatan, kebalikan reaksi kimia, untuk menghasilkan dua sinton Sinton suatu an imaginary idealised fragment, usually an ion, corresponding to nucleophilic or electrophilic species Synthetic Equivalent a real reagent that is equivalent to a certain synthon Functional Group Interconversion (FGI) the operation of replacing one functional group with another R 3 C CR R C 3 CR3 Panah Retrosintesis 3

4 So what so we actually do when we carry out retrosynthetic analysis? Our aim is to design a synthetic route by taking one or more backwards, or retrosynthetic steps. First we must define some terms. The Target Molecule is the molecule that we are trying to prepare, and this is what we start from when carrying out retrosynthetic analysis. A disconnection is an analytical operation of breaking a bond. The bond that is being broken is shown by putting a wavy line though it. This is the reverse of a chemical reaction, and is indicated by a retrosynthesis arrow, as shown. A disconnection will normally generate 2 synthons. A synthon is an imaginary idealised fragment, usually an ion, that corresponds to a nucleophilic or electrophilic species. It is important to note that these are not themselves real species, but they have synthetic equivalents, which are real reagents that correspond to synthons. The synthetic equivalents are the molecules that are actually used within a synthesis, whereas the synthons are just used for the retrosynthetic analysis. A Functional Group Interversion, or FGI, as we ve previously discussed, is the process of replacing one functional group with another. This may be necessary within a synthesis to allow certain steps to be carried out, or to achieve the correct product. 4

5 So what so we actually do when we carry out retrosynthetic analysis? Our aim is to design a synthetic route by taking one or more backwards, or retrosynthetic steps. First we must define some terms. The Target Molecule is the molecule that we are trying to prepare, and this is what we start from when carrying out retrosynthetic analysis. A disconnection is an analytical operation of breaking a bond. The bond that is being broken is shown by putting a wavy line though it. 5

6 This is the reverse of a chemical reaction, and is indicated by a retrosynthesis arrow, as shown. A disconnection will normally generate 2 synthons. A synthon is an imaginary idealised fragment, usually an ion, that corresponds to a nucleophilic or electrophilic species. It is important to note that these are not themselves real species, but they have synthetic equivalents, which are real reagents that correspond to synthons. The synthetic equivalents are the molecules that are actually used within a synthesis, whereas the synthons are just used for the retrosynthetic analysis. A Functional Group Interversion, or FGI, as we ve previously discussed, is the process of replacing one functional group with another. This may be necessary within a synthesis to allow certain steps to be carried out, or to achieve the correct product. 6

7 Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah mendesain dan melakukan studi farmakokimia. Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli sintesis. Terkait dengan material pemula, bagaimana cara mendapatkannya dapat menggunakan beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton. 7

8 Diskoneksi adlaah pemotongan-pemotongan ikatan kimia molekul target secara berseri sehingga diperoleh material pemula yang mungkin. Diskoneksi disebut juga sintesis mundur atau retro-sintetik. Berikut adalah tanda dari diskoneksi. Dalam diskoneksi ada yang disebut dengan sinton dan reagen. Sinton adalah fragmen idealis, biasanya berupa kation/anion yang dihasilkan dari diskoneksi. Sinton bisa merupakan senywa antara yang sesuai dengan reaksi. Selain itu, sinton pada dasarnya tidak ada di pasaran sehingga harus membentuk reagen yang mana terdapat di pasaran sehingga berikutnya kita bisa mensintesis senyawa dari reagen yang bisa dibeli di pasaran. Reagen inilah yang disebut sebagai material pemula, yaitu senyawa yang digunakan dalam reaksi sintesis sebagai pengganti sinton. 8

9 9

10 Retrosintesis Interkonversi Gugus Fungsi ditunjukkan oleh: FGI Ph OH Ph FGI Ph O Ph Tanda diskoneksi menunjukkan ikatan yang pecah Molekul Target Diskoneksi ditunjukkan oleh: O Ph CH 3 + Base Sintetik ekivalen Ph O + Sinton Ph Br Sintetik ekivalen 10 Ph

11 Let s look at an example of how we would write out a retrosynthesis. We will use this target molecule. If you have not come across the Ph notation before, that represents a phenyl ring. Starting with this target molecule, we can carry out an FGI, in the case to go back to a ketone from an alcohol. This backwards step corresponds to a reduction reaction as the forward step. The FGI is represented by an retrosynthesis arrow, with FGI over the top. This shows that a retrosynthetic step is being taken, but an FGI is taking place, rather that a bond being broken. Our next step is to break a carbon-carbon bond. For this molecule, there are a number of bonds we could break and this decision is often an important one, and we will discuss how you choose between bonds later, but for now it is not important, so let us chose the one shown here by the wavy line. Disconnecting at this bond gives the 2 fragments shown. 11

12 A disconnection step is represented by the retrosynthesis arrow. We then assign a positive charge to one fragment and a negative charge to the other. This gives our synthons. We will discuss how you decide which charge to assign to which fragment later and it is another important consideration. We must then identify real reagents that are our synthetic equivalents to the synthons. In this case, we need a bromide and a ketone. The ketone can be deprotonated by a base at the alpha position to generate an enolate, which gives us our synthon. These synthons and their reactions will again be covered in much more detail later in the course. This is the way you should always write out a retrosynthesis, starting from the target molecule, carrying out as many retrosynthetic steps, either disconnections or FGIs, as required to get back to reasonable starting materials, writing out your synthons and synthetic equivalents on the way. From this retrosynthesis, it would then possible to write out the forward reaction, as you will see in examples later in the course. 12

13 Tahapan perancangan sintesis organik terdiri dari analisis dan sintesis. Pada tahap analisis, dilakukan pengenalan gugus fungsional yang ada pada molekul target terkait dengan keelektronegatifannya, pengaruh pada sintesis, dan penentuan diskoneksi (dilakukan secara langsung atau harus diubah dulu melalui interkonversi gugus funsional (IGF). Diskoneksi dilakukan sedemikian rupa sehingga dapat direaksikan kembali sesuai degan metode reaksi-reaksi kimia organik yang dipercaya (reliabel). 13

14 Dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu untuk mempertimbangkan diskoneksinya, karena beberapa gugus fungsi dapat mempengaruhi diskoneksi. Bisa jadi interkonversi gugus fungsional diperlukan. 14

15 Gugus fungsi seperti amina, alkohol (hidroksil), karbonil (aldehid, keton), karboksilat, halida, nitro, sulfonil, alkil, dan aril dapat mempengaruhi diskoneksi. Selain itu, turunan gugus fungsi seperti amida, imina, eter, dan ester juga mempengaruhi. Oleh karena itu perlu dilakukan tahap interkonversi gugus fungsi agar diperoleh material pemula yang diinginkan. 15

16 Contoh interkonversi gugus fungsional: Pada molekul target,perlu dilakukan interkonversi, karena jika tidak maka tidak dapat kembali membentuk seperti molekul target. Pada salah satu tahapannya ada proses yang disebut 1,1-dix, itu merupakan suatu mekanisme reaksi yang tidak nyata, yang dipikirkan oleh ahli kimia organik kemungkinan reaksi yang terjadi adalah seperti yang terdapat dalam kurung siku ([]). 16

17 Reaksi nukleofilik-elektrofilik Reaksi nukleofilik-elektrofilik merupakan reaksi yang melibatkan nukleofil dan elektrofil atau yang bermutan negatif dan positif seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya. Terdapat suatu contoh reaksi yang merupakan aplikasi dari teori ini yaitu Friedel Craft (CF), yaitu suatu reaksi yang dilakukan dengan menambahkan rantai alkil/heteroalkil terhadap aklil atau fenil. Berikut adalah mekanisme reaksinya. 17

18 18

19 Reaksi Grignard yang perlu dipahami. Pada reaksi di bawah ini, diperlukan adanya atom Mg, agar metil atau alkil yang akan dimasukkan bermuatan negatif sehingga menjadi bersifat nukleofilik. Tanpa adanya atom Mg, alkil akan lebih bersifat elektrofil sehingga tidak dapat masuk. Pada umumnya, reaksi grignard merupakan reaksi yang bertujuan untuk mengubah ester menjadi keton, lalu mengubah keton menjadi alkohol tersier. Berikut merupakan mekanisme reaksinya. 19

20 20

21 Elektrofil Karbon Sinton Sintetik Ekivalen Sinton Sintetik Ekivalen R + RX X = Br, I OH O R + R OH O Nuc R + H R H R O + R O OH O R + R R R HO O + CO 2 R O + R O LG LG = OR or Halogen 21

22 Reaksi esterifikasi Reaksi esterifikasi merupakan reaksi pembentukan ester dengan reaksi langsung antara suatu asam karboksilat dengan suatu alkohol. Suatu reaksi pemadatan untuk membentuk suatu ester disebut esterifikasi. Esterifikasi dapat dikatalis oleh kehadiran ion H+. Asam sulfat sering digunakan sebagai suatu katalisator untuk reaksi ini. Nama ester berasal dari Essig-Äther Jerman, sebuah nama kuno untuk menyebut etil asam cuka ester (asam cuka etil). 22

23 Etil asetat adalah pelarut polar menengah yang volatil (mudah menguap), tidak beracun, dan tidak higroskopis. Etil asetat dapat melarutkan air hingga 3% dan larut dalam air hingga kelarutannya 8% pada suhu kamar. Kelarutannya meningkat pada suhu yang lebih tinggi. Namun, senyawa ini tidak stabil dalam air yang mengandung asam dan basa. Etil asetat, yang juga dikenal dengan nama acetic ether, adalah pelarut yang banyak digunakan pada industri cat, thinner, tinta, plastic, farmasi, dan industri kimia organik. 23

24 Pembuatan etil asetat 1. Pemanasan asam asetat, etanol dan asam sulfat 2. Klorida asam dengan alkohol atau anhidrida 3. Refluks garam perak asam asetat dg alkil halida dalam larutan etanol 4. Asam asetat dgn larutan diazometan (CH2NH2) 5. Asam asetat dengan etena 24

25 Reaksi etil asetat Dalam basa, terjadi saponifikasi Dalam asam terjadi hidrolisis 25

26 Mekanisme reaksi 26

27 Asetaldehide Asetaldehid merupakan senyawa aldehid Aldehid merupakan salah satu dari sekian banyak contoh kelompok senyawa yang mengandung gugus karbonil. Aldehid itu sendiri merupakan salah satu senyawa yang mengandung gugus karbonil (- CO-) dimana satu tangan mengikat gugus alkil dan tangan lain mengikat atom hidrogen. Struktur umum aldehid yaitu R-COH. 27

28 Aldehid dinamakan sesuai dengan nama asamnya dg jumlah atom yg sama Keton merupakan isomer dr aldehid Keton diberi nama menurut gugus alkilnya dg menambah keton atau akhiran on Dimetil keton 28

29 29

30 30

31 Cara pembuatan Oksidasi alkohol dapat menghasilkan baik aldehida atau keton. Etanol dapat dioksidasi di laboratorium melalui proses pemanasan yang dikombinasikan dengan penambahan zat pengoksidasi seperti ion dikromat, yang mengkatalisis reaksi dalam larutan asam. Reaksi menghasilkan etanal aldehida (asetaldehida). 31

32 Oksidasi alkohol primer Reaksi klorida asam 32

33 Hidroformilasi alkena Oksidasi alkohol dengan kalium bi chromat yg dipanaskan 33

34 Sifat sifat 1. Aldehid dapat dioksidasi dg oksidator lemah, misal perak atau cupri oksida menjadi karboksilat 34

35 2. Aldehid beraksi dengan benzaldehid membentuk sinamaldehid 35

36 36

37 37

38 Reaksi dengan asam sianida dan hidroksilamin

39 Reaksi dengan fenilhidrazin 5 39

40 Ketika alkohol yang akan teroksidasi adalah alkohol sekunder, produk oksidasi adalah keton bukannya aldehida. Oksidasi alkohol sekunder sederhana, 2-propanol, menghasilkan propanon. Alkohol tersier tidak dapat dioksidasi dengan cara ini karena karbon dimana gugus hidroksil terpasang tidak memiliki atom hidrogen lain yang melekat padanya. Ketika alkohol primer dioksidasi menjadi aldehida, reaksi sulit untuk berhenti karena aldehida mudah teroksidasi lebih lanjut menjadi asam karboksilat yang sesuai. Oksidasi etanal menghasilkan asam etanoat (asetat). 40

41 K 2 Cr 2 O 7 +H2SO4 K2SO4+Cr2(SO4)3+4H2O+3O O C2H5OH + O CH3C H + H2O 41

42 Iodoform Mengenal reaksi halogenasi karbonil Halogenasi alfa merupakan dasar suatu uji kimia, yang disebut uji iodoform, untuk di metil keton. Gugus metil dari dimetil keton di iodinasi bertahap sampai terbentuk iodoform (CHI 3 ) padat berwarna kuning. Brom dan klor juga bereaksi dengan metil keton menghasilkan bromoform dan kloroform. Istilah umum untuk menyebut CHX 3 ialah haloform, maka reaksi ini sering disebut reaksi haloform. Hidrogen pada kedudukan alfa bersifat asam dan hasil penggunaannya menghasilkan anion enolat. Selanjutnya anion enolat dapat bereaksi dengan halogen menghasilkan senyawa halokarbonil untuk iodin 42

43 Mekanisme Reaksi 43

44 Asam Semut Asam karboksilat yang paling sederhana asam metanoat atau asam format. Secara industri asam metanoat dibuat dengan mereaksikan CO dan NaOH dengan reaksi seperti berikut: 44

45 ASAM KARBOKSILAT ASAM ASETAT = CH 3 -COOH Sifat : cair, TL 17 o C, TD 118 o C, larut dalam H 2 O dengan sempurna Penggunaan : sintesis anhidrat asam asetat, ester, garam, zat warna, zat wangi, bahan farmasi, plastik, serat buatan, selulosa dan sebagai penambah makanan. PEMBUATAN ASAM KARBOKSILAT Oksidasi alkohol primer Carbonasi Reagen Grignard Hidrolisis nitril 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 REAKSI SUBSTITUSI Reaksi substitusi adalah reaksi penggantian atom atau gugus atom oleh atom atau gugus atom lain. Jadi dalam reaksi substutisu suatu atom atau gugus atom yang terdapat dalam rantai utama akan meninggalkan rantai utama tersebut dan tempatnya yang kosong akan diganti oleh atom atau gugus atom yang lain. Berdasarkan pereaksi yang yang dipergunakan, reaksi substitusi dapat dibedakan menjadi (a) reaksi substitusi radikal bebas; (b) reaksi substitusi nukleofilik; dan (c) reaksi substitusi elektrofilik. 51

52 Reaksi substitusi adalah reaksi penggantian atom senyawa hidrokarbon oleh atom senyawa lain. Reaksi substitusi pada umumnya terjadi pada senyawa jenuh (alkana). Alkana dapat mengalami reaksi substitusi dengan halogen. Reaksi substitusi juga dapat diartikan sebagai reaksi dimana berlangsung penggantian ikatan kovalen pada suatu atom karbon. Reagensia pengganti dan gugus lepas yang meninggalkan substrat dapat berupa nukleofil atau elektrofil (atau radikal bebas). Secara umum, reaksinya dapat dinyatakan sebagai berikut: 52

53 Reaksi secara umum: 53

54 1. Reaksi Substitusi Radikal Bebas Reaksi substitusi radikal bebas terjadi apabila gugus yang mengganti adalah radikal bebas. Pereaksi radikal bebas adalah atom atau gugus atom yang mengandung sebuah elektron yang tidak berpasangan. Pereaksi radikal bebas umumnya digunakan pada reaksi yang menyebabkan pemutusan homolitik dari substrat. Reaksi ini dimulai dengan pembentukan radikal bebas yang reaktif. Radikal tersebut bereaksi dengan molekul lain membentuk radikal bebas baru yang meneruskan reaksi berikutnya. Contoh reaksi substitusi radikal bebas adalah reaksi antara metana dengan gas klor mengasilkan monoklor-metana dan asam klorida. 54

55 55

56 2. Reaksi substitusi elektrofilik Reaksi substitusi elektrofilik merupakan reaksi pergantian elektrofil. Elektrofil merupakan kebalikan dari nukleofil. Elektrofil merupakan spesi yang tertarik pada muatan negatif. Jadi elektrofil merupakan suatu asam Lewis. Pada umumnya reaksi substitusi elektrofilik yang disubstitusi adalah H+ atau asam Lewis. Reaksi SE dapat terjadi pada senyawa benzena atau benzena tersubstitusi. Contoh reaksi SE benzena, meliputi: nitrasi, sulfonasi, halogenasi, alkilasi, asilasi, reaksi substitusi elektrofilik substituen EDG benzena monosubstitusi, reaksi substitusi elektrofilik substituen EWG benzena monosubstitusi dan reaksi substitusi elektrofilik benzena disubstitusi. 56

57 3. Reaksi Substitusi Nukleofilik Reaksi substitusi nukleofilik terjadi apabila gugus yang mengganti merupakan pereaksi nukleofil. Contoh reaksi substitusi nukleofilik adalah reaksi antara etanol dengan asam bromida menghasilkan etil-bromida. 57

58 Reaksi Substitusi Nukleofilik Suatu nukleofil (Z:) menyerang alkil halida pada atom karbon hibrida-sp3 yang mengikathalogen (X), menyebabkan terusirnya halogen oleh nukleofil. Halogen yang terusir disebut gugus pergi. Nukleofil harus mengandung pasangan elektron bebas yang digunakan untuk membentuk ikatan baru dengan karbon. Hal ini memungkinkan gugus pergi terlepas dengan membawa pasangan elektron yang tadinya sebagai elektron ikatan. 58

59 Ada dua persamaan umum yang dapat dituliskan: 59

60 2. Mekanisme Reaksi Substitusi Nukleofilik Pada dasarnya terdapat dua mekanisme reaksi substitusi nukleofilik. Mereka dilambangkan dengan SN2 adan SN1. Bagian SN menunjukkan substitusi nukleofilik, sedangkan arti 1 dan 2 akan dijelaskan kemudian. A. Reaksi SN2 Mekanisme SN2 adalah proses satu tahap yang dapat digambarkan sebagai berikut: 60

61 Nukleofil menyerang dari belakang ikatan C-X. Pada keadaan transisi, nukleofil dan gugus pergi berasosiasi dengan karbon di mana substitusi akan terjadi. Pada saat gugus pergi terlepas dengan membawa pasangan elektron, nukleofil memberikan pasangan elektronnya untuk dijadikan pasangan elektron dengan karbon. Notasi 2 menyatakan bahwa reaksi adalah bimolekuler, yaitu nukleofil dan substrat terlibat dalam langkah penentu kecepatan reaksi dalam mekanisme reaksi. 61

62 Adapun ciri reaksi SN2 adalah: 1. Karena nukleofil dan substrat terlibat dalam langkah penentu kecepatan reaksi, maka kecepatan reaksi tergantung pada konsentrasi kedua spesies tersebut. 2. Reaksi terjadi dengan pembalikan (inversi) konfigurasi. Misalnya jika kita mereaksikan (R)-2-bromobutana dengan natrium hidroksida, akan diperoleh (S)-2- butanol.ion hidroksida menyerang dari belakang ikatan C-Br. Pada saat substitusi terjadi, ketiga gugus yang terikat pada karbon sp3 kiral itu seolah-olah terdorong oleh suatu bidang datar sehingga membalik. Karena dalam molekul ini OH mempunyai perioritas yang sama dengan Br, tentu hasilnya adalah (S)-2-butanol. Jadi reaksi SN2 memberikan hasil inversi. 3. Jika substrat R-L bereaksi melalui mekanisme SN2, reaksi terjadi lebih cepat apabila R merupakan gugus metil atau primer, dan lambat jika R adalah gugus tersier. Gugus R sekunder mempunyai kecepatan pertengahan. Alasan untuk urutan ini adalah adanya efek rintangan sterik. Rintangan sterik gugus R meningkat dari metil < primer < sekunder < tersier. Jadi kecenderungan reaksi SN2 terjadi pada alkil halida adalah: metil > primer > sekunder >> tersier. B. Reaksi SN1 Mekanisme SN1 dalah proses dua tahap. Pada tahap pertama, ikatan antarakarbon dengan gugus pergi putus. 62

63 Gugus pergi terlepas dengan membawa pasangan elektron, dan terbentuklah ion karbonium. Pada tahap kedua (tahap cepat), ion karbonium bergabung dengan nukleofil membentuk produk 63

64 Pada mekanisme SN1, substitusi terjadi dalam dua tahap. Notasi 1 digunakan sebab pada tahap lambat hanya satu dari dua pereaksi yang terlibat, yaitu substrat. Tahap ini sama sekali tidak melibatkan nukleofil. Berikut ini adalah ciri-ciri suatu reaksi yang berjalan melalui mekanisme SN1: 1. Kecapatan reaksinya tidak tergantung pada konsentrasi nukleofil. Tahap penentu kecepatan reaksi adalah tahap pertama di mana nukleofil tidak terlibat. 2. Jika karbon pembawa gugus pergi adalah bersifat kiral, reaksi menyebabkan hilangnya aktivitas optik karena terjadi rasemik. Pada ion karbonium, hanya ada a gugus yang terikat pada karbon positif. Karena itu, karbon positif mempunyai hibridisasi sp2 dan berbentuk planar. Jadi nukleofil mempunyai dua arah penyerangan, yaitu dari depan dan dari belakang. Dan kesempatan ini masing-masing mempunyai peluang 50 %. Jadi hasilnya adalah rasemit. Misalnya, reaksi (S)-3-bromo-3-metilheksana dengan air menghasilkan alkohol rasemik. 64

65 X yang melalui mekanisme SN1 akan berlangsung cepat jika R merupakan struktur tersier, dan lambat jika R adalah struktur primer. Hal ini sesuai dengan urutan kestabilan ion karbonium, 3o-Spesies antaranya (intermediate species) adalah ion karbonium dengan geometrik planar sehingga air mempunyai peluang menyerang dari dua sisi (depan dan belakang) dengan peluang yang sama menghasilkan adalah campuran rasemik Reaksi substrat R > 2o >> 1o. 65

66 perbandingan mekanisme SN1 dan SN2 menurut literatur yang saya baca adalah pada struktur halida primer mekanisme SN2 terjadi, sedangkan mekanisme SN1 tidak terjadi, pada struktur halida sekuder mekanisme SN1 dan SN2 kadang kadang terjadi, pada struktur halida tertier mekanisme SN2 tidak terjadi sedangkan mekanisme SN1 terjadi. selanjutnya pada nukleofil, pada mekanisme SN2 mekanisme reaksi tergantung pada konsentrasi nukleofil,sedangkan pada mekanisme SN1 mekanisme reaksi tidak tergantung pada konsentrasi nukleofil. terakhir berdasarkan pelarut pada mekanisme SN2 kecepatan reaksi sedikit dipengaruhi oleh kepolaran pelarut, sedangkan pada mekanisme SN1 kecepatan reaksi sangat dipengaruhi oleh kepolaran pelarut. 66

67 SN2 - Reaksi serempak/ serangan dari belakang - Bereaksi dengan nukleofilik (Nu) kuat/basa lewis, ex: -OH, -OR, -CN - Bereaksi baik dengan alkil halida primer dan sekunder, Halida anilik dan benzyl halida - Pelarut non polar/polar aprotic SN1 - proses melalui 2 tahap - Bereaksi dengan nukleofil lamah/basa lewis, ex: H2O, ROH - Bereaksi baik dengan alkil Tersier > sekunder (lambat), Halida anilik dan benzyl halida - Pelarut polar/ polar protic 67

68 68