BAB I PENDAHULUAN. A. Latar belakang Masalah. ialah dengan menghambat enzim siklooksigenase (COX) agar tidak terbentuk

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang Masalah Natrium diklofenak merupakan salah satu derivat dari asam fenilasaetat yang tergolong sebagai non-steroidal anti-infalmatory drug (NSAID) yang umum digunakan dalam pengobatan rematoid artritis. Mekanisme dari natrium diklofenak ialah dengan menghambat enzim siklooksigenase (COX) agar tidak terbentuk prostaglandin sehingga mengurangi terbentuknya mediator nyeri di sistem syaraf tepi (Craig dan Stitzel, 1997). Natrium diklofenak umunya tersedia dalam bentuk tablet salut, namun bentuk sediaan tablet salut memiliki beberapa kelemahan seperti membutuhkan waktu yang cukup lama untuk diabsorpsi, aksi obat lambat dan untuk pasien lanjut usia dapat mengalami kesulitan menelan tablet. Kebanyakan dari penderita rheumatoid arthritis adalah orang orang lanjut usia yang terkadang sulit untuk menelan tablet konvensional dan membutuhkan obat dengan dengan aksi yang cepat. Melihat dari masalah yang timbul dari tablet konvensional, sediaan FDT natrium diklofenak merupakan salah satu alternatif yang tepat agar obat dapat dengan nyaman digunakan dan cepat menimbulkan efek. Fast disintegrating tablet (FDT) merupakan tablet yang ditempatkan dimulut, hancur atau melarut kurang dari 60 detik oleh cairan saliva tanpa membutuhkan air dan memberikan aksi yang cepat (Khan dkk., 2007). Sediaan FDT ditujukan untuk anak anak, orang tua, pasien yang terbaring di tempat tidur, dan orang orang yang kesulitan untuk menggunakan sediaan tablet konvensional (Modi dkk., 2012). Cara pemberian sediaan FDT berbeda dengan sediaan tablet 1

2 2 konvensional, sehingga pada proses formulasi dan pengembangannya harus memperhatikan beberapa hal seperti waktu disintegrasi, kekerasan tablet dan rasa yang menyenangkan. Ada beberapa cara yang dilakukan agar FDT yang dihasilkan memenuhi kriteria sebagai FDT yang baik. Salah satunya adalah dengan melakukan optimasi formula FDT dengan menggunakan kombinasi superdisintegrant. Superdisintegrant adalah bahan penghancur yang telah dimodifikasi agar menghasilkan suatu bahan yang mampu terdisintegrasi secara cepat. Kecepatan disintegrasi merupakan faktor yang sangat penting, karena FDT yang baik harus terdisintegrasi dalam waktu kurang dari 60 detik. Dengan adanya kombinasi superdisintegrant diharapkan mampu meningkatkan kecepatan disintegrasi dari tablet. Superdisintegrant yang digunakan adalah Ac Di Sol dan crospovidone. Croscarmellose sodium atau yang biasa disebut Ac Di Sol adalah bahan penghancur yang digunakan dalam formulasi sediaan oral seperti kapsul, tablet dan granul dengan metode kempa langsung atau granulasi basah. Ac Di Sol mempunyai 2 mekanisme yang menyebabkan obat dapat terdisintegrasi secara cepat, yaitu penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling). Berbeda dengan Ac Di Sol, crospovidone dapat digunakan juga pada metode granulasi kering (Rowe dkk., 2009). Mekanismenya juga sama dengan Ac Di Sol, namun struktur dari crospovidone sangatlah berpori dan tidak membentuk gel saat kontak dengan air (Mangal dkk., 2012). Ukuran partikel dari crospovidone sangat berpengaruh terhadap kecepatan disintegrasi dari obat obat analgesik (Rowe dkk., 2009).

3 3 Penggabungan mekanisme dari Ac Di Sol dan crospovidone diharapkan dapat memperbaikisifat fisik dan kecepatan disolusi dari FDT. Oleh karena itu perlu dilakukan optimasi formula FDT natrium diklofenak menggunakan superdisintegrant Ac Di Sol dan crospovidone. B. Rumusan Masalah Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut : 1. Bagaimanakah pengaruh kombinasi kadar superdisintegrant Ac Di Sol dan crospovidone terhadap sifat fisik seperti kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi air dan kecepatan disolusi FDTnatrium diklofenak? 2. Pada perbandingan berapakah kombinasi superdisintegrant Ac Di Sol dan crospovidone memberikan sifat fisik FDT yang optimum? C. Tujuan Penelitian Penelitian ini mempunyai tujuan sebagai berikut : 1. Mengetahui pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac Di Sol dan crospovidone terhadap kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi air dan kecepatan disolusifdt natrium diklofenak dengan metode kempa langsung. 2. Mendapatkan perbandingan kombinasi superdiintegrant Ac Di Sol dan crospovidone untuk formula optimum FDTnatrium diklofenak.

4 4 1. Fast Disintegrating Tablet a. Definisi D. Tinjauan Pustaka Fast disintegrating tablet (FDT) merupakan tablet yang ditempatkan dimulut, hancur atau melarut kurang dari 60 detik oleh cairan saliva tanpa membutuhkan air dan memberikan aksi yang cepat. Sebagian obat akan terabsorpsi di mulut, pharynx dan oesophagus, sebagian lagi akan turun bersama saliva (Jain dan Naruka, 2009). b. Keuntungan dan kerugian Menurut Bhowmik dkk (2009) FDT memiliki beberapa keuntungan dan kerugian yaitu Keuntungan : 1) Dapat dengan mudah digunakan kapanpun dan dimanapun meski tidak adanya air. 2) Nyaman dalam penggunaan, terutama untuk pasien geriatric dan pediatric yang mempunyai masalah dalam menelan. 3) Sangat bermanfaat untuk pengobatan yang membutuhkan onset cepat. 4) Bioavailibilitas yang lebih baik dibandingkan sediaan tablet konvensional. 5) Merupakan gabungan keuntungan dari bentuk sediaan padat dalam hal stabilitas, dan sediaan cair dalam hal bioavailibilitas.

5 5 Kerugian : 1) Stabilitas fisik dari FDT sering menjadi masalah, sehingga diperlukan penangan yang hati hati. 2) FDT dapat memberikan rasa yang tidak menyenangkan dan meninggalkan residu di mulut jika tidak diformulasi dengan baik. c. Metode Pembuatan Ada berbagai macam metode pembuatan FDT, yaitu : 1) Freeze drying / lyophilization Freeze drying adalah proses dimana air disublimasikan dari produk setelah didinginkan sehingga menghasilkan struktur yang sangat berpori dan dapat terdisintegrasi secara cepat. Zat aktif dilarutkan pada cairan yang terdapat di matriks, lalu ditimbang dan dituangkan pada cetakan. Cetakan yang telah terisi dilewatkan pada terowongan pembekuan yang terdiri dari nitrogen cair agar larutan dalam cetakan menjadi beku. Setelah itu cetakan ditempatkan di lemari pendingin untuk melanjutkan proses pengeringan menggunakan udara dingin. Setelah selesai dikeringkan, tablet dilepas dari cetakannya dan dikemas dengan pengemas yang sesuai. Metode freeze drying dapat mempercepat absorpsi dan bioavailibilitas dari obat, namun memiliki kerugian berupa biaya pembuatan yang mahal, waktu pembuatan yang lama, dan stabilitas tablet yang buruk (Nikam dkk., 2011) 2) Moulding Terdapat dua metode yang digunakan pada proses moulding, yaitu solvent moulding method dan heat moulding method. Solvent

6 6 mouldingmethod adalah metode dengan cara membasahi campuran serbuk dengan pelarut hydro alcohol yang diikuti dengan pengempaan pada tekanan rendah dan menghasilkan masa yang basah. Setelah itu, cairan pelarut dihilangkan dengan pengeringan udara. Tablet yang di produksi dengan metode ini menghasilkan tablet yang kurang kuat, namun memiliki struktur yang berpori sehingga mempercepat pelarutan. Heat moulding method adalah metode dengan cara membuat suspensi yang mengadung agar dan gula, lalu suspensi tersebut dituangkan pada cetakan. Proses pengerasan oleh agar dalam membentuk jelidan dikeringkan pada suhu 30 o C dibawah tekanan hampa. Menutupi rasa yang kurang menyenangkan adalah masalah yang dihadapi pada metode moulding. Namun jika dibandingkan dengan lyophilization, metode moulding lebih mudah untuk dikembangkan di bidang industri (Nayak danmanna, 2011). 3) Spray drying Dalam metode ini dapat digunakan gelatin sebagai matriks, manitol sebagai agen pengembang dan superdisintegrant. Tablet yang dihasilkan dengan metode ini dapat terdisintegrasi kurang dari 20 detik dalam media air. Tablet yang dihasilkan dapat dengan cepat terdisintegrasi ataupun melarut (Fu dkk., 2004). 4) Sublimation Pada metode ini dibutuhkan bahan bahan yang bersifat sangat mudah menguap. Bahan bahan yang sangat mudah menguap seperti ammonium bikarbonat, ammonium karbonat dan asam benzoat dicampur

7 7 dengan bahan bahan lainnya lalu dikempa menjadi tablet. Bahan bahan yang sangat mudah menguap tersebut dihilangkan dengan proses sublimasi sehingga menghasilkan struktur tablet yang sangat berpori. Tablet yang dihasilkan dengan metode ini biasanya terdisintegrasi dalam waktu detik (Gupta dkk., 2012). 5) Direct compression Metode kempa langsung menurut Gohel dan Jogani (2002) merupakan proses dimana serbuk yang merupakan campuran bahan aktif dan bahan tambahan yang sesuai dikempa langsung menjadi tablet. Kempa langsung merupakan metode yang sangat sederhana, murah dan juga membutuhkan peralatan yang tidak rumit. Metode ini mengharuskan bahan bahan yang digunakan memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang tinggi agar dapat dihasilkan tablet yang baik. 2. Superdisintegrant a. Definisi Superdisintegrant adalah bahan penghancur yang telah dimodifikasi agar menghasilkan suatu bahan yang mampu terdisintegrasi secara cepat. Terdapat dua jenis superdisintegrant, yaitu superdisintegrant alami dan sintetis. Superdisintegrant alami merupakan modifikasi dari bahan bahan alami dan lebih dianjurkan penggunaannya karena lebih murah, tidak mengiritasi dan tidak toksik. Contoh dari superdisintegrant alami adalah gum karaya dan guar gum. Sedangkan untuk superdisintegrant sintetis yang biasa digunakan adalah croscarmellose sodium (Ac Di Sol), sodium starch glycolate (Primogel) dan

8 8 Crospovidone (Polyplasdone XL). Keuntungan dari superdisintegrant sintetis adalah kadar yang digunakan lebih sedikit dibandingkan alami, sifat alir dan kompresibilitas yang lebih tinggi dan lebih efektif secara intragranular (Mangal dkk., 2012). b. Mekanisme disintegrasi Berikut adalah beberapa mekanisme disintegrasi dari superdisintegrant: 1) Pengembangan (Swelling) Pengembangan adalah salah satu mekanisme bahan penghancur yang berasal dari pati. Saat kontak dengan air, bahan penghancur yang ada di dalam tablet akan mengembang dan mendesak bahan bahan lainnya yang ada di dalam tablet menyebabkan tablet terpecah (Mangal dkk., 2012) Gambar 1. Mekanisme pengembangan (Mangal dkk., 2012) 2) Perembesan (Wicking) Pada mekanisme ini, tablet yang dihasilkan akan sangat berpori sehingga air akan sangat cepat masuk ke dalam tablet. Hal tersebut mengakibatkan ikatan antar partikel di dalam tablet terputus sehingga tabletcepat terdisintegrasi (Mangal dkk., 2012).

9 9 Gambar 2. Mekanisme perembesan (Mangal dkk., 2012) 3) Perubahan bentuk (Deformation) Bahan penghancur mengalami perubahan bentuk yang diakibatkan oleh proses pengempaan tablet. Bentuk ini dapat bertahan lama sampai dengan tablet terpapar oleh air dan menyebabkan bahan tersebut berubah bentuk dan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Kundu dansahoo, 2008) Gambar 3. Mekanisme perubahan bentuk(mangal dkk., 2012) 4) Perenggangan (Repulsion) Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di

10 10 dalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Mangal dkk., 2012). Gambar 4. Mekanisme perenggangan (Mangal dkk., 2012) 3. Parameter Sifat Fisik FDT a. Uji keseragaman bobot Tablet yang tidak bersalut harus memenuhi keseragaman bobot, keseragaman bobot tablet ditentukan berdasarkan banyaknya tablet yang menyimpang dari ketentuan. Tablet dengan bobot 26 mg sampai dengan 150 mg tidak boleh lebih dari 2 tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 10% dari bobot rata rata tablet dan tidak boleh ada1 tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 20% dari bobot rata rata 20 tablet (DepKes RI, 1979). b. Uji kekerasan Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawat tekanan mekanik seperti dalam melawan goncangan, pengikisan dan ketahanan tabet dipengaruhi oleh tekanan kompresi, porositas, sifat dari bahan yang dikempa, banyaknya bahan pengikat dan metode pengempaan. Kekerasan tablet diukur dengan menggunakan

11 11 hardness tester (Ansel, 2005). Kekerasan FDT yang baik adalah 3 5kg/cm 2 (Panigrahi dan Behera, 2010). c. Uji kerapuhan Kerapuhan menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik akibat goncangan dan pengikisan selama proses pengemasan maupun transportasi. Adanya tekanan dapat membuat tablet menjadi rusak, oleh karena itu tablet harus mampu menahan tekanan agar tidak timbul kerusakan. Untuk dapat memprediksi kerapuhan dari suatu tablet dilakukanlah pengujian kerapuhan untuk 20 tablet menggunakan friability tester. Nilai kerapuhan dinyatakan sebagai % kerapuhan, yaitu tidak boleh lebih dari 1 % (Hyunh Ba, 2008) d. Uji waktu disintegrasi Uji waktu disintegrasi dilakukan untuk mengetahui waktu yang diperlukan oleh tablet untuk dapat terdisintegrasi menjadi fine particle. Prosedur standar yang biasa dilakukan untuk pengujian waktu disintegrasi pada tablet konvensional mempunyai beberapa keterbatasan, terutama untuk obat yang mempunyai waktu disiintegrasi cepat seperti FDT. Uji waktu disintegrasi yang dilakukan untuk FDT harusnya disesuaikan dengan kecepatan disintegrasinya dan dilakukan tanpa air dan meniru disintegrasi di cairan saliva (Prajapati dan Patel, 2010). e. Uji waktu pembasahan Uji waktu pembasahan sangat berkaitan dengan struktur dalam suatu tablet dan hidrofilisitas dari eksipien. Sehingga dapat dilihat seberapa cepat

12 12 FDT dapat menyerap air, dimana kecepatan penyerapan air ini akan mempengaruhi kemampuan dan kecepatan disintegrasi dari tablet. Semakin cepat waktu pembasahan, maka suatu tablet akan memiliki kemampuan disintegrasi yang semakin cepat pula (Sri dkk., 2012). f. Rasio Absorpsi Air Rasio absorpsi air merupakan parameter untuk mengetahui kemampuan tablet menyerap dan menampung air di dalam matriksnya. Semakin besar rasio absorpsi air suatu tablet, maka semakin besar jumlah air yang dapat ditampung dalam matriks tablet, hal ini berarti akan semakin banyak jumlah air yang diperlukan untuk menyebabkan tablet terdisintegrasi.perhitungan rasio absorpsi air (R) dilakukan dengan cara melihat perbedaan bobot sebelum (W a ) dan sesudah (W b ) pembasahan(sri dkk., 2012). g. UJi disolusi secara in-vitro Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif (bahan obat) dalam sediaan obat ke dalam suatu medium. Setelah kontak dengan cairan badan, mula mula tablet akan mengalami proses disintegrasi, yaitu hancurnya tablet menjadi suatu granul dan dilanjutkan denga hancurnya agregat menjadi partikel penyusunnya. Uji disolusi mempunyai beberapa tujuan yaitu untuk optimasi formula dan kontrol rutin setelah fabrikasi (Fudholi, 2013). Uji disolusi juga merupakan salah satu pengujian yang penting dilakukan, bertujuan untuk mengetahui profil dan kinetika pelepasan obat

13 13 dari bentuk sediaan yang selanjutnya dapat untuk mengetahui karakteristik suatu formula dan mengevaluasi formula terbaik. 4. Simplex lattice design Simplex lattice design merupakan suatu cara untuk menentukan optimasi pada berbagai perbedaan jumlah komposisi bahan yang dinyatakan dalam beberapa bagian. Salah satu penggunaan Simplex Lattice Design adalah untuk pengoptimasian kadar komponen suatuformula sedaiaan padat (Bolton dan Bon, 2004). Metode ini dapat digunakan untuk menentukan proporsi relatif bahan bahan yang menghasilkan formulasi dengan variabel atau hasil yang ditentukan adalah yang paling baik. Respon surface dan daerah optimum dapat diperoleh dengan penerapan simplex lattice design. Implementasi dari simplex lattice design dengan menyiapkan berbagai macam formula yang mengandung kosentrasi berbeda dari beberapa bahan. Kombinasi disiapkan dengan suatu cara yang mudah dan efisien sehingga data percobaan dapat digunakan untuk memprediksi respon yang berada dalam ruang simplex (simplex space). Walaupun konsentrasi kompenen komponen penyusun berbeda, namun jumlah totalnya harus sama untuk tiap formula. Hasil ekperimen digunakan untuk membuat persamaan polinomial (simplex) dimana persamaan ini dapat digunakan untuk memprediksi profil respon (Bolton dan Bon, 2004). Persamaan simplex lattice design : Y = a(a) + b(b) + ab(a)(b)... (1) Keterangan: Y = respon atau efek yang dihasilkan a, b, ab = koefisien yang dapat dihitung dari percobaan

14 14 (A) dan (B) = fraksi komponen, dengan jumlah (A) + (B) harus satu bagian Hasil persamaan dari percobaan merupakan suatu persamaan empiris yang sekiranya dapat menggambarkan pola respon dalam suatu ruang simplex (Bolton dan Bon, 2004). Analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan program aplikasi Design Expert 8. Pertama, dimasukkan variabel variabel yang digunakan, lalu data yang diperoleh langsung dimasukkan ke dalam program. Masing masing parameter uji yang dilakukan terhadap sifat fisik tablet diberi pembobotan sesuai prioritas kemudian data diolah. Selanjutnya akan diperoleh hasil formula yang memberikan sifat fisik paling optimum. Setelah diperoleh formula paling optimum kemudian dilakukan verifikasi untuk formula optimum dan formula pembanding. Hasil verifikasi kemudian dibandingkan dengan hasil perhitungan yang diperoleh (prediksi). Dari perbandingan akan diperoleh perbedaan antara hasil prediksi dengan hasil verifikasi apakah berbeda secara bermakna atau tidak, sehingga akan dapat disimpulkan apakah hasil valid (dapat dipercaya) atau tidak valid (tidak dapat dipercaya). 5. Monografi Bahan a. Natrium diklofenak Natrium diklofenak merupakan salah satu derivat dari asam fenilasaetat yang mempunyai nama kimia Benzeneacetic acid, 2-[(2,6- dichlorophenyl)amino]dan tergolong sebagai non-steroidal anti-infalmatory drug (NSAID). Natrium diklofenak mempunyai rumus kimia C 14 H 10 Cl 10 NaNO 2 dengan bobot molekul sebesar 318,13.Natrium

15 15 diklofenak mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% natrium2 [(2,6 Dikhlorofenil) amino] fenil] asetat, dihitung berdasarkan bobot kering. Bahan ini memiliki karakteristik berupa serbuk kristal putih sampai agak kekuningan, larut dalam air, mudah larut dalam methanol dan meleleh pada suhu 280 C (Department of Health, 2008). Gambar 5. Struktur kimia natrium diklofenak (Department of Health, 2009) Natrium diklofenak banyak digunakan pada pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, dan dysmenorrhea. Natrium diklofenak mempunyai kemampuan yang sama dalam menghambat enzim COX 1 dan COX 2 sehingga memiliki efek samping berupa gangguan gastrointestinal (Craig dan Stitzel, 1997). b. Ac Di Sol Ac Di Sol adalah sebuah merek dagang dari croscarmellose sodium yang merupakan hasil modifikasi dari carboxy methyl cellulose sodium dan diproduksi oleh FMC Biopolymer. Bahan ini mempunyai beberapa sinonim seperti crosslinked carbox-y methyl cellulose sodium, Explocel, Primellose, Solutab, dan Vivasol. Ac Di Sol memiliki pemerian berupa serbuk yang tidak berbau, berwarna putih atau putih keabu abuan.

16 16 Gambar 6. Struktur kimia Ac-Di-Sol (Balasubramaniam dan Bee, 2009) Ac Di Sol mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air (water wicking) ) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling), sehingga banyak digunakan pada formulasi sediaan oral seperti tablet dan kapsul. Dalam formulasi tablet, Ac Di Sol dapat digunakan padaa metode kempa langsung dan granulasi basah. Ketika digunakan untuk metode granulasi basah, bahan penghancur harus diberikan pada tahap intragranular dan ekstragranular. Ac Di Sol dapat digunakan sebagai bahan penghancur sampai dengann konsentrasi 5% b/b, namun pada metode kempa langsung digunakan 2% b/b dan 3% b/b pada metode granulasi basah. Ac Di Sol cukup stabil dalam penyimpanan walaupun bersifat higroskopis, dibuktikan dengan uji disolusi setelah tablett disimpan pada suhu 30 o C selama 14 bulan, tidak menunjukkan perubahan yang signifikan pada uji dissolusi. Tablet atau serbuk harus disimpan dalam wadah tertutup rapat dengan suhu sejuk di tempat kering. Ac Di Sol tidak kompatibel dengan asam kuat, garam larut dari besi dan beberapa logam lainnya seperti aluminium, merkuri, dan seng (Rowe dkk.,2009).

17 17 c. Crospovidone Crospovidone menurut Rowe (2009) mempunyai nama kimia 1 Ethenyl 2 pyrrolidinone homopolymer yan. Crospovidone memiliki rumus empirik (C 6 H 9 NO)n dan bobot molekul lebih dari Bahan ini mempunyai beberapa sinonim seperti Crospovidonum; Crospopharm; crosslinked povidone dan Kollidon CL. Crospovidone memiliki pemerian berupa serbuk halus putih sampai cream, free flowing, terasa hambar, tidak berbau, bersifat higroskopis dan harus disimpan dalam wadah tertutup rapat dengan suhu sejuk di tempat kering. Gambar 7. Stuktur kimia crospovidone (Mohamed dkk., 2012) Dalam formulasi tablet, crospovidone biasa digunakan sebagai bahan penghancur dengan konsentrasi 2 5% b/b untuk metode granulasi basah, kering dan kempa langsung. Bentuk struktur yang sangat berpori dan tidak membentuk gel saat kontak dengan air akan mempercepat waktu disintegrasi dari tablet. Crospovidone sangat dianjurkan pemakaiannya pada obat obat analgesik. Bahan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat obat yang kelarutannya buruk, dengan teknik co-evaporation (Mohamed dkk., 2012).Obat akan teradsorpsi oleh crospovidone dengan

18 18 adanya pelarut yang sesuai, setelah itu barulah pelarutnya diuapkan. Teknik ini menghasilkan kecepatan disolusi yang lebih baik pada obat yang kelarutannya buruk. d. Manitol Manitol menurut Rowe (2009) memiliki nama kimia D manitol, merupakan alkohol hexahydric yang terikat pada mannosaa dan merupakan isomer dari sorbitol dengan rumus struktur C 6 H 14 O 6 dan bobot molekul sebesar 182,17. Manitol memiliki beberapa sinonim yaitu Cordycepic acid, manna sugar, D-mannite, mannite, manitolum, Mannogem, dan Pearlitol. Manitol memiliki pemerian berupa kristal putih, tidak berbau, free flowing, terasa manis seperti glukosa, setengah manis dari sukrosa dan menimbulkan efek dingin di dalam mulut Gambar 8. Stuktur kimia manitol (Rowe dkk., 2009) Manitol digunakan secara luas dalam formulasi sediaan obat dan makanan. Dalam bidang farmasi manitol biasa digunakann bahan pengisi, plasticizer, pemanis dan agen tonisitas. Jika digunakann sebagai bahan pengisi tablet, Manitol juga konsentrasi yang biasa digunakan adalah 10 90% b/b. dapat digunakan untuk sediaan parenteral sebagai agen tonisitas, diagnosis fungsi hati, mengurangi tekanan intrakranial dan

19 19 intraokular. Penyimpanan manitol harus menggunakan wadah tertutup rapat dengan suhu yang sejuk di tempat kering. e. Aspartam Aspartam menurut Rowe (2009) memiliki namaa kimia N-L-a- C 14 H 18 N 2 O 5 Aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester dengan rumus kimia dan bobot molekul sebesar 294,30. Aspartam memilikii banyak sekali sinonim, diantaranya adalah acid N-methyl ester, APM, aspartamum, aspartyl phenylamine methyl ester dan Canderel. Aspartam memiliki pemerian berupa bubuk putih, hampir tidak berbau dengan rasa yang sangat manis. Gambar 9. Stuktur kimia aspartam (Rowe dkk., 2009) Aspartam digunakan secara luas pada industri obat dan makanan, contohnya adalah sebagai pemanis untuk tablet dan vitamin. Aspartam juga dapat digunakann untuk menutupi rasa yang tidak enak dari suatu obat karena memiliki rasa manis kali lebih besar dari sukrosa. Tidak seperti pemanis lainnya, aspartam dimetabolisme oleh tubuh dan memiliki nilai nutrisi sebesar 17 kj (4kcal) dalam 1 g aspartam. Aspartam stabil pada kondisi kering, sehingga penyimpanannya harus dalam wadah yang tertutup

20 20 rapat, dengan suhu sejuk di tempat kering. Jika aspartam sudah dalam bentuk larutan, stabilitasnya dapat ditingkatkan dengan penambahan siklodekstrin dan PEG 400 pada ph 2. f. Microcrystalline Cellulose Microcrystalline cellulose menurut Rowe (2009) memiliki nama kimia cellulosee dengan rumus empirik (C 6 H 10 O 5 )n danbobot molekul sebesar Microcrystalline cellulose memiliki beberapa sinonim seperti Avicel PH, Cellets, Celex, cellulose gel, dan Vivapur. Bahan ini nampak berwarna putih, tidak berwarna, terasa hambar, dan bentuk partikel yang berpori. Gambar 10. Stuktur kimia microcrystalline cellulose (Rowe dkk., 2009) Microcrystalline cellulose biasanya digunakan dengan konsentrasi 20 90% b/b sebagai bahan pengikat atau pengisi pada formulasi sediaan tablet dan kapsul. Dalam penggunaannya, bahan ini juga memiliki sifat sebagai pelicin dan penghancur sehingga sangat berguna dalam formulasi tablet. Microcrystalline cellulose dapat digunakan baik padaa metode kempa langsung atau granulasi basah. Microcrystalline cellulose stabil walaupun bersifat higroskopis, namun harus disimpan pada wadah yang tertutup rapat, dengan suhu yang sejuk di tempat kering.

21 21 g. PEG 4000 Polyethylene glycol (PEG) menurut Rowe (2009) kimia a-hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyldengan memiliki nama rumus molekul HOCH 2 (CH 2 OCH 2 ) m CH 2 OH dimana m merupakan rerata nomor grup oxyethylene. PEG memiliki beberapa sinonim seperti Carbowax, Lipoxol, Lutrol E, macrogola, PEG, Pluriol E dan polyoxyethylene glycol. Terdapat beberapa tipe dari PEG, yaitu PEG 200, PEG 300, PEG 4000, PEG 4600, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka tersebut menunjukkan rata rata berat molekul dari polimer tersebut. Gambar 11. Stuktur kimia PEG (Rowe dkk., 2009) PEG dengan angka berbentuk cair, tidak berwarna atau kekuningan, sedikit berbau dan terasa pahit. PEG dengan angka diatas 1000 berbentuk padat, berwarna putih, sedikit berbau dan terasa manis. Semakin tinggi angka dari PEG tersebut, semakin tinggi konsistensinya. Penggunaan PEG dibidang farmasi sangatlah luas, mulai dari sediaan parenteral, oral, opthalmic, dan rektal. PEG dengan bobot molekul besar dapat meningkatkan efektifitas pengikat tablet, namun aktifitasnya terbatas jika PEG digunakan sendiri. Penggunaan PEG dengan konsentrasi lebih dari 5% b/b dapat memperlama waktu disintegrasi dari tablet. PEG stabil di udara dan dalam larutan.

22 22 Meskipun PEG 200 bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik. PEG harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering dan sejuk. E. LANDASAN TEORI Natrium diklofenak merupakan obat golongan NSAID yang banyak digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis (Craig dan Stitzel, 1997). Dengan dibuatnya natrium diklofenak dalam sediaan FDT akan memberikan kemudahan dalam penggunaan serta aksi yang cepat dan biovailibilitas yang tinggi (Rangole dkk., 2008). Metode yang digunakan dalam pembuatan FDT adalah metode kempa langsung. Salah satu cara untuk menghasilkan FDT yang memenuhi kriteria adalah dengan digunakannya kombinasi superdisintegrant. Ac Di Sol menurut Rowe (2009) mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling). Mekanisme pembengkakan dari Ac Di Sol adalah yang paling dominan bila dibandingkan dengan pembasahannya. Ac Di Sol biasa digunakan dalam konsentrasi 2 5% b/b, 2% untuk metode kempa langusung dan 3 % untuk metode granulasi basah. Bila Ac Di Sol digunakan lebih pada konsentrasi lebih dari 8% b/b, akan menyebabkan naiknya waktu disintegrasi dikarenakan pembentukan gel. Crospovidone menurut Rowe (2009) biasa digunakan dalam formulasi sediaan tablet sebagai bahan penghancur dengan konsentrasi 2 5% b/b untuk metode granulasi basah, kering dan kempa langsung. Merupakan bahan yang sangat hidrofilik, dengan cepat terdispersi dan mengembang saat kontak dengan air tanpa

23 23 menimbulkan efek pembentukan gel. Bentuk struktur yang sangat berpori dari crospovidone akan mempercepat waktu disintegrasi, karena air akan dengan cepat masuk ke dalam tablet dan menaikkan kecepatan pembasahan tablet (Mohamed dkk., 2012). Crospovidone juga sangat dianjurkan pemakaiannya pada obat obat analgesik, seperti natrium diklofenak, asam mefenamat dan parasetamol. Bahan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat obat yang kelarutannya buruk, dengan teknik co-evaporation. Mekanisme dari Ac Di Sol dan crospovidone saling melengkapi, dimana crospovidone membuat tablet cepat terbasahi, sedangkan Ac Di Sol menyebabkan tablet cepat terdisintegrasi.kombinasi Ac Di Sol -crospovidone dengan proporsi kadar crospovidone yang lebih besardapat memperbaiki sifat fisik dan kecepatan disolusi dari FDT(Kayastha dkk., 2011). F. HIPOTESIS 1. Penggunaan kombinasi superdisintegrant Ac Di Sol -crospovidoneakan menurunkan respon kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi air dan menaikkan kecepatan disolusi pada sediaan FDT natrium diklofenak. 2. Kombinasi Ac Di Sol -crospovidone1:3 diperkirakan mampu memberikan respon sifat fisik yang optimum pada FDT natrium diklofenak.