HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Transkripsi

1 HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Oleh: Siswandono Laboratorium Kimia Medisinal

2 Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak. Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air gugus hidrofilik (polar), dalam lemak gugus lipofilik (nonpolar). SIFAT Kuat GUGUS -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H Hidrofilik Lipofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, - NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, - OS2O2H Ikatan takjenuh -C CH, -CH=CH2 Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik

3 Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog dan proses absorpsi obat mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat Overton (1901) kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan penembusan membran sel. Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak nilai koefisien partisi lemak/air besar mudah menembus membran sel secara difusi pasif.

4 Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas antivirus turunan isatin-β-tiosemikarbason R N H N NH C NH 2 O S Substituen (R) Kelarutan dalam kloroform Aktivitas antivirus relatif 7-COOH OCH3 3 0,03 4-CH3 8 3,4 4-Cl 10 8,6 6-F 16 39,8 7-Cl Tidak tersubstitusi

5 Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi bentuk tak terionisasi turunan barbiturat 100 P (CH 3 Cl/H 2 O) Aprobarbital Fenobarbital Barbital Pentobarbital Siklobarbital Butetal Asam alilbarbiturat Heksetal Sekobarbital Persen (%) obat yang diabsorpsi

6 Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi perbedaan struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C. Makin panjang rantai samping atom C bagian molekul yang non polar, titik didih, kelarutan dalam air, koefisien partisi lemak/air, tegangan permukaan dan kekentalan aktivitas biologis sampai tercapai aktivitas maksimum. Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan aktivitas secara drastis Σ atom C, kelarutan dalam air, kelarutan dalam cairan luar sel, proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor aktivitas (-). Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis. Contoh senyawa seri homolog : n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri). Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).

7 Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol primer terhadap kuman B. typhosus (A) dan S. aureus (B), C adalah garis kejenuhan 6,2 C Garis Kejenuhan B S. aureus A B. typhosus Log kadar toksik -6 ( x 10 grl/l ) 5,4 4,6 Butanol 3,8 Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol 3,0 3,2 4,0 4,8 5,6 6,4-6 Log Kelarutan ( x 10 grl/l )

8 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri seri homolog n-alifatis alkohol Aktivitas Staphylococcus aureus Jumlah atom C Bacilus typhosus Σ Atom C, Aktivitas ad maks Σ Atom C, Aktivitas Pengaruh percabangan dan ikatan rangkap Kelarutan air Kuadran kiri Aktivitas Aktivitas n-heksanol > heksanol sekunder > heksanol tersier terhadap B. typhosus Kuadran kanan Aktivitas

9 Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus 60 Koefisien Fenol Jumlah atom karbon pada rantai samping Terhadap S. aureus Σ atom C maks = 9

10 Hubungan struktur seri homolog ester asam para- hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus Ester PHB Koefisien Partisi Koefisien Fenol terhadap Staphylococcus aureus Metil 1,2 2,6 Etil 3,4 7,1 n-propil Isopropil 7,3 13 Alil 7,6 12 n-butil Benzil

11 Hubungan Koefisien Partisi vs Efek Anestesi Sistemik Overton dan Meyer (1899) tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.: 1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel. 2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak, seperti sel saraf. 3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan. ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air. Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai P lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.

12 Prinsip Ferguson Fuhner (1904) untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret ukur sbb. : 1/3 1, 1/3 2, 1/3 3, 1/3 4,... 1/3 n Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur juga sesuai dengan deret ukur. Log nilai 7,8 7,0 6,2 5,4 4,6 3,8 3, Jumlah atom karbon (C) 1. Kelarutan dalam air (mol x 10-6 /l). 2. Kadar toksis vs Bacillus typhosus (mol x 10-6 /l). 3. Kadar untuk menurunkan tegangan permukaan air menjadi 50 dynes/cm (mol x 10-6 /l). 4. Tekanan uap pada 25 o C (mm x 10 4 ). 5. Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x 10-3 ).

13 Ferguson kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik. molekul obat cairan ekstra sel (fasa eksternal) cairan dalam sel (biofasa) inti sel dinding sel

14 Model kerja obat Senyawa berstruktur tidak spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik. 1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik Struktur kimia bervariasi Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.

15 Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik 1. Efek biologis berhubungan langsung dengan termodinamik ( a = 0,01-1) dosis relatif besar. aktivitas 2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama. 3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama. 4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa. fasa eksternal 5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula larutan jenuh senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis sama. 6. Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap : a = P t /P s P t : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis P s : tekanan uap jenuh senyawa. Untuk obat yang berupa larutan : a = S t /S o S t : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis S o : kelarutan senyawa.

16 Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau gas) dengan aktivitas termodinamik, pada manusia (37 o C) Nama Gas/Uap P uap Kadar Anestesi P parsial (a) (Ps) mm. (% vol) (Pt) mm. (Pt/Ps) Nitrogen oksida ,01 Etilen ,01 Asetilen ,01 Etil klorida ,02 Etil eter ,05 Vinil eter ,01 Etil bromida 725 1,9 14 0,02 Kloroform 324 0,5 4 0,01

17 Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik Nama Insektisida Kadar Kelarutan (a) (St), molar (So) molar, 25oC (St/So) Timol 0,0022 0,0057 0,38 Oktanol 0,0034 0,004 0,88 o-kresol 0,039 0,23 0,17 Fenol 0,097 0,90 0,11 Anilin 0,17 0,40 0,44 Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47 Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56 Metiletilketon 1,25 3,13 0,40 Butiraldehid 0,39 0,51 0,76 Propaldehid 1,08 2,88 0,37 Resorsinol 3,09 6,08 0,54 Aseton 3,89 0,40 Metanol 10,8 0,33

18 Senyawa Berstruktur Spesifik Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik. Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01) lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik. Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor berperan menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis. Karakteristik : 1. Efektif pada kadar rendah. 2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini aktivitas biologis maksimal. 3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa berstruktur tidak spesifik. 4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis. 5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog.

19 Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat O Senyawa kolinergik R C O CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 R CH 3 NH 2 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang Turunan feniletilamin HO HO R CH OH CH 2 NH R CH 3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah CH(CH 3 ) 2 : Isoproterenol - menurunkan tekanan darah Turunan pirimidin HO N OH R R CH 3 F : Timin - metabolit normal : 5-Fluorourasil - antimetabolit

20 Pada obat tertentu struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek. Contoh : obat diuretik struktur kimia bervariasi (turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) masingmasing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda mekanisme aksi diuretiknya berbeda. OCH 3 H 3 COCHN S SO 2 NH 2 H 2 NCONHCH 2 CH CH 2 Hg. Cl N N Klormerodrin (Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) Asetazolamid (Penghambat enzim karbonik anhidrase) O Cl H N CH 3 CH 3 O H 2 NO 2 S S O 2 NH O SCOCH 3 Hidroklorotiazid (Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) Spironolakton (Aldosteron antagonis)