kimia medisinal

Transkripsi

1 KIMIA MEDISINAL Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk: -Memahami mekanisme aksi obat -Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis -Menemukanobat baru

2 kimia medisinal

3 ubungan Kimia Medisinal dengan Ilmu Lain Kimia rganik & Biokimia Farmasetika Biofarmasetika Kimia Medisinal Farmakologi Biologi & Mikrobiologi Toksikologi & Patologi

4 Faktor yang mempengaruhi aksi biologis obat SIFAT FISIKA-KIMIA PARAMETER STRUKTUR KIMIA PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)

5 SIFAT FISIKA-KIMIA SIFAT FISIKA-KIMIA Kelarutan dan koefisien partisi Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka PARAMETER STRUKTUR KIMIA Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia

6 SIFAT FISIKA-KIMIA SIFAT FISIKA-KIMIA Kelarutan dan koefisien partisi Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka PARAMETER STRUKTUR KIMIA Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia

7 ..KELARUTAN & KEFISIEN PARTISI.. Kelarutan dalam cairan biologis Keofisien partisi (P) lipid/air Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi untuk absorbsi & distribusi Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel Transfer obat melewati membran sel, >>difusi

8 Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi TTAL C LIPFILISITAS NSET-DURASI 7-9 Paling lipofil nset cepat Durasi pendek (<3 jam) 5-7 menengah nset & durasi menengah (3-6 jam) <4 Paling polar nset lambat Durasi lama (>6 jam) - Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5 )

9 ..INISASI.. bat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion Contoh: Asam lemah : turunan asam barbiturat Basa lemah : kokain Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.

10 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau menurunkan koefisien partisi KKAIN KKAIN Cl KKAIN base PLAR. Solubility in water (1:0,4) NN PLAR. Solubility in water (1:600) Garam asam/basa diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi

11 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis R N N R tautomeri - N N + R N N - R= asam barbiturat R=C25 asam 5-etilbarbiturat pka = 4,0 tidak aktif hipnotik/sedatif Struktur aromatik lengkap menstabilkan ion barbiturat pada pka = 7,4

12 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis 3 C 3 C 3 C N N C N N - Asam 5,5-dietilbarbiturat pka = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada p 7,4 hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak

13 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel + 3 N 2 N N - C 3 C 3 p media tinggi kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat p media rendah kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat C 3

14 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis c. Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut C 3 C 3 C 3 R= metilprednisolon C 3 praktis tidak larut dalam air (1:>10000) R=CC2C2C metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1: ) R=CC2C2CNa sodium metilprednisolon-21- hemisuksinat mudah larut (1:1,5) R

15 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis Cl N + - N R= kloramfenikol sukar larut dalam air R=CC2C2CNa kloramfenikol Na suksinat sangat mudah larut dalam air Cl R

16 bat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Ionisasi meningkat aksi biologi meningkat Penetrasi ke membran sel sulit berkurang bat-obat ini aksi biologiknya di luar sel

17 bat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Contoh: Aminoakridin 6 5 N N + N 2 N N 2 + N2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada p 7, maka: Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation) Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)

18 bat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Contoh: Aminoakridin N N N2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular N2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah

19 Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi. Sel - + N + R Sel Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada p 4 pada p 7,4, sel bersifat anion obat-obat bentuk kation efektif - N + R

20 ..IKATAN IDRGEN.. Ikatan yang terbentuk antara dengan N,,F Protein terdenaturasi ikatan hidrogennya pecah Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen N N N N F N F F F F N F

21 Ikatan hidrogen terjadi : - intra molekuler - inter molekular N N N Umumnya intra lebih kuat dari inter Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk ) >kuat (struktur>stabil) Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll

22 ubungan ikatan idrogen dengan aktivitas biologis N N N N N N C 3 C 3 C 3 Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon akan membentuk polimer linier

23 senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil 3 C C 3 N N

24 Contoh lain: Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetikantipiretik; pka 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xb) Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pka 4,5; kelarutan dalam air >>

25 C 3 C 3 C 3 Senyawa C: antibakteri <<< fenol terlindungi, karboksilat tidak ada Senyawa D: antibakteri > ikatan hidrogen tidak membentuk cincin asosiasi tidak kuat, fenol masih bebas

26 ..PEMBENTUKAN KELAT.. Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait

27 SIFAT FISIKA-KIMIA SIFAT FISIKA-KIMIA Kelarutan dan koefisien partisi Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka PARAMETER STRUKTUR KIMIA Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia

28 ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA TIPE-TIPE AKSI FARMAKLGIS BAT bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi: bat berstruktur non spesifik bat berstruktur spesifik

29 BAT STRUKTUR NN SPESIFIK CIRI-CIRI: Validasi struktur luas Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat dari pada oleh struktur kimianya Loka aksi tidak spesifik Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu) SIFAT FISIKA: Kelarutan Tekanan uap Koefisien partisi Tegangan permukaan

30 Strukturnya bervariasi, yaitu: Barbiturat Alkohol tersier Karbamat Amida N,N-diasilurea Mempunyai 2 bagian molekul Bagian non ionik yang sangat polar bat-obat ipnotika Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil Molekul untuk senyawa hipnotik: Bersifat aktif permukaan Log P = 1-3 Contoh: etklorvnal, amobarbital

31 BAT STRUKTUR SPESIFIK Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri: Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar Loka aksi: reseptor spesifik/enzim Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.

32 2.1. RESNANSI & EFEK INDUKTIF Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem - R R - N 2 N 3 + R R -

33 SIFAT FISIKA-KIMIA SIFAT FISIKA-KIMIA Kelarutan dan koefisien partisi Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka PARAMETER STRUKTUR KIMIA Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia

34 3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugusgugus fungsional yang berinteraksi dengan obat. bat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor. Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.

35 Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi. Jarak intra atom berbeda interaksi gugus fungsional sulit terjadi kekuatan aktivitas berbeda. bat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.

36 C 3 C 3 N C 3 N C 3 5,5 A Difenhidramin 5,5 A Adiponektin 7,5 A C 3 C 3 N + C 3 2 N C 3 N C 3 5,5 A Carbakol 2 N 5,5 A Prokain

37 3.2. Isomerisme Isomer: ptik Geometrik Konformasi

38 3.2.A. Isomer ptik Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia

39 Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog) Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n atom C asimetrik = 2 n isomer

40 a b b a c Senyawa 1 (R) c senyawa 2 (S) Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun a>b>c>d

41 Cl N 2 N 2 N Cl D(-)-treokloramfenikol N Cl Cl L(+)-eritrokloramfenikol Cl N 2 N 2 N Cl D(-)-eritrokloramfenikol N Cl Cl L(+)-treokloramfenikol

42 Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi Pada diasteromer Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda aktivitas farmakologi berbeda Pada enantiomer bat berstruktur non spesifik aktivitas sama bat berstruktur spesifik aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda

43 Senyawa 1 Senyawa 2 a c c a b b

44 3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans) Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik enentiomer optik aktif 3 C C 3 C 3 3 C 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3

45 Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda respon/intensitas aksi biologis berbeda.

46 Contoh: dietilstilbestrol C 3 3 C 3 C C 3 Jarak antaratomik gugus pada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans

47 3.2.C. Isomer Konformasi Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan Bentuk-bentuk konformasi Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)

48 Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin paling stabil kedudukan staggered kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.

49 Molekul Siklik Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik

50 Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi menstimulasi terjadinya respon biologi Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik) Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor