LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. PABRIK PHARMASI ZENITH JL. TAMBAK AJI NO. 1 SEMARANG JAWA TENGAH PERIODE 1 APRIL 23 MEI 2014

Transkripsi

1 UNIVERSITAS INDONESIA LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. PABRIK PHARMASI ZENITH JL. TAMBAK AJI NO. 1 SEMARANG JAWA TENGAH PERIODE 1 APRIL 23 MEI 2014 LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER AZMAH HIDAYATI, S.Farm ANGKATAN LXXVIII FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK MEI 2014

2 UNIVERSITAS INDONESIA LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. PABRIK PHARMASI ZENITH JL. TAMBAK AJI NO.1 SEMARANG JAWA TENGAH PERIODE 1 APRIL 23 MEI 2014 LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Apoteker AZMAH HIDAYATI, S.Farm ANGKATAN LXXVIII FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK MEI 2014 ii

3 iii

4 iv

5 KATA PENGANTAR Puji dan syukur saya ucapkan kepada Tuhan YME karena atas berkat dan rahmat-nya, saya dapat menyelesaikan Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, untuk memenuhi salah satu persyaratan guna menyelesaikan pendidikan Program Profesi Apoteker Fakultas Farmasi. Dalam penulisan laporan ini, penulis tidak terlepas dari bimbingan, arahan, bantuan serta dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Bapak Andre Widjajanto, B.Buss, MBA., selaku Direktur PT. Pabrik Pharmasi Zenith. 2. Bapak Drs. Agus Sidharta, Apt., selaku Plant Manager dan Manajer PPIC (Production Plan and Inventory Control) PT. Pabrik Pharmasi Zenith. 3. Bapak Kristoforus K., S.Si., Apt., selaku Formulation Development Manager, sekaligus sebagai pembimbing Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Pabrik Pharmasi Zenith yang telah banyak memberikan bimbingan dan masukan selama pelaksanaan PKPA dan penyusunan. 4. Bapak Yohanes G. Reyaan, S.Farm, Apt., selaku Manajer Produksi. 5. Ibu Dewi Isnabarica, S.Farm., Apt., selaku Asisten Manajer QA (Quality Assurance 6. Ibu Santi Mulwita, S.Si, Apt., selaku Manajer QC (Quality Control) PT. Pabrik Pharmasi Zenith. 7. Dr. Mahdi Jufri, M.Si, Apt., selaku dekan Fakultas Farmasi Universitas Indonesia. 8. Dr. Hayun, M.Si., Apt., selaku ketua Program Apoteker Fakultas Farmasi yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan selama PKPA. 9. Catur Jatmika, M.Si., Apt Selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bimbingan selama Praktek Kerja Profesi Apoteker berlangsung hingga penyusunan laporan akhir. v

6 10. Seluruh staf dan karyawan PT. Pabrik Pharmasi Zenith, yang telah banyak memberikan bantuan dan bimbingan selama pelaksanaan PKPA. 11. Teman-teman PKPA periode April Mei 2014 di PT. Pabrik Pharmasi Zenith Semarang yang berasal dari UI, UAD, USB, UMS, dan UMP atas kerja sama yang baik selama PKPA berlangsung hingga terselesaikannya laporan PKPA di PT. Pabrik Pharmasi Zenith Semarang. 12. Orang tua yang selalu memberikan doa, serta dukungan moral dan financial kepada penulis. 13. Rekan-rekan mahasiswa Apoteker angkatan 78 yang telah berjuang bersama dalam menyelesaikan studi di Program Profesi Apoteker di Universitas Indonesia. 14. Segenap pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, atas dukungan dan bantuannya. Penulis menyadari bahwa laporan ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pihak yang membaca. Akhir kata, penulis berharap semoga pengetahuan dan pengalaman yang diperoleh selama menjalani PKPA yang dituangkan dalam laporan ini dapat memberikan manfaat bagi semua pihak yang memerlukan. Semarang, April 2014 vi

7 vii

8 ABSTRAK Nama : Azmah Hidayati, S.Farm NPM : Program Studi : Profesi Apoteker Judul : Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Pabrik Pharmasi Zenith Jl.Tambak Aji No.1 Semarang Jawa Tengah Periode 1 April 23 Mei 2014 Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di PT. Pabrik Pharmasi Zenith bertujuan untuk memahami dan menilai bagaimana penerapan aspek-aspek Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dalam suatu industri farmasi serta memahami tugas dan peran profesi apoteker di industri farmasi.sedangkan tujuan dari tugas khusus adalah merancang dan mengembangkan formula yang terbaik untuk zat aktif Duloxetine (Duloxetine Hidroclorida) ditinjau dari berbagai permasalahan yang timbul dan mendapatkan solusinya untuk menghasilkan sediaan Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet kapsul yang memenuhi persyaratan efikasi, mutu, dan keamanan. Kata Kunci : PT.Pabrik Pharmasi Zenith, tugas Apoteker, Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), Duloxetine. Tugas umum : x + 93 halaman; 1 gambar; 14 lampiran Tugas khusus : v + 41 halaman; 9 gambar; 12 tabel; 3 lampiran Daftar Acuan Tugas Umum : 4 ( ) Daftar Acuan Tugas Khusus : 9 ( ) viii

9 ABSTRACT Name : Azmah Hidayati, S.Farm NPM : Program Study : Apothecary profession Title : Report of Apothecary Profession Internship at PT. Pabrik Pharmasi Zenith Jl.Tambak Aji No.1 Semarang Central Java on April 1 st May 23 rd 2014 Pharmacists Professional Practic (PKPA) at PT. Pabrik Pharmasi Zenith aims to understand and assess how the implementation aspects of Good Manufacturing Practice (GMP) in the pharmaceutical industry and understand the duties and role of the pharmacist profession in the pharmaceutical industry. while the purpose of the specific assigment is to design and develop the best formula for a substance active Duloxetine (Duloxetine Hidroclorida) in terms of the various problems that arise and get the solution to produce dosage Duloxetine 60 mg capsule Enteric- Coating pellets that meet the requirements of efficacy, quality, and safety. Keywords : PT. Pabrik Pharmasi Zenith, Pharmacists functions, Good Manufacturing Practice (GMP), Duloxetine General Assigment : x + 93 pages; 1 picture; 14 appendices Spesific Assigment : v + 41 pages; 9 pictures; 12 tables; 3appendices Bibliography of General Assigment : 4 ( ) Bibliography of Spesific Assigment : 9 ( ) ix

10 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL... ii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS... iii HALAMAN PENGESAHAN... iv KATA PENGANTAR... v HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS... vii ABSTRAK... viii DAFTAR ISI... x DAFTAR TABEL... xii DAFTAR GAMBAR... xiii DAFTAR LAMPIRAN... xiv BAB 1. PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan... 2 BAB 2. TINJAUAN UMUM Manajemen Mutu Personalia Bangunan dan Fasilitas Peralatan Sanitasi dan Higiene Higiene Perorangan Sanitasi Bangunan dan Fasilitas Pembersihan dan Sanitasi dan Peralatan Produksi Pengawasan Mutu Inspeksi Diri dan Audit Mutu Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Keluhan Penarikan Kembali Produk Dokumentasi Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Kualifikasi dan Validasi BAB 3. TINJAUAN KHUSUS Gambaran Umum PT. Pabrik Pharmasi Zenith Sejarah dan Perkembangan PT. Pabrik Pharmasi Zenith Visi dan Misi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lokasi dan Sarana Penunjang PT. Pabrik Pharmasi Zenith Sumber Daya Manusia (Personalia) Zenith Pharmaceuticals Struktur Organisasi Hasil Produksi Departemen PT. Pabrik Pharmasi Zenith Departemen PPIC (Production Planning and Inventory x

11 Control) Departemen Research and Development (RnD) Departemen Produksi Struktur Organisasi Tugas dan Tanggung Jawab Kegiatan Produksi Departemen Quality Assurance (QA) Departemen Quality Control (QC) Pemeriksaan Bahan Baku dan Bahan Kemas In Process Control (IPC) Departemen Engineering (Teknik) Sistem Tata Udara Sistem Pengolahan Air Pengolahan Limbah BAB 4. PEMBAHASAN Manajemen Mutu Personalia Bangunan dan Fasilitas Peralatan Sanitasi dan Higiene Produksi Pengawasan Mutu Inspeksi Diri dan Audit Mutu Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Dokumentasi Pembuatan dan Analisis Berdasar Kontrak Kualifikasi dan Validasi BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan Saran DAFTAR ACUAN xi

12 DAFTAR TABEL Tabel 3.1. Frekuensi pengujian uji stabilitas Tabel 3.2. Studi stabilitas pada kondisi penyimpangan xii

13 DAFTAR GAMBAR Gambar 3.1 Skema Kerja AHU xiii

14 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Struktur Organisasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 2. Alur Pengembangan Produk Baru PT. Zenith Pharmaceuticals Lampiran 3. Struktur Organisasi Departemen Produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 4. Alur Perencanaan Produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 5. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kapsul PT. Zenith Pharmaceuticals Lampiran 6. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kaplet/ Tablet PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 7. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Sirup PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 8. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Suspensi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 9. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Tablet/Kaplet β-laktam PT.PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 10. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kapsul β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 11. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Dry Syrup β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lampiran 12. Diagram pengolahan purified water Lampiran 13. Pengolahan limbah padat Lampiran 14. Pengolahan limbah cair ß-laktam dan non ß-laktam xiv

15 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Menurut Undang-Undang No. 36 tahun 2009 tentang kesehatan, definisi kesehatan adalah keadaan sehat, baik secara fisik, mental, spiritual maupun sosial yang memungkinkan setiap orang untuk hidup produktif secara sosial dan ekonomis. Untuk mewujudkan derajat kesehatan yang setinggi-tingginya bagi masyarakat, diselenggarakan upaya kesehatan yang terpadu dan menyeluruh. Salah satu upaya kesehatan adalah pelayanan kesehatan. Pelayanan kesehatan diselenggarakan dalam bentuk kegiatan dengan pendekatan promotif, preventif, kuratif dan rehabilitatif. Kesehatan merupakan salah satu indikator tingkat kesejahteraan manusia dan menjadi salah satu tolak ukur indeks pembangunan sumber daya manusia sehingga akan selalu menjadi prioritas pembangunan nasional saat ini. Obat merupakan sarana utama yang digunakan untuk meningkatkan derajat kesehatan masyarakat dan untuk menyelamatkan jiwa manusia. Oleh sebab itu, obat harus dibuat dengan cara yang tepat agar dapat bermanfaat sesuai tujuan penggunaannya. Industri farmasi sebagai industri pembuat obat dituntut dapat menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan khasiat (efficacy), keamanan (safety), dan mutu (quality) dalam dosis yang digunakan untuk tujuan pengobatan. Industri farmasi dalam menjalankan tugasnya harus memenuhi persyaratan CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik). Pedoman CPOB yang mengacu pada Good Manufacturing Practice (GMP) dibuat untuk menjamin obat yang diproduksi secara konsisten dapat memenuhi persyaratan yang telah ditentukan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. Menurut Peraturan Pemerintah No. 51 tahun 2009 tentang pekerjaan kefarmasian, Apoteker merupakan tenaga kefarmasian yang telah diakui untuk melakukan pekerjaan kefarmasian di berbagai fasilitas kefarmasian, yaitu baik di sektor produksi, distribusi, maupun pelayanan kefarmasian. Suatu industri farmasi harus memiliki tiga orang apoteker sebagai penanggung jawab masing-masing 1

16 2 bidang pemastian mutu, produksi, dan pengawasan mutu. Oleh sebab itu, calon apoteker yang akan bekerja di industri farmasi perlu dipersiapkan dan dibekali agar mempunyai keterampilan serta wawasan yang luas mengenai industri farmasi khususnya dan penerapan CPOB. Salah satu caranya adalah melalui praktek kerja profesi apoteker di industri farmasi yang telah memenuhi ketentuan CPOB, salah satunya adalah PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Dengan diselenggarakannya praktek kerja profesi apoteker ini, diharapkan dapat memberikan gambaran kepada calon apoteker bagaimana dunia kerja di industri farmasi. 1.2 Tujuan Praktek kerja Profesi Apoteker yang dilakukan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith bertujuan untuk: 1. Memahami dan menilai bagaimana penerapan aspek-aspek Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dalam suatu industri farmasi. 2. Memahami tugas dan peran profesi apoteker di industri farmasi.

17 BAB 2 TINJAUAN UMUM Pada pembuatan obat, pengendalian menyeluruh adalah sangat esensial untuk menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Pembuatan secara sembarangan tidak dibenarkan bagi produk yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa, atau memulihkan atau memelihara kesehatan. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Mutu obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas, proses produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan personil yang terlibat. Menurut Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 1799/Menkes/Per/XII/2010, industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Pembuatan obat merupakan seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat yang meliputi pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi, pengemasan, pengawasan mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat untuk didistribusikan. Untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan persyaratan dan tujuan penggunannya, maka dibuat Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang selanjutnya disingkat CPOB. Pedoman ini juga dimaksudkan untuk digunakan oleh industri farmasi sebagai dasar pengembangan aturan internal sesuai kebutuhan. Proses pembuatan obat dan/atau bahan obat hanya dapat dilakukan oleh Indutri Farmasi. Selain industri farmasi, Instalasi Farmasi Rumah Sakit dapat melakukan proses pembuatan obat untuk keperluan pelaksanaan pelayanan kesehatan di rumah sakit yang bersangkutan, tetapi instalasi Farmasi Rumah Sait tersebut juga harus memenuhi persyaratan CPOB yang dibuktikan dengan sertifikat CPOB. Sertifikat CPOB adalah dokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi telah memenuhi persyaratan CPOB dalam membuat satu jenis bentuk sediaan obat yang diterbitkan oleh Kepala Badan. Aspek dari CPOB adalah sebagai berikut : 3

18 4 2.1 Manajemen Mutu Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan sistem Pemastian Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menginkorporasi Cara Pembuatan Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu. Unsur dasar manajemen mutu adalah: a) Suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya; dan b) Tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu. Semua bagian sistem Pemastian Mutu hendaklah didukung dengan ketersediaan personil yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan yang cukup dan memadai. Tambahan tanggung jawab legal hendaklah diberikan kepada kepala Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Sistem Pemastian Mutu yang benar dan tepat bagi pembuatan obat hendaklah memastikan bahwa: a. Desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang memerhatikan persyaratan CPOB; b. Semua langkah produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan CPOB diterapkan; c. Tanggung jawab manajerial diuraikan dengan jelas dalam uraian jabatan; d. Pengaturan disiapkan untuk pembuatan, pemasokan dan penggunaan bahan awal dan pengemas yang benar;

19 5 e. Semua pengawasan terhadap produk antara dan pengawasan selama-proses lain serta dilakukan validasi; f. Pengkajian terhadap semua dokumen terkait dengan proses, pengemasan dan pengujian tiap bets, dilakukan sebelum memberikan pengesahan pelulusan untuk distribusi produk jadi. Penilaian hendaklah meliputi semua faktor yang relevan termasuk kondisi produksi, hasil pengujian selama-proses, pengkajian dokumen pembuatan (termasuk pengemasan), pengkajian penyimpangan dari prosedur yang telah ditetapkan, pemenuhan persyaratan dari Spesifikasi Produk Jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir; g. Obat tidak dijual atau didistribusikan sebelum kepala Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) menyatakan bahwa tiap bets produksi dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam izin edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan mutu dan pelulusan produk; h. Tersedia pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat mungkin, produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga selama masa simpan obat; i. Tersedia prosedur inspeksi diri dan/atau audit mutu yang secara berkala mengevaluasi efektivitas dan penerapan sistem Pemastian Mutu; j. Pemasok bahan awal dan bahan pengemas dievaluasi dan disetujui untuk memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditentukan oleh perusahaan; k. Penyimpangan dilaporkan, diselidiki dan dicatat; l. Tersedia sistem persetujuan terhadap perubahan yang berdampak pada mutu produk; m. Prosedur pengolahan ulang produk dievaluasi dan disetujui; dan n. Evaluasi berkala mutu obat dilakukan untuk verifikasi konsistensi proses dan memastikan perbaikan proses yang berkesinambungan. Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok

20 6 sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. Fungsi ini hendaklah independen dari bagian lain. Pengawasan Mutu secara menyeluruh juga mempunyai tugas lain, antara lain menetapkan, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengevaluasi, mengawasi, dan menyimpan baku pembanding, memastikan kebenaran label wadah bahan dan produk, memastikan bahwa stabilitas dari zat aktif dan produk jadi dipantau, mengambil bagian dalam investigasi keluhan yang terkait dengan mutu produk, dan ikut mengambil bagian dalam pemantauan lingkungan. Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk. Hal ini dapat diaplikasikan secara proaktif maupun retrospektif. 2.2 Personalia Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan dengan pekerjaannya. Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang sehat, terkualifikasi dan berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindari risiko terhadap mutu obat. Kekurangan jumlah personil dapat mempengaruhi kualitas obat, karena tugas akan dilakukan secara tergesa-gesa dengan segala akibatnya. Di samping itu kekurangan jumlah karyawan menyebabkan kerja lembur sering dilakukan. Hal ini dapat menimbulkan kelelahan fisik dan mental baik bagi operator maupun supervisor atau malahan bagi personil pada tingkat lebih atas/yang melakukan evaluasi dan/atau mengambil keputusan.

21 7 Personil Kunci dalam suatu Industri farmasi mencakup kepala bagian Produksi, kepala bagian Pengawasan Mutu dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Posisi utama tersebut dijabat oleh personil purna waktu. Kepala bagian Produksi dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) / kepala bagian Pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain. Berdasarkan CPOB 2012 masing-masing kepala bagian Produksi, Pengawasan Mutu dan Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) memiliki tanggung jawab bersama dalam menerapkan semua aspek yang berkaitan dengan mutu, yang berdasarkan peraturan Badan POM mencakup: a. Otorisasi prosedur tertulis dan dokumen lain, termasuk amandemen, b. Pemantauan dan pengendalian ling-kungan pembuatan obat, c. Higiene pabrik, d. Validasi proses, e. Pelatihan, f. Persetujuan dan pemantauan terhadap pemasok bahan, g. Persetujuan dan pemantauan terhadap pembuat obat berdasarkan kontrak, h. Penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan produk, i. Penyimpanan catatan, j. Pemantauan pemenuhan terhadap persyaratan CPOB, k. Inspeksi, penyelidikan dan pengambilan sampel, untuk l. Pemantauan faktor yang mungkin berdampak terhadap mutu produk. Industri farmasi juga perlu memberikan pelatihan bagi seluruh personil yang karena tugasnya harus berada di dalam area produksi, gudang penyimpanan atau laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan), dan bagi personil lain yang kegiatannya dapat berdampak pada mutu produk. 2.3 Bangunan dan Fasilitas Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, serta memudahkan

22 8 pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Bangunan dan fasilitas sebaiknya didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama. Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah dirawat dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah ditinjau secara teratur dan diperbaiki bila perlu. Perbaikan dan perawatan bangunan dan fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak mempengaruhi mutu obat pasokan. Untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-contained harus disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitisasi tinggi (misal golongan penisilin) atau preparat biologis (misal mikroorganisme hidup). Produk lain seperti antibiotika tertentu, hormon tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan aktif tertentu berpotensi tinggi, dan produk nonobat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah. 2.4 Peralatan Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada mutu produk.

23 9 Desain dan konstruksi peralatan sebaiknya memenuhi persyaratan sebagai berikut : a. Peralatan manufaktur hendaklah didesain, ditempatkan dan dirawat sesuai dengan tujuannya. b. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas yang ditentukan. c. Bahan yang diperlukan untuk pengoperasian alat khusus, misalnya pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan bahan yang sedang diolah sehingga tidak mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian bahan awal, produk antara ataupun produk jadi. d. Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan, perawatan, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat. e. Peralatan manufaktur hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan. Peralatan tersebut hendaklah dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering. f. Peralatan pencucian dan pembersihan hendaklah dipilih dan digunakan agar tidak menjadi sumber pencemaran. g. Peralatan produksi yang digunakan hendaklah tidak berakibat buruk pada produk. Bagian alat produksi yang bersentuhan dengan produk tidak boleh bersifat reaktif, aditif atau absorbtif yang dapat mempengaruhi mutu dan berakibat buruk pada produk. h. Semua peralatan khusus untuk pengolahan bahan mudah terbakar atau bahan kimia atau yang ditempatkan di area di mana digunakan bahan mudah terbakar, hendaklah dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan benar. 2.5 Sanitasi dan Higiene Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan

24 10 pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu Higiene Perorangan Semua personil yang masuk ke area produksi mengenakan pakaian pelindung yang bersih sesuai dengan kegiatannya. Untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keselamatan personil, hendaklah personil mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan sesuai dengan tugasnya termasuk penutup rambut. Program higiene yang rinci, termasuk prosedur yang berkaitan dengan kesehatan, praktik higiene dan pakaian pelindung personil, hendaklah dibuat secara rinci dan diadaptasikan terhadap berbagai kebutuhan di dalam area pembuatan. Program higien tersebut diantaranya meliputi tidak merokok, makan, minum, memelihara tanaman dalam area produksi; tidak bersentuhan langsung dengan bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terbuka, bahan pengemas primer dan juga dengan bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk; dan bagi personil yang mengidap penyakit atau menderita luka terbukayang dapat merugikan mutu produk hendaklah dilarang menangani bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses dan obat jadi sampai Sanitasi Bangunan dan Fasilitas Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik. Toilet juga tersedia dalam jumlah yang cukup disertai dengan ventilasi yang baik dan tempat cuci bagi personil, serta letaknya mudah diakses dari area pembuatan. Tersedia pula sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat. Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Pada fasilitas tersebut, hendaklah ada prosedur tertulis untuk pemakaian rodentisida, insektisida, fungisida, agens fumigasi, pembersih dan sanitasi yang tepat. Prosedur tertulis tersebut hendaklah disusun dan dipatuhi untuk mencegah pencemaran terhadap peralatan, bahan awal, wadah obat, tutup wadah, bahan pengemas dan label atau produk jadi. Rodentisida, insektisida dan fungisida hendaklah tidak digunakan kecuali yang sudah terdaftar dan digunakan sesuai peraturan terkait.

25 11 Selain itu, terdapat pula prosedur tertulis yang menunjukkan penanggung jawab untuk sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal, metode, peralatan dan bahan pembersih yang harus digunakan untuk pembersihan sarana dan bangunan. Prosedur tertulis terkait hendaklah dipatuhi. Prosedur sanitasi hendaklah berlaku untuk pekerjaan yang dilaksanakan oleh kontraktor atau karyawan sementara maupun karyawan purnawaktu selama pekerjaan operasional biasa Pembersihan dan Sanitasi dan Peralatan Setelah digunakan, alat dibersihkan luar maupun dalam sesuai prosedur. Sebelum pakai, dilakukan pemeriksaan untuk memastikan bahwa produk atau bahan dari bets sebelumnya telah hilang; Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan. Prosedur tertulis untuk pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini setidaknya meliputi penanggung jawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan serta metode pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan pembersihan yang benar terlaksana. Jika perlu, prosedur juga meliputi sterilisasi peralatan dan penghilangan identitas bets sebelumnya serta perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap pencemaran sebelum digunakan. 2.6 Produksi Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Proses produksi harus dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Bahan yang diterima dan produk jadi harus dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi.

26 12 Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan, dan distribusi dilakukan sesuai dengan prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat. Seluruh bahan yang diterima diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Bila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi, hendaklah diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Setiap perubahan signifikan terhadap proses pembuatan, termasuk peralatan atau bahan yang dapat mempengaruhi mutu produk dan reprodusibilitas proses hendaklah divalidasi. Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus dihindarkan. Risiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat risiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang tercemar. Di antara pencemar yang paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Pencemaran silang hendaklah dihindarkan dengan tindakan teknis atau pengaturan yang tepat, misal: a. produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk seperti penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaan yang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain serta produk darah); b. tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara;

27 13 c. memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atau udara yang diolah secara tidak memadai; d. memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produk yang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses; e. melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektif umumnya merupakan sumber pencemaran silang; f. menggunakan sistem self-contained; g. pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada alat. 2.7 Pengawasan Mutu Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan. Beberapa hal yang menjadi bagian dari tanggung jawab kepala bagian Pengawasan Mutu, antara lain : a. membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, b. menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk, c. memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk, d. memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas dari produk,

28 14 e. ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk. Bagian pengawasan mutu ini memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan meluluskan atau menolak atas mutu bahan baku atau produk obat ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat. Pengawasan mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitis di laboratorium, antara lain: a. Pengambilan sampel. b. Pemeriksaan dan pengujian, yaitu meliputi bahan awal, bahan pengemas, produk jadi, pengujian atau pemantauan lingungan, pengujian ulang bahan yang diluluskan, dan pengolahan ulang. c. Pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi. d. Program stabilitas on-going e. Penanganan sampel pertinggal. f. Menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan dan produk serta metode pengujiannya 2.8 Inspeksi Diri dan Audit Mutu Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.inspeksi diri dilakukan secara independen dan rinci oleh personil-personil perusahaan yang kompeten. Tim inspeksi diri haruslah berpengalaman dalam bidangnya masing-masing dan memahami CPOB. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dalam prosedur inspeksi diri. Setiap hasil inspeksi diri haruslah dicatat. Laporan tersebut

29 15 mencakup semua hasil pengamatan yang dilakukan selama inspeksi diri dan saran untuk tindakan perbaikan. Audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak. Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) bertanggung jawab bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan memasok bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. Pemasok harus dievaluasi baru kemudian disetujui dan dimasukkan dalam daftar pemasok. Evaluasi tersebut mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok. Semua pemasok yang telah ditetapkan harus dievaluasi secara teratur. 2.9 Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis.untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif Keluhan Tiap keluhan yang menyangkut kerusakan produk hendaklah dicatat yang mencakup rincian mengenai asal-usul keluhan dan diselidiki secara menyeluruh dan mendalam. Kepala bagian Pengawasan Mutu perlu dilibatkan dalam pengkajian masalah tersebut. Setelah melakukan penyelidikan dan evaluasi terhadap laporan dan keluhan mengenai suatu produk hendaklah dilakukan tindak lanjut. Tindak lanjut ini mencakup: a. tindakan perbaikan bila diperlukan; b. penarikan kembali satu bets atau seluruh produk akhir yang bersangkutan; dan c. tindakan lain yang tepat.

30 16 Setiap keluhan harus dicatat dan catatan tersebut dikaji secara berkala untuk mengidentifikasi hal yang spesifik atau masalah yang berulang terjadi, yang memerlukan perhatian dan kemungkinan penarikan kembali produk dari peredaran Penarikan Kembali Produk Operasi penarikan kembali hendaklah mampu untuk dilakukan segera dan tiap saat. Pelaksanaan Penarikan Kembali, adalah sebgai berikut : a. Tindakan penarikan kembali produk hendaklah dilakukan segera setelah diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan; b. Pemakaian produk yang berisiko tinggi terhadap kesehatan, hendaklah dihentikan dengan cara embargo yang dilanjutkan dengan penarikan kembali dengan segera. Penarikan kembali hendaklah menjangkau sampai tingkat konsumen; c. Sistem dokumentasi penarikan kembali produk di industri farmasi, hendaklah menjamin bahwa embargo dan penarikan kembali dilaksanakan secara cepat, efektif dan tuntas; dan d. Pedoman dan prosedur penarikan kembali terhadap produk hendaklah dibuat untuk memungkinkan embargo dan penarikan kembali dapat dilakukan dengan cepat dan efektif dari seluruh mata rantai distribusi. Bila dilakukan penarikan kembali karena cacat atau dugaan cacat, maka otoritas pengawas obat negara ke mana produk didistribusikan harus diinformasikan dengan segera. Produk yang ditarik kembali hendaklah diberi identifikasi dan disimpan terpisah di area yang aman sementara menunggu keputusan terhadap produk tersebut Dokumentasi Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga

31 17 memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, Dokumen Produksi Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting. Spesifikasi menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu. Dokumen Produksi Induk, Prosedur Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk (Formula Pembuatan, Instruksi Pengolahan dan Instruksi Pengemasan) menyatakan seluruh bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan serta menguraikan semua operasi pengolahan dan pengemasan. Prosedur berisi cara untuk melaksanakan operasi tertentu, misalnya pembersihan, berpakaian, pengendalian lingkungan, pengambilan sampel, pengujian, dan pengoperasian peralatan. Catatan menyajikan riwayat tiap bets produk, termasuk distribusinya dan semua keadaan yang relevan yang berpengaruh pada mutu produk akhir. Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam dokumentasi : - Dokumen tersebut sebaiknya didesain, disiapkan, dikaji dan didistribusikan dengan cermat. - Dokumen tersebut juga harus disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal oleh personil yang sesuai dan diberi wewenang. - Isi dokumen tidak bermakna ganda, serta judul, sifat dan tujuannya dinyatakan dengan jelas. - Penampilan dokumen dibuat rapi dan mudah diperiksa. - Dokumen hasil reproduksi harus jelas dan terbaca. Reproduksi dokumen kerja dari dokumen induk tidak boleh menimbulkan kekeliruan yang disebabkan proses reproduksi. - Dokumen sebaiknya tidak ditulis tangan, namun bila dokumen memerlukan pencatatan data, maka pencatatan ditulis tangan dengan jelas, terbaca, dan tidak dapat dihapus.

32 18 - Semua perubahan terhadap pencatatan pada dokumen harus ditandatangani dan diberi tanggal. Catatan yang direkomendasikan untuk disimpan selama paling sedikit satu tahun setelah tanggal daluwarsa produk jadi adalah semua catatan yang berkaitan dengan proses produksi dan pemeriksaan bahan awal yaitu Catatan Pengolahan Bets, Catatan Pengemasan Bets produk, catatan pengambilan sampel, pemeriksaan serta pelulusan bahan awal dan bahan pengemasnya Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak harus dibuat secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Pemberi Kontrak bertanggung jawab untuk menilai kompetensi Penerima Kontrak dalam melaksanakan pekerjaan atau pengujian yang diperlukan dan memastikan bahwa prinsip dan pedoman CPOB diikuti. Sebelum surat perjanjian kontrak ditandatangani hendaklah Pemberi Kontrak menginspeksi calon Penerima Kontrak dengan menggunakan daftar periksa yang dapat menyimpulkan bahwa calon Penerima Kontrak dapat melakukan pekerjaan pembuatan produk yang akan dikontrakkan dengan memuaskan. Kontrak hendaklah dibuat antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak yang berhubungan dengan produksi dan pengendalian mutu produk. Aspek teknis dari kontrak hendaklah dibuat oleh personil yang kompeten yang mempunyai pengetahuan yang sesuai di bidang teknologi farmasi, analisis dan Cara Pembuatan Obat yang Baik. Semua pengaturan pembuatan dan analisis harus sesuai dengan izin edar dan disetujui oleh kedua belah pihak.

33 19 Dalam kontrak juga diuraikan secara jelas penganggun jawab pengadaan, pengujian, dan pelulusan bahan, produksi dan pengendalian mutu, termasuk pengawasan selama proses, dan penanggung jawan pengambilan sampel dan fungsi analisis. Dalam konstrak tersebut juga memuat izin Pemberi Kontrak untuk menginspeksi sarana Penerima Kontrak Kualifikasi dan Validasi CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Kegiatan validasi meliputi kualifikasi (personil, peralatan dan sistem), kalibrasi (instrumen dan alat ukur) dan validasi (prosedur dan proses). Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. Hendaklah dibuat dokumen RIV yang menyajikan informasi mengenai program kerja validasi perusahaan. Dokumen ini hendaklah juga memberi rincian jadwal kerja validasi yang harus dilaksanakan.

34 BAB 3 TINJAUAN KHUSUS 3.1 Gambaran Umum PT. Pabrik Pharmasi Zenith Sejarah dan Perkembangan PT. Pabrik Pharmasi Zenith PT. Pabrik Pharmasi Zenith didirikan pada tahun 1952 oleh Prof. Drs. Liem Hook Ie (Alm), seorang guru besar Fakultas Farmasi UGM Yogyakarta, berlokasi di Jl. Wotgandul Barat No , Semarang. Pengembangan PT. Pabrik Pharmasi Zenith tahap kedua dimulai pada tahun 1977, tepatnya pada tanggal 2 Mei 1977 dengan hadirnya tenaga-tenaga profesional muda dan manajemen yang lebih baik. Pada tanggal 23 Juli 1994, secara resmi PT. Pabrik Pharmasi Zenith memulai pengembangan tahap ketiga dengan memindahkan kegiatan produksinya ke lokasi pabrik baru di Jl. Tambak Aji I No. 1, Semarang yang telah dirancang dan dibangun sesuai persyaratan CPOB. Hal ini sesuai dengan tujuan pemerintah agar obat-obatan produksi Indonesia dapat memasuki pasaran internasional dengan penerapan CPOB yang memenuhi persyaratan Good Manufacturing Practice (GMP) secara internasional. Sedangkan lokasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith di Jl. Wotgandul Barat No , Semarang digunakan sebagai kantor dan gudang pemasaran dengan pertimbangan untuk kemudahan pendistribusian dan pemasaran produk obat. Tahun 1994 PT. Pabrik Pharmasi Zenith semakin berkembang dengan bergabungnya PT. Bufa Aneka yang berlokasi di Jl. Tambak Aji V Semarang. Sampai saat ini PT. Pabrik Pharmasi Zenith melakukan kerjasama Toll Manufacturing dengan PT. Bufa Aneka, sebagian dari produk PT. Bufa Aneka diproduksi oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith Visi dan Misi PT. Pabrik Pharmasi Zenith PT. Pabrik Pharmasi Zenith memiliki motto yaitu Better Health Through Better Medicines sehingga berupaya menghasilkan obat yang baik agar pasien memperoleh kesehatan yang baik. Visi dari PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah We serve world quality health care yang berarti Kami melayani produk kesehatan kelas dunia. Sedangkan misi PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah: 20

35 21 a. Product Quality (Kualitas Produk) b. HR Quality (Kualitas SDM) c. Affordable (Terjangkau) d. Comply to Regulation (Sesuai dengan Regulasi) e. Good Governance (Pengelolaan yang Baik) f. Research Based Company (Perusahaan berbasis Penelitian) g. Customer satisfaction (Kepuasan Pelanggan) h. Continous improvement (Perbaikan yang terus-menerus) Kebijakan mutu PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah TEAM (Together Everyone Achieves More) PT. Pabrik Pharmasi Zenith berkomitmen untuk memproduksi obat yang berkualitas sesuai dengan cgmp dan memberikan kontribusi bagi kesehatan seluruh masyarakat Indonesia dan dunia melalui pelaksanaan tugas dan tanggung jawab tiap personil secara benar dan terus mencari perbaikan yang berkesinambungan demi terciptanya : Zero recall menjadi kewajiban pada setiap hasil produksi Efektif kualitasnya dan aman Niat konsisten untuk menjaga kualitas Improvement berkelanjutan Tanggung jawab kualitas oleh semua partisipan Harapan pelanggan tercapai melebihi tuntutannya Lokasi dan Sarana Penunjang PT. Pabrik Pharmasi Zenith Lokasi dan konstruksi bangunan untuk produksi obat-obatan harus memiliki ketentuan untuk mencegah bahaya yang dapat merugikan kualitas obat dan diharapkan dapat memberikan kenyamanan kerja dan kelancaran pelaksanaan operasional perusahaan sehingga dapat berjalan lancar, efektif, dan efisien sesuai dengan perencanaan yang ditetapkan. PT. Pabrik Pharmasi Zenith terletak di Jl. Tambak Aji No. 1 Semarang, memiliki luas area ± 8000 m 2, sebagian dari tanah tersebut (± 6500m 2 ) digunakan untuk bangunan. Lokasi ini berada di kawasan industri yang sesuai dengan CPOB, sehingga dapat meminimalkan terjadinya pencemaran lingkungan, baik pencemaran udara, tanah dan air. Pemilihan lokasi tersebut berdasarkan pada :

36 22 a. Tersedianya sumber air bawah tanah sebagai bahan baku pembuatan aqua demineralisata, dan untuk kebutuhan rumah tangga industri. b. Tersedianya sumber aliran listrik dari PLN dan Jenset sebagai cadangan. c. Letaknya yang strategis, yaitu di kawasan industri yang dekat dengan jalan raya sehingga memudahkan untuk distribusi produk dan kebutuhan transportasi perusahaan. d. Lingkungan pabrik merupakan daerah perindustrian yang jauh dari pemukiman penduduk. PT. Pabrik Pharmasi Zenith mempunyai dua gedung utama yaitu : 1. Gedung non β-laktam terdiri dari dua lantai meliputi : a. Lantai 1 : Ruang produksi golongan non β-laktam, gudang bahan baku, gudang bahan kemas, gudang obat jadi, ruang Manager Produksi, ruang Plant Manager, ruang Manajer PPIC, ruang kantor administrasi, ruang komputer, ruang ganti pakaian, resepsionis, ruang tunggu, kantin, musholla, koperasi, dan toilet. b. Lantai 2 : Laboratorium R&D, laboratorium pengawasan mutu (QC), ruang contoh pertinggal, ruang Manager R&D, ruang Manager QC, ruang Manager QA, perpustakaan, ruang ganti pakaian, ruang eksekutif, aula, ruang komputer, dan toilet. 2. Gedung β-laktam Gedung β-laktam ini didirikan terpisah dari gedung non β-laktam dengan tujuan untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang. Konstruksi bangunan dibuat sedemikian rupa sehingga permukaan dinding, lantai, dan langit-langit dalam ruang produksi rata, bebas dari keretakan dan dibuat licin menggunakan cat epoxy. Sudut antara dinding, lantai,dan langit-langit berbentuk lengkungan sehingga memudahkan pembersihan dan mencegah kotoran menempel di sudutsudut ruangan. Besar ruang produksi dibuat dua kali luas permukaan peralatan untuk memudahkan aktifitas karyawan, serta letak ruangan dan mesin produksi berurutan sesuai dengan proses alur produksi. Penerapan sistem airlock di antara bagian dalam dan luar ruang produksi bertujuan untuk mencegah dan mengurangi pengotoran oleh partikel debu yang dibawa oleh karyawan ke ruang produksi. Ruang antara tersebut dilengkapi dengan dua pintu yang tidak dapat membuka

37 23 pada saat bersamaan. Digunakan dua pintu dimaksudkan agar udara dari luar tidak langsung masuk ke dalam ruang produksi karena mempunyai persyaratan jumlah partikel yang berbeda Sumber Daya Manusia (Personalia) PT. Pabrik Pharmasi Zenith Selain berorientasi pada mutu sediaan obat yang dihasilkan PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga sangat memperhatikan peningkatan sumber daya manusia (SDM) dari kesejahteraan karyawan. Hal ini diwujudkan dengan membentuk suatu wadah bernama Gugus Kendali Karya Kartini 97 yang dibentuk pada 21 April 1997 dengan kegiatan antara lain : a. Koperasi simpan pinjam b. Pendidikan berupa : pelatihan manajemen dan cara pembuatan obat yang baik (CPOB) bagi karyawan yang dilakukan setiap bulan. c. ZPAS (Zenith Peduli Anak Sekolah), yang menyediakan beasiswa bagi putraputri karyawan PT. Pabrik Pharmasi Zenith. d. Koperasi karyawan yang menjual barang-barang kebutuhan sehari-hari dengan harga yang relatif murah dan terjangkau Struktur Organisasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Struktur organisasi menggambarkan hubungan antara atasan dan bawahan yang ditunjukkan dengan garis komando. Struktur organisasi yang jelas diperlukan agar pertanggungjawaban dan kerjasama terkoordinasi dengan baik sehingga setiap kegiatan dan proses yang ada dapat berjalan efektif dan efisien serta mencegah terjadinya conflict interest. PT. Pabrik Pharmasi Zenith dipimpin oleh Direktur, yang membawahi Plant Manager, Manager Pemasaran Non Ethical, Manager Pemasaran Ethical, Manager Keuangan dan Manager HR. Dalam melaksanakan tugasnya, Plant Manager dibantu oleh Manager Quality Assurance (QA), Manager Quality Control (R&D), dan Manager Produksi, Manager Teknik, Manager Research anddevelopment (R&D), dan Manager PPIC. Manager HR dibantu oleh Bagian Administrasi dan Keuangan serta Bagian General Affairs and Legal (GA&L). Manager QC membawahi para analis. Manager Produksi membawahi 5 kepala bagian, yaitu Supervisor Tablet, Supervisor Sirup dan Kapsul, Supervisor Kemas Primer, Supervisor Kemas Sekunder dan Supervisor Unit β-laktam. Manager PPIC membawahi 3 kepala

38 24 bagian, yaitu Supervisor Gudang Bahan Baku, Supervisor Gudang Bahan Kemas dan Supervisor Gudang Obat Jadi. Departemen Produksi, Departemen QA, Departemen QC, masing-masing dipimpin oleh apoteker yang berlainan dan tidak saling bertanggung jawab satu sama lain, dan masing-masing diberi wewenang penuh untuk melaksanakan tugas secara efektif dan efisien. Tugas dan wewenang dalam organisasi diberikan dengan jelas dan dapat dipahami dengan baik oleh setiap pekerja melalui sebuah deskripsi tugas. Gambaran tentang struktur organisasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith terdapat pada lampiran Hasil Produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Sediaan farmasi yang diproduksi oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith meliputi: a. Sediaan tablet biasa non Antibiotika b. Sediaan tablet salut non Antibiotika c. Sediaan tablet biasa Antibiotika d. Sediaan tablet salut Antibiotika e. Sediaan kapsul keras non Antibiotika f. Sediaan kapsul keras Antibiotika g. Sediaan cairan oral non Antibiotika h. Sediaan cairan oral Antibiotika i. Sediaan tablet biasa Antibiotika Penisilin dan turunannya j. Sediaan tablet salut Antibiotika Penisilin dan turunannya k. Sediaan kapsul keras Antibiotika Penisilin dan turunannya l. Sediaan Suspensi kering Antibiotika oral Penisilin dan turunannya 3.2 Departemen PT. Pabrik Pharmasi Zenith Departemen PPIC (Production Planning and Inventory Control) Sesuai dengan namanya, Departemen PPIC (Production Plan and Inventory Control) mempunyai dua tugas utama, yaitu merencanakan produksi dan mengontrol inventari pabrik. Tugas tersebut meliputi perencanaan produksi, perencanaan pengadaan bahan baku dan bahan kemas dan pengendalian inventaris. Fungsi Departemen PPIC adalah : a. Untuk mensinergikan kepentingan marketing dan manufacturing.

39 25 b. Untuk mensinergikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi (pemasaran, produksi, personalia dan keuangan) agar dapat bekerja dengan baik. Tugas Departemen PPIC adalah sebagai berikut : a. Membuat rencana produksi berdasarkan ramalan penjualan dari Departemen Pemasaran. b. Membuat rencana pengadaan bahan berdasarkan rencana dan kondisi stok dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standar stok yang ideal (ada batasan jumlah minimal dan maksimal bahan). c. Memantau semua inventory baik untuk proses produksi, stok yang ada di gudang maupun barang yang didatangkan, sehingga pelaksanaan proses dan pemasukan tetap berjalan lancar dan seimbang. d. Membuat evaluasi hasil produksi, hasil penjualan, maupun kondisi inventory. e. Mengolah data dan menganalisa mengenai rencana dan realisasi produksi dan penjualan serta data inventory. f. Menghitung standar kerja karyawan tiap tahun berdasarkan masukan dari bagian produksi atas pengamatan langsung. g. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi tiap tahun. h. Aktif berkomunikasi dengan semua pihak yang terkait sehingga diperoleh data yang akurat dan up to date. i. Sebagai juru bicara perusahaan dalam bekerja sama dengan perusahaan lain, seperti : toll manufacturing. Sasaran pokok perencanaan produksi : a. Ketepatan waktu dalam memenuhi janji (permintaan) pelanggan. b. Kecepatan waktu penyelesaian pesanan (permintaan) pelanggan. c. Berkurangnya biaya produksi. d. Peluncuran produk baru dan divestment (write off) produk-produk lama berjalan lancar (teratur). Tujuan kontrol inventory: a. Untuk memberikan layanan terbaik pada pelanggan. b. Untuk memperlancar proses produksi.

40 26 c. Untuk mengantisipasi kemungkinan terjadinya kekurangan persediaan (stock out). d. Untuk menghadapi fluktuasi harga. Sasaran pokok kontrol inventory adalah menghasilkan keputusan tingkat persediaan, yang menyeimbangkan tujuan diadakannya persediaan dengan biaya yang dikeluarkan. Jenis barang yang berada dalam kontrol inventory di Departemen PPIC meliputi bahan baku, bahan kemas, produk antara dan produk jadi. Dalam menjalankan tugasnya, PPIC merupakan penghubung antar departemen yang ada dalam perusahaan serta mengkoordinasikan fungsi dari masing masing departemen yang terkait. Selain itu, PPIC juga menjadi penghubung dengan industri farmasi lainnya. Hubungan PPIC dengan departemen lain dapat dijelaskan sebagai berikut: a. Departemen PPIC dengan Departemen R&D Kedua departemen ini bekerjasama dalam pelaksanaan launching produk baru. Departemen R&D akan mengajukan ide tentang pembuatan obat baru, kemudian melakukan trial formulasi untuk memperoleh formula produk yang dianggap paling baik. Jika formula dan cara produksi telah ditentukan, PPIC akan mengatur jadwal produksi sediaan tersebut, baik penyediaan bahan baku maupun bahan kemas. b. Departemen PPIC dengan Bagian Marketing Kedua departemen ini melakukan koordinasi terhadap forecast produk jadi. PPIC akan melihat kebutuhan pasar melalui angka penjualan bulan sebelumnya dan PPIC bertugas mengatur stock produk jadi yang ada di gudang dan menyesuaikannya dengan rencana penjualan marketing. Bagian marketing juga bertugas mengatur dan mempersiapkan strategi penjualan produk baru. Bagian marketing juga memberi persetujuan atau penolakan terhadap usulan tersebut dengan mempertimbangkan kebutuhan pasar akan produk baru tersebut. c. Departemen PPIC dengan bagian Purchasing Kedua departemen ini bekerjasama dalam pengaturan stock bahan baku dan bahan kemas yang dibutuhkan oleh pabrik. PPIC mengajukan kebutuhan bahan baku dan bahan kemas kepada bagian Purchasing, selanjunya bagian

41 27 purchasing bertanggungjawab terhadap pembelian dan ketepatan kedatangan bahan baku dan kemas tersebut sesuai dengan jadwal produksi yang dirancang PPIC. d. Departemen PPIC dengan Departemen Produksi Kedua departemen ini bekerjasama dalam koordinasi untuk kelancaran proses produksi. PPIC dan produksi bertugas merancang weekly plan. Departemen produksi akan melakukan produksi mingguannya berdasarkan rolling production plan yang telah disusun oleh departemen PPIC. e. Departemen PPIC dengan Departemen Pengawasan Mutu (QC) Departemen Pengawasan Mutu bertanggungjawab dalam pengawasan mutu produk yang dihasilkan. Departemen pengawasan mutu akan memanfaatkan rolling production plan yang telah disusun oleh departemen PPIC dalam memperkirakan kebutuhan reagen untuk pelaksanaan analisis terhadap produk. f. Departemen PPIC dengan Departemen HRD Berdasarkan Rolling production plan yang telah disusun oleh Departemen PPIC, departemen HRD dapat memperkirakan kemungkinan kebutuhan peningkatan personil demi mendukung pelaksanaan produksi yang telah direncanakan. g. Departemen PPIC dengan bagian Teknik Bagian teknik dapat menentukan waktu perawatan mesin berdasarkan rolling production plan yang telah disusun PPIC. h. Departemen PPIC dengan Distributor Distributor bertugas mendistribusikan barang jadi yang akan dipasarkan oleh bagian marketing. Untuk itu diperlukan koordinasi antara PPIC dan distributor terhadap penyediaan produk jadi. i. Departemen PPIC dengan industri lainnya Untuk melaksanakan kerjasama dalam bentuk toll in/toll out, PPIC akan menjadi penghubung antara PT. Pabrik Pharmasi Zenith dengan industri lainnya. Kegiatan yang dilakukan oleh Departemen PPIC di PT. Pabrik Pharmasi Zenith antara lain :

42 28 a. Penerimaan barang Penerimaan barang dilakukan oleh bagian umum atau bagian penerimaan, baik bahan baku maupun bahan kemas. Secara garis besar, alur penerimaan barang di PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah sebagai berikut : 1) Bagian penerimaan melakukan pemeriksaan barang yang datang, antara lain keadaan fisik, penandaan pada barang seperti label dari pabrik pembuat dan waktu kadaluarsa serta kelengkapan dan kesesuaian dengan surat jalan dan Certificate of Analysis (CoA). Bila telah sesuai, maka surat jalan ditanda tangani dan aslinya kembali ke supplier dengan tembusan disimpan bagian penerimaan. Bila tidak sesuai, barang di-reject dan dikembalikan ke pemasok. 2) Barang-barang yang telah dicek dan sesuai dibuatkan Memo Penerimaan Barang yang terdiri dari 5 lembar (2 lembar berwarna putih, 1 lembar berwarna merah, 1 lembar berwarna kuning dan 1 lembar berwarna hijau) sebagai bukti penerimaan barang dan didistribusikan ke bagian QC, logistic dan keuangan. Barang-barang tersebut ditempatkan di daerah karantina dan diberi label karantina sambil menunggu pemeriksaan oleh bagian QC. 3) Barang-barang tersebut dicatat dalam Buku Ekspedisi Bahan Baku atau Bahan Kemas. 4) Bagian QC melakukan sampling bahan baku dan bahan kemas, kemudian diberi label Contoh Diambil pada barang yg disampling. Petugas QC akan mengisi Log Book yang berisi nama bahan baku, no batch dan jumlah yang disampling pada hari itu. Jika barang release, maka diberi label hijau Diluluskan. Manager QC menandatangani Memo Penerimaan Barang dan mengambil lembar kuning. Empat Memo Penerimaan Barang lainnya diteruskan ke bagian logistik. Jika QC me-reject barang tersebut, maka diberi label merah Ditolak dan barang disimpan di gudang reject untuk dikembalikan ke pemasok. Bagian QC juga harus membuat Memo Penolakan Barang (beserta alasan penolakan) yang kemudian diserahkan ke bagian Pembelian, logistik dan penerimaan. 5) Barang yang dinyatakan release oleh bagian QC dimasukkan ke gudang penyimpanan bahan baku atau bahan kemas. Kepala bagian logistik akan menandatangani Memo Penerimaan Barang dan mengambil lembar merah.

43 29 6) Memo Penerimaan Barang yang lain kembali lagi ke bagian penerimaan untuk keperluan stock barang. Bagian penerimaan menandatangani Memo Penerimaan Barang tersebut dan kemudian mengambil lembar hijau. Selanjutnya Memo Penerimaan Barang dibawa ke bagian pembelian untuk dilakukan pemastian bahwa barang telah diperiksa oleh bagian QC untuk kemudian diserahkan ke bagian keuangan atau administrasi. Dua lembar putih Memo Penerimaan Barang dan Surat Jalan diserahkan ke bagian keuangan atau administrasi, kemudian ditandatangani dan dijadikan arsip. b. Penyimpanan barang Gudang merupakan sistem pengendalian yang tepat dan dirancang sedemikian rupa sehingga memungkinkan penempatan bahan-bahan secara teratur serta memperkecil resiko kontaminasi silang. Lingkungan penyimpanan disesuaikan dengan sifat dan kondisi yang dipersyaratkan dari bahan yang akan disimpan. Manajemen pergudangan memiliki cakupan antara lain: (1) mengatur orang atau petugas (SDM), (2) mengatur penerimaan barang, (3) mengatur penataan/penyimpanan barang, dan (4) mengatur pelayanan akan permintaan barang. Gudang di PT. Pabrik Pharmasi Zenith terdiri dari Gudang Bahan Baku, Gudang Bahan Kemas dan Gudang Bahan Jadi. Masing-masing dikepalai oleh seorang kepala bagian. 1. Gudang Bahan Baku Gudang bahan baku memiliki dua area yang berfungsi sebagai area sampling dan area penyimpanan. Berikut uraian mengenai kedua area tersebut: 1) Area sampling merupakan tempat ruang khusus dilakukannya sampling atau pengambilan contoh bahan baku dan bahan kemas primer oleh bagian QC. Kelas ruang area sampling ini dipersyaratkan sama dengan kelas ruang produksi atau grey area (dikondisikan sama dengan ruang dimana bahan tersebut digunakan). 2) Area penyimpanan adalah tempat untuk menyimpan bahan baku yang sudah dinyatakan lolos uji oleh QC. Penataan bahan disesuaikan dengan jenis dan kemasan bahan dan sistem First In First Out (FIFO) dab First

44 30 Expired First Out (FIFO). Untuk memudahkan pencarian atau pengeluaran digunakan kartu rak yang terpasang pada setiap rak. Dimana di dalam area penyimpanan, terdapat tiga bagian yaitu: a) Gudang Penyimpanan bahan bersuhu kamar Di area ini dipersyaratkan bersuhu kurang dari sama dengan C, dimana bahan-bahan yang disimpan disini yaitu yang stabil penyimpanan pada suhu kamar. Pada area ini, bahan aktif dan bahan tambahan disimpan terpisah. Bahan aktif diletakkan di rak bagian bawah, sedangkan untuk bahan tambahan di rak bagian atas. Tiap bahan dibatasi oleh pembatas. b) Gudang penyimpanan bahan bersuhu sejuk Di area ini dipersyaratkan bersuhu 15 C-25 C, dan RH 35-65%. Bahanbahan yang disimpan dalam area ini essence, cangkang kapsul. c) Gudang penyimpanan bahan cair Di area ini dipersyaratkan bersuhu 20 C-28 C, dengan RH <70%. Bahan-bahan yang disimpan dalam area ini yaitu bahan-bahan cair. Untuk penyimpanan bahan cair yang mudah terbakar dipasahkan. Bahan baku ß-laktam disimpan di gudang bahan baku ß-laktam yang terpisah yaitu di bangunan ß-laktam. Tujuannya untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang bahan baku non ß-laktam dengan bahan baku ß-laktam. c. Gudang Bahan Kemas Gudang bahan kemas terdiri dari tiga ruang gudang, yaitu gudang bahan kemas primer; brosur, etiket dan hologram; dan gudang bahan kemas sekunder. Berikut uraian mengenai ketiga ruang gudang bahan kemas tersebut: 1) Gudang Bahan Kemas Primer Digunakan untuk menyimpan pollycelonium, cangkang kapsul dan botol sirup. Penyimpanan bahan pollycelonium di ruangan khusus disesuaikan dengan syarat penyimpanannya yaitu pada ruang dengan suhu C dan RH <70%. 2) Ruang Brosur, Etiket Hologram (Label Obat)

45 31 Brosur, etiket dan hologram disimpan dalam ruang khusus yang terkunci untuk menjamin keamanannya. 3) Gudang Bahan Kemas Sekunder Digunakan untuk menyimpan folding box, dus dan kaleng (botol plastik). Penataan gudang bahan kemas sekunder menggunakan metode seperti halnya pada gudang bahan baku ada pembagian area khusus untuk setiap jenis bahan kemas. Untuk memudahkan pengambilan, terdapat kartu stelling pada setiap rak serta kartu stok yang terdapat nomor rak dimana bahan kemas tersebut berada. d. Pengiriman obat jadi Pengiriman barang atau obat jadi dilakukan berdasarkan rencana harian pengiriman obat jadi. Pengiriman obat jadi dapat dijelaskan berikut ini : a. Bagian Gudang Obat Jadi membuat rencana harian pengiriman obat jadi berdasarkan permintaan pesanan dan kondisi stok, yang tercatat di Buku Rencana Pengiriman Obat Jadi dan dibuatkan Bukti Tanda Terima (BTT) sebanyak tiga lembar (1 lembar warna merah, 1 lembar warna putih dan 1 lembar warna kuning). b. Bagian Gudang Obat Jadi menyerahkan barang atau obat jadi yang akan dikirim ke Bagian Pengiriman disertai BTT. c. Bagian pengiriman mencocokkan barang yang akan dikirim dengan BTT seperti nama dan jumlah barang, apabila sesuai maka BTT diparaf. Bila tidak sesuai, dilakukan konfirmasi ke Bagian Gudang Obat Jadi. d. Barang yang telah sesuai dimasukkan ke box dan dicatat dalam Buku Pengiriman (tanggal, nomor polisi mobil, tujuan, sopir, jam berangkat dan jam kembali). e. Barang beserta BTT dikirim ke Wotgandul Barat, PT. Walet atau PT Amapharm. Pihak penerima menandatangani BTT dan mengambil lembar BTT merah. Lembar BTT warna kuning dan putih dikirim kembali ke Bagian Pengiriman dan Bagian Gudang Obat Jadi di Jalan Tambak Aji. f. Setiap sopir yang mengirimkan barang harus membawa Surat Jalan dan Bukti Tanda Terima. Surat Jalan diperiksa oleh satpam ketika akan keluar atau masuk pabrik.

46 Departemen Research and Development (R&D) Departemen Research and Development untuk PT. Pabrik Pharmasi Zenith dan PT. Bufa Aneka masih tergabung dalam satu struktur manajemen, dimana Manager R&D membawahi Manager pengembangan formulasi dan Manager pengembangan metode analisa. Manager pengembangan formulasi yang berkantor di PT. Pabrik Pharmasi Zenith membawahi bagian pengembangan formula (formula untuk produk baru dan pengembangan formula lama) dan bagian pengembangan kemasan. Manager pengembangan metode analisa membawahi bagian pengembangan metode analisa dan registrasi yang berkantor di PT. Bufa Aneka. Tugas Departemen R&D secara umum adalah : Meneliti dan mengembangkan produk baru. Mengembangkan produk yang sudah ada (existing product). Meneliti dan mengembangkan metode analisa baru. Mengembangkan metode analisa produk yang sudah ada. Standarisasi kemasan. Membuat desain kemasan primer dan sekunder. Melakukan pendaftaran atau registrasi produk baru. Melakukan uji stabilitas produk obat. Melakukan trial production. Departemen Research and Development (R&D) di PT. Pabrik Pharmasi Zenith memiliki 4 bagian, yaitu : a. Pengembangan Produk Baru Pengembangan produk baru diawali dari usulan pengembangan produk baru. Usulan produk baru dapat diajukan oleh pihak marketing, departemen R&D maupun dari departemen lain, kemudian pihak yang mengajukan usulan mengisi Form Usulan Pengembangan Produk serta disampaikan pada rapat marketing. Usulan pengembangan produk baru yang telah disetujui kemudian dimasukkan ke dalam Rencana Kerja Tahunan untuk dibuat jadwal pelaksanaan pengembangan produk baru yang meliputi: formulasi, trial produksi, uji stabilitas produk, analisa sampai dengan registrasi produk. Tahap formulasi diawali dengan studi preformulasi, pengujian produk komparator, menetapkan target profile, dan membuat desain formula.

47 33 Departemen R&D kemudian mempersiapkan bahan-bahan untuk pelaksanaan percobaan. Percobaan dimulai dari skala laboratorium (besar bets minimal 1/10 dari skala pilot) yang diiukuti uji stabilitas dipercepat untuk formula terpilih. Jika hasil baik, dilanjutkan dengan trial skala pilot (besar bets minimal 1/10 dari skala produksi), diikuti validasi proses dan uji stabilitas dipercepat serta long term. Data dua bets skala pilot sudah boleh digunakan untuk proses registrasi ke Badan POM. Setelah nomor ijin keluar, segera dilakukan pembuatan skala produksi yang diikuti dengan validasi proses, uji stabilitas dipercepat dan long term. Selanjutnya dilakukan launching produk. Alur pengembangan produk baru terdapat pada Lampiran 2. b. Pengembangan Produk Eksis Tujuan pengembangan ini adalah melakukan inovasi dalam hal peningkatan mutu produk agar produk yang telah ada tetap eksis dan bersaing di pasaran dengan melakukan improving process dan reformulasi produk serta mencari alternatif bahan baku. Pengembangannya dapat berupa paerbaikan bentuk sediaan, perbaikan formula maupun perbaikan kemasan. c. Pengembangan Kemasan Pengembangan kemasan bertugas mendesain kemasan untuk produk baru maupun perubahan kemasan untuk produk lama. Dalam proses pembuatan kemasan produk, bagian pengembangan kemasan membuat beberapa desain kemasan yang kemudian akan dipilih salah satu kemasan yang sesuai dengan spesifikasi. Kemasan berisi nama obat, kandungan zat aktif, kekuatan sediaan, indikasi, aturan pakai, kontraindikasi, peringatan (untuk obat bebas terbatas), mekanisme farmakologi, logo obat (bebas / bebas terbatas / keras), nomor registrasi obat, nomor bets, tanggal pembuatan, tanggal kadaluarsa, nama dan lambang PT. Pabrik Pharmasi Zenith, dan harga eceran tertinggi (HET) obat. d. Registrasi Tata cara registrasi obat mengikuti Keputusan Kepala Badan POM RI nomor HK tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Registrasi obat dilaksanakan dalam dua tahap:

48 34 1. Pra-registrasi Tahap pra-registrasi dilakukan untuk menilai kelayakan obat untuk dipasarkan. Hasil pra-registrasi berupa surat pengesahan dari BPOM untuk melanjutkan ke tahap registrasi. Dokumen teknis yang disertakan dalam pra-registrasi adalah: a. Obat baru dan produk biologi, terdiri dari: - Ringkasan produk yang didaftarkan - Ringkasan data ilmiah - Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi - Daftar dokumen penunjang, efikasi, keamanan dan mutu - Informasi produk dari negara acuan dalam bahasa inggris - Nama, alamat/negara dari industry yang terlibat dalam pembuatan zat aktif dan obat jadi - Informasi zat tambahan yang berasal dari hewan (jika ada) - CoA b. Obat copy, terdiri dari: - Ringkasan produk yang didaftarkan - Dokumen pertimbangan penetapan jalur evakuasi - Kelengkapan data mutu dan teknologi: Spesifikasi dan prosedur tetap metode pengujian bahan baku dan obat, protocol uji stabilitas, uji disolusi terbanding (jika dipersyaratkan), dan uji bioekivalen (jika dipersyaratkan). Dokumen administrative yang disertakan dalam pra-registrasi, yaitu: - Obat produk dalam negeri - Obat impor terdiri dari: salinan dokumen administratif, dokumen mengenai pertimbangan kegiatan impor dan ekspor, dokumen penunjang informasi kebutuhan untuk program kesehatan masyarakat. 2. Registrasi - Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi - Permohonan pra-registrasi dan registrasi diajukan oleh pendafar secara tertulis kepada kepala badan dilampiri dengan dokumen pra-registrasi dan dokumen registrasi.

49 35 - Dokumen registrasi disusun sesuai format Asean Common Technical Dossier (ACTD) Formulir registrasi yang diperlukan terdiri dari: Part 1 : dokumen administratif, informasi produk dan penandaan Part 2 : dokumen mutu Part 3 : Dokumen Non Klinik Part 4 : Dokumen Klinik Pendaftaran yang telah memenuhi persyaratan teknis dan administrasi akan memperoleh izin edar yang berlaku selama 5 tahun. - Terhadap permohona pra-registrasi dan registrasi dikenakan biaya berdasarkan PNBP No.48/2010 tentang jenis dan tarif atas penerimaan negara bukan pajak yang berlaku pada BPOM - Permohonan pra-registrasi dan registrasi dapat diajukan secara elektronik e. Pengujian Stabilitas Produk Obat Pada saat melakukan registrasi produk obat baru maupun produk obat copy perlu melampirkan data-data tentang uji stabilitas produk untuk mengetahui masa kadaluarsanya. Stabilitas didefenisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat kimia, fisika, mikrobiologi dan biofarmasi sebelum batas kadaluarsanya. Stabilitas yang dinyatakan sebagai batas waktu atau periode, dimana obat itu masih memenuhi persyaratan, juga disebut selflife. Pada prinsipnya, ada dua macam uji stabilitas, yaitu uji stabilitas jangka panjang (long term testing) yang berguna untuk menentukan kadaluarsa riil dan uji stabilitas dipercepat (accelerated testing) yang berguna untuk memprediksi waktu kadaluarsa. Uji stabilitas jangka panjang dilakukan dengan menyimpan sampel produk pada suhu kamar selama 2 tahun atau lebih, sedangkan uji stabilitas dipercepat dilakukan dengan menyimpan sampel produk dalam climatic chamber yang suhunya dapat diatur sesuai yang ditentukan selama periode 6 bulan. Kriteria sampel yang diguanakan dalam pelaksanaan uji stabilitas : 1) Berasal dari formula dan bentuk sediaan, kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan.

50 36 2) Dapat mewakili proses pembuatan baik produksi skala kecil maupun skala besar. 3) Minimal 3 bets dengan mencantumkan jumlah produk tiap bets, kondisi penyimpanan dan frekuensi pengujian Departemen Produksi Struktur Organsasi Departemen Produksi di Zenith Pharmaceutical dipimpin oleh satu orang manajer produksi dengan dua asisten manajer. Manajer produksi membawahi lima supervisor yaitu: bagian tablet, sirup, kemas primer, kemas sekunder dan beta laktam. Setiap supervisor membawahi ketua regu yang mengatur dan mengawasi jalannya proses produksi lampiran Tugas dan Tanggung Jawab Departemen Produksi mempunyai tugas dan tanggung jawab sebagai berikut: 1. Mencapai target produksi (kuantitas, kualitas, dan waktu yang tepat) yang ditetapkan berdasarkan kapasitas mesin dan ketersediaan tenaga kerja, serta memonitor aktivitas harian dan mingguan berdasar rencana produksi mingguan. 2. Mengoptimalkan dan mengontrol biaya bulanan dan tahunan yang dipakai untuk mencapai target produksi. 3. Memastikan ketersediaan utilitas kerja, misalnya AHU, pengendali tekanan udara, suhu, penerangan, kompresor, dan RH. 4. Memantau produktivitas kerja, output personil dan mesin prouksi. 5. Mengefisienkan pemakaian kapasitas mesin dengan cara melakukan penjadwalan yang efisien, penempatan operator yang tepat, dan perawatan mesin. 6. Memeriksa, mengevaluasi, dan memberi approval dokumen-dokumen yang dipakai dan dikirim ke pengawas mutu. 7. Membimbing Supervisor dan ketua regu pelaksana. 8. Memberi training

51 37 9. Memastikan dipenuhinya standar-standar atau peraturan-peraturan yang berlaku misal CPOB Kegiatan Produksi Kegiatan produksi dapat diartikan sebagai semua kegiatan pembuatan mulai dari perencanaan produksi, penerimaan awal, penimbangan, pengolahan sampai dengan pengemasan hingga menghasilkan produk jadi. Proses produksi di Zenith Pharmaceutical dilakukan dengan mengikuti catatan produksi bets, sebagai dasar dalam pembuatan obat, sehingga dapat menjamin mutu obat sesuai spesifikasi yang ditetapkan. Departemen Produksi di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dibagi menjadi beberapa bagian yaitu: produksi tablet atau kaplet, produksi sirup dan kapsul, produksi β- laktam, kemas primer dan kemas sekunder. Lingkup kerja departemen produksi, antara lain : a. Perencanaan produksi Perencanaan produksi di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dilakukan seminggu sekali pada saat rapat mingguan yaitu setiap hari Jumat, dipimpin oleh manager Produksi dan melibatkan semua bagian terkait. Perencanaan dibuat berdasarkan atas surat pemesanan dari bagian pemasaran dengan mempertimbangkan kondisi stok dan kapasitas produksi yang ada. Hasil rapat berupa jadwal produksi dan daftar jenis serta jumlah bahan awal yang harus dibeli untuk keperluan produksi satu minggu. Alur perencanaan produksi dapat dilihat pada lampiran 4. b. Proses Produksi 1) Produksi Non β-laktam Jenis sediaan non-β-laktam yang dihasilkan PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah sirup, suspensi, tablet, kaplet, dan kapsul untuk dan sediaan β-laktam berupa sediaan sirup kering, tablet, kaplet, dan kapsul. Proses produksi non-βlaktam di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dibagi menjadi dua, yaitu produksi sediaan solid dan sediaan liquid. Proses produksi sediaan solid di PT. Pabrik Pharmasi Zenith terdiri dari produksi tablet, kaplet dan kapsul. Alur produksi sediaan kapsul, tablet, sirup, dan suspensi berturut-turur terdapat pada lampiran 5, 6, 7, dan 8.

52 38 2) Proses produksi β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith bagian β-laktam memproduksi sirup kering (dry syrup), kapsul dan tablet/kaplet. Metode pembuatan tablet/kaplet yang digunakan adalah metode kempa langsung, sedangkan sediaan kapsul yang diproduksi adalah kapsul keras. Untuk produksi β-laktam diperlukan kondisi khusus, yaitu : a) Pengkondisian udara di ruang produksi yang bertekanan lebih rendah di banding koridor (clean coridor) untuk mencegah keluarnya senyawa β-laktam dari ruangan produksi dan pengaturan udaranya harus terpisah dari ruang produksi lain. b) Pengolahan limbah yang harus ditangani khusus untuk menghilangkan cincin β-laktam. c) Karyawan harus memenuhi persyaratan : tidak memiliki riwayat alergi terhadap senyawa β-laktam. Alur proses produksi sediaan tablet/kaplet, kapsul, dan dry Syrup di β-laktam berturut-turut terdapat pada lampiran 9, 10, dan 11. 3) Pengemasan Bagian ini merupakan tahap akhir dari rangkaian produksi sediaan farmasi dalam menghasilkan produk jadi yang siap dipasarkan. Pengemasan memberikan peranan penting untuk memberikan perlindungan pada produk, identitas obatobatan, dan ikut menentukan dalam membangun minat konsumen yang berdampak langsung pada pemasarannya. a) Pengemasan primer Prosedur pengemasan primer PT. Pabrik Pharmasi Zenith yaitu departemen produksi menyerahkan produk ruahan yang telah dinyatakan lulus oleh QC ke bagian pengemasan primer untuk dikemas (strip, blister, botol atau plastik). Bahan pengemas diperoleh dari gudang bahan kemas menggunakan bon gudang. b) Pengemasan sekunder Bagian kemasan sekunder meminta bahan pengemas dari gudang bahan kemas menggunakan bon gudang. Bahan pengemas sekunder kemudian disimpan sementara di gudang bahan pengemas sekunder siap pakai. Bahan kemas ditandai terlebih dahulu sebelum digunakan. Rekonsiliasi antara bahan pengemas sekunder

53 39 dengan gudang bahan pengemas untuk bahan pengemas yang lebih atau kurang pakai. Dilakukan penimbangan untuk cek kelengkapan isi Departemen Quality Assurance (QA) Departemen QA memiliki peran yang sangat penting dalam suatu industri farmasi, karena departemen QA berperan dalam membuat kebijakan mutu obat agar produk obat yang dihasilkan konsisten memiliki mutu yang sesuai dengan tujuan pemakakaiannya. Obat yang di produksi oleh industri farmasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith harus memenuhi syarat syarat yang tertera dalam dokumen izin edar dan tidak beresiko pada konsumen, untuk memenuhi hal tersebut Departemen QA membuat suatu kebijakan mutu. Dalam menerapkan kebijakan mutu diperlukan suatu manajemen mutu agar mutu dari produk yang dihasilkan selalu konsisten memenuhi syarat. Untuk mencapai hal ini Departemen QA menyusun SOP (Standar Operasional dan Prosedur) dalam berbagai aspek dan proses yang terkait pemastian mutu produk. Di industri farmasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith, departemen QA tidak terjun langsung ke lapangan dalam mengawasi proses pembuatan produk untuk memastikan mutu produk, tetapi hanya mengawasi dengan melakukan manajemen mutu dan pembuatan kebijakan mutu serta memberikan tanggung jawab pada tiap personalia dalam membangun mutu produk yang konsisten sesuai spesifikasi yang telah ditetapkan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Ruang lingkup kerja Departemen QA di PT. Pabrik Pharmasi Zenith terkait hal-hal yang memiliki pengaruh pada mutu produk, antara lain : a. Dokumentasi 1) Departemen QA bertugas dalam pembuatan SOP (Standard Operational Procedure) yang bersifat general, sistem dokumentasi dan dokumen general lainnya yang terkait dengan mutu. Sedangkan untuk SOP yang bersifat khusus dibuat oleh departemen masing-masing, tugas QA mengontrol dan memeriksa SOP tersebut. 2) Departemen QA mengontrol dan mereview dokumen dan SOP di setiap departemen dan bagian di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, dimana dokumen dokumen yang dibuat oleh tiap departemen harus disetujui oleh manager QA dan pendistribusian dokumen atau SOP tersebut dilakukan oleh departemen

54 40 QA, agar dokumen dokumen yang beredar di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dapat dipantau oleh departemen QA. 3) Departemen QA melakukan penyimpanan arsip atau dokumen di ruang dokumen khusus (ruang terkunci) dan dengan penataan yang benar. Pemusnahan arsip atau dokumen produk dilakukan satu tahun setelah tanggal kadaluarsa dari produk tersebut dan dibuat berita acara yang akan diarsipkan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith sendiri. 4) Departemen QA memiliki master list yang berisi dokumen dokumen yang dimiliki oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Jika ada SOP baru, maka departemen QA bertugas menarik SOP lama dari tiap departemen dan menggantinya dengan SOP baru, karena jika SOP lama tidak ditarik maka dikhawatirkan bahwa ada personalia yang masih melaksanakan SOP lama, meskipun SOP baru telah ditetapkan, sehingga akan berpengaruh pada mutu produk karena pembuatan produk tidak sesuai dengan SOP yang berlaku. Master list itu sendiri diperbaharui setiap 6 bulan sekali. b. Monitoring Validasi, Kalibrasi, Verifikasi dan kualifikasi Validasi yang dilakukan antara lain, validasi proses, validasi metode analisa dan validasi pembersihan. Validasi ini dilakukan agar prosedur, proses dan metode analisa yang digunakan sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan oleh pabrik. Tugas Departemen QA adalah mengkoordinir protokol dan protap mengenai validasi tersebut. Kalibrasi alat di PT. Pabrik Pharmasi Zenith terdiri dari kalibrasi internal dan kalibrasi eksternal. Kalibrasi internal dilakukan oleh tiap departemen terkait sesuai dengan program dan jadwal kalibrasi sedangkan kalibrasi eksternal dilakukan setahun sekali oleh Departemen QA dengan mendatangkan teknisi dari luar dengan alat terstandar dan teknisi yang terkualifikasi. Kalibrasi dilakukan terhadap alat ukur seperti timbangan, termohigrometer, HPLC, spektrofotometri, Magnehelic, Moisture Balance, dan lain-lain. c. Komplain/keluhan, Obat Kembalian dan Penarikan Kembali Obat Komplain dapat berasal dari komplain internal (departemen QC, Departemen Produksi) maupun komplain eksternal (dari BPOM atau konsumen). Dalam menangani komplain dari BPOM maupun konsumen, departemen QA akan

55 41 melakukan investigasi terhadap produk yang dikomplain, selanjutnya selanjutnya manager departemen terkait menyusun jawaban keluhan pada form Laporan Hasil Evaluasi Keluhan Produk, dan jawaban keluhan akan dilaporkan oleh Departemen QA dan Pimpinan Pabrik. Penyampaian jawaban keluhan oleh Pimpinan Pabrik dilakukan dalamw aktu selambat-lambatnya 12 x 24 jam kepada Departemen Pemasaran & BPOM (keluhan eksternal) dan selambat-lambatnya 5 x 24 jam kepada departemen terkait (keluhan internal). Pada keluhan kategori kritis (merugikan dan memberikan reaksi yang fatal terhadap hidup manusia). Pimpinan pabrik harus melaporkan kepada Otoritas Pengawasan Obat secara tertulis dan menarik produk/bets produk yang berkaitan. Manager QA menyimpan semua dokumen hasil penelitian dan penyelidikan serta tidak lanjut yang dilakukan. d. Penanganan Penyimpangan/ Quality Defect Bila ditemukan adanya ketidaksesuaian/penyimpangan berdasarkan hasil pengkajian dan perlu adanya PTKP (Permintaan Tindakan Korektif dan Pencegahan) maka Departemen QA mengeluarkan lembaran PTKP ke departemen terkait. Kemudian departemen terkait mengisi lembar PTKP dan diserahkan ke Departemen QA untuk diberikan penomoran dan dicatat dalam log book PTKP. Manager QA kemudian akan melakukan rencana tindakan perbaikan dan pencegahan untuk mencegah terjadinya keterulangan penyimpangan yang sama berdasarkan hasil investigasi bersama dengan departemen terkait. Manager QA bersama dengan departemen lain akan menentukan timeline pelaksanaan dan PIC dari tindakan perbaikan dan pencegahan yang direncanakan. Lembar PTKP yang telah diisi selanjutnya akan diinput ke dalam program Monitoring PTKP untuk prosedur monitoring dan dilakukan verifikasi hasil pelaksanaan PTKP sesuai timeline waktu yang ditulis. Jika tindakan korektif dan pencegahan yang dilakukan tidak bisa menghilangkan penyebab terjadinya penyimpangan maka departemen terkait harus melakukan analisa lagi dan membuat tindakan korektif dan pencegahan lanjutan. Jika ketidaksesuaian/penyimpangan sudah bisa dihilangkan penyebabnya maka ketidaksesuaian bisa ditutup. Manager QA akan menandatangai lembar PTKP yang telah dibuat dan mengetahui Plant Manager. Lembar PTKP akan disimpan di Departemen QA dan selanjutnya dibuat

56 42 rekapitulasi dan pengkajian PTKP dalam program monitoring Quality Defect setiap tahun sekali dilakukan evaluasi. e. Pengendalian Perubahan (Change Control) Jika terjadi perubahan pada fasilitas dan sarana, peralatan, proses produksi, proses pembersihan, stabilitas pemasok, bahan pengemas, dan dokumen maka perubahan-perubahan tersebut harus ditangani melalui pengendalian perubahan sehingga dapat menghindari adanya perubahan yang tidak terkendali dan memperkecil resiko dampak yang merugikan terhadap mutu produk. Departemen yang akan melakukan perubahan harus menjabarkan secara rinci perubahan yang diusulkan dan alasan dilakukan perubahan pada formulir usulan perubahan. Pengisian nomor formulir usulan dilakukan oleh Departemen QA. Departemen QA mendistribusikan usulan pada departemen terkait untuk meminta tanggapan. Bila semua departemen terkait telah memberikan tanggapan terhadap usulan perubahan, maka Manager QA menyetujui atau menolak usulan perubahan dan diotoriasai Plant Manager. Departemen yang akan melakukan perubahan harus menyiapkan dokumen yang diperlukan untuk menunjang perubahan dan melampirkan perubahan yang diusulkan. Setelah persiapan selesai perubahan dapat dilaksanakan dan semua tindakan yang diperlukan dapat dilakukan. Semua dokumentasi terkait perubahan kemudian disimpan di Departemen QA. Departemen QA melakukan verifikasi dengan memeriksa kelengkapan dokumen dan memberikan otorisasi yang menandakan bahwa perubahan telah selesai dilakukan. f. Monitoring Pemantauan Lingkungan Departemen QA akan bertanggung jawab dalam membuat dan memantau jadwal pelaksanaan pemantauan lingkungan produksi di PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Pemantauan lingkungan produksi meliputi pemantauan jumlah partikel udara yang dilakukan oleh Departemen QA, pemantauan suhu dan kelembaban yang dicatat setiap hari pada jam kerja dan dilakukan oleh Departemen Produksi, pemantauan tekanan udara yang dicatat setiap pagi pada hari kerja dan dilakukan oleh bagian Teknik serta pemantauan jumlah mikroba tiap bulan saat kondisi at rest dan in operational yang dilakukan oleh Departemen QC. Departemen QA

57 43 (manager) bertanggung jawab mereview dan menyetujui laporan hasil pemantauan lingkungan produksi dari masing-masing departemen yang terlibat. g. Audit Audit yang dilaksanakan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah: 1) Audit internal Audit internal atau disebut dengan inspeksi diri dilakukan dengan tujuan untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri memenuhi ketentuan CPOB dan kemudian memberikan tindakan perbaikan jika terdapat adanya ketidaksesuaian atau untuk meningkatkan hal-hal yang belum dapat dilaksanakan dengan baik. Audit internal dilakukan terus-menerus secara rutin dalam periode waktu tertentu yakni dua kali dalam setahun dan personil Tim Audit (auditor) adalah personil yang memahami CPOB dan yang telah mendapatkan pelatihan dari auditor yang berpengalaman. Aspek-aspek yang di audit antara lain : a) Personalia b) Bangunan c) Peralatan d) Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, dan obat jadi. e) Sanitasi dan higieni Departemen yang terlibat dalam audit internal yakni : a) Quality Assurance (QA) b) Quality Control (QC) c) Produksi d) Research and Development (R&D) e) Production Planning and Inventory Control (PPIC) Audit internal antar departemen dilakukan secara silang yakni pada saat salah satu departemen diaudit, maka manager departemen ataupun kepala bagian departemen tersebut tidak ikut serta atau tidak mengaudit diri sendiri. Hasil temuan audit kemudian dicatat dalam suatu formulir (cheklist dan berita acara inspeksi diri), kemudian ditinjau dan dikonfirmasikan kepada departemen/bagian yang diaudit. Departemen yang diaudit tersebut harus

58 44 bertanggung jawab terhadap hasil temuan dengan melakukan tindakan perbaikan yang sesuai dalam batas waktu yang ditentukan dalam Aksi Perbaikan dan Pencegahan (Corrective Action Preventive Action/CAPA), kemudian pada waktu tertentu akan dilakukan audit ulang untuk memastikan bahwa hasil temuan telah diperbaiki. Langkah-langkah inspeksi diri di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, yaitu: a) Pembuatan program inspeksi diri (1-2 kali dalam setahun atau tergantung pada sering tidaknya ditemukan adanya penyimpangan). b) Pembuatan protap dan daftar periksa (checklist) inspeksi diri. c) Pelatihan ke kepala bagian oleh manager departemen masing-masing. d) Pelaksanaan audit ke departemen/bagian. e) Tindak lanjut perbaikan. Hasil inspeksi diri didokumentasikan sesuai protap dan dilaporkan kepada direktur perusahaan dengan Plant Manager sebagai penanggung jawab tim inspeksi. 2) Audit eksternal Audit eksternal dilaksanakan terhadap pihak ketiga yang berhubungan dengan Zenith seperti pemasok (supplier) atau pembuatan obat kontrak (toll in). Untuk audit pemasok bahan baku dan bahan kemas, departemen QA melakukan evaluasi dan jika tidak ada masalah maka akan menyetujui pemasok tersebut dan masuk dalam list pemasok yang disetujui. Untuk audit pembuatan obat kontrak (toll in) departemen QA melakukan audit ke industri yang mengadakan kontrak dengan Zenith. Selain itu audit eksternal dapat berasal dari Badan POM untuk mengetahui kesesuaian pembuatan obat di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dengan CPOB dan audit registrasi. Prosedur pengolahan ulang terhadap produk yang mengalami penyimpangan, dievaluasi dan disetujui. h. Pelulusan Produk Pelulusan produk merupakan hal yang sangat kritis dalam ruang lingkup kerja departemen QA, karena jika mutu obat tersebut tidak terpenuhi tetapi QA meriliskan obat tersebut maka akan berpengaruh buruk bagi konsumen, sehingga agar mutu obat selalu konsisten memenuhi syarat maka mutu harus dibangun dari

59 45 awal proses pembuatan obat, mulai dari pra-formulasi, pemilihan bahan baku hingga proses pengemasan, penyimpanan dan distribusi ke pasaran. Sebelum meluluskan obat jadi, Departemen QA akan menerima catatan bets produk karantina dari petugas gudang serta dokumen hasil pengujian dan hasil IPC selama proses pengemasan dan checklist pemeriksaan produk jadi yang telah diisi lengkap dan diperiksa oleh Manager QC dari petugas Departemen QC. Kemudian Departemen QA membuat sertifikat Analisa berdasarkan dokumen hasil pengujian QC. Batas waktu pelulusan produk adalah 1 kali 24 jam setelah seluruh bets produk diserahkan ke Gedung Obat Jadi serta catatan bets dan hasil pengujian QC diterima oleh Departemen QA. Departemen QA kemudian melakukan pemeriksaan terhadap Catatan Pengolahan Bets, Catatan Pengemasan Bets dan Catatan Pengujian Laboratorium. Seluruh pemeriksaan didokumentasikan dalam Checklist Pelulusan Produk Jadi. Manager QA kemudian melakukan disposisi pelulusan bets dengan memberikan tanda tangan pada pengesahan dokumen (batch record) serta memberikan stempel rilis. Setelah produk jadi diluluskan, copy Sertifikat Analisis produk diserahkan kepada petugas gudang dari Departemen QA sebagai tanda bahwa produk tersebut telah diluluskan untuk dijual. Selanjutnya petugas Gudang Obat Jadi akan segera mencatat pemasukan produk yang telah dirilis dalam kartu stok dan kartu persediaan. i. Pembuatan Annual Product Review (APR)/Pengkajian Tahunan atas Produk (PTP) Pengkajian Tahunan atas Produk (PTP) dilakukan untuk tiap produk dengan kerjasama antar departemen (Produksi, QC dan QA). Pemasukan data dilakukan setiap kali 1 bets produk selesai diproduksi dan telah diluluskan. Data diambil dari Catatan Pengolahan dan Pengemasan Bets produk beserta lampiran yang menyertainya, log book departemen terkait dengan produk yang dikaji (log book penerimaan bahan awal, pengujian bahan awal/produk ruahan/produk jadi, pengendalian perubahan, penyimpangan, penanganan keluhan, dll), serta dokumen-dokumen seperti protocol kualifikasi, sertifikat kalibrasi, dll. Aspek-aspek yang dikaji dalam PTP antara lain:

60 46 1. Bahan baku dan bahan kemas (merk & supplier yang digunakan, penyimpangan, pengendalian terhadap perubahan). 2. Produk antara, ruahan dan produk jadi (jumlah bets, jangka waktu periode review, penyimpangan & investigasi, reject, hasil IPC, status validasi proses, pengolahan ulang, pengendalian perubahan). 3. Laboratorium pengawasan mutu (status validasi metode analisis & pembersihan, penyimpangan, tren hasil pengujan, pengendalian perubahan). 4. Studi stabilitas (data stabilitas, masa edar, Follow up Stability) 5. Sistem penunjang, mesin dan peralatan (status kualifikasi, status kalibrasi, hasil monitoring, penyimpangan, pengendalian perubahan). 6. Obat kembalian, penarikan produk, keluhan dan laporan (tren, teguran kritis dari pemerintah) 7. Penyimpangan (hasil penyelidikan terhadap penyimpangan). Data yang masuk kemudian dievaluasi trend yang terjadi dan dikorelasikan dalam bentuk grafik dan tabel. Bila terdapat penyimpangan atau hasil di luar tren yang ada maka Departemen QA akan segera memberitahukan secara tertulis kepada departemen terkait untuk melaksanakan tindakan koreksi dan pencegahan melalui Lembar PTKP. Departemen QA membuat Laporan Pengkajian Tahunan atas Produk secara berkala (1-2 tahun sekali). Laporan minimal berisi ringkasan bagi manajemen, pandangan umum mengenai bets terkait, penyusunan dan evaluasi hasil dari uji laboratorium, IPC, aspek mikrobiologis, penyimpangan, perubahan pada prosedur pengolahan dan pengemasan induk, stabilitas, keluhan, obat kembalian, penarikan kembali obat jadi, serta kesimpulan dan rekomendasi akhir. Setiap membuat laporan PTP disertai pula review Laporan Pengkajian Produk sebelumnya. Kesimpulan yang ada pada Laporan PTP berisi pernyataan bahwa proses dan kualitas produk sudah memenuhi standar yang berlaku, disertai rekomendasi dan tindakan koreksi pencegahan yang diperlukan. Laporan PTP kemudian dikaji oleh Manager QA dan Manager Produksi. j. Monitoring Stabilitas Departemen QA bertanggung jawab memantau pelaksanaan studi stabilitas oleh Departemen R&D dan QC. Selain itu Departemen QA juga bertanggung

61 47 jawab mereview, menyetujui dan mengevaluasi laporan hasil studi stabilitas dari kelanjutan validasi proses skala pilot dan Follow Up Stability (FUS) untuk segala perubahan yang terkait dengan formula dan penggantian merk bahan awal yang dilakukan oleh Departemen R&D serta laporan hasil studi stabilitas berkelanjutan dari tiap produk. Tabel 3.1. Frekuensi pengujian uji stabilitas Kondisi Penyimpanan Produk Frekuensi Pengujian Real time NCE, produk copy, 0,3,6,9,12,18,24 variasi selanjutnya setiap tahun hingga masa edar yang diusulkan. Accelerated study NCE, produk copy, 0,3, dan 6 variasi Alternative accelerated Produk copy, variasi 0,1, dan 3 study Follow Up Stability Produk yang mengalami perubahan Accelerated : 0,3, dan 6 bulan Real time: 0,3,6,9,12,18,24 selanjutnya setiap tahun hingga masa edar yang diusulkan On going stability Produk yang dipasarkan 12,24,36,48 hingga masa edar yang ditetapkan Tabel 3.2. Studi stabilitas pada kondisi penyimpanan Jenis container/studi Kondisi penyimpanan Produk dalam kemasan primer, 30 C±2 C Permeable terhadap uap air 75% RH± 5% RH Produk dalam kemasan primer, 30 C±2 C Kedap terhadap uap air RH tidak ditentukan Accelerated study 40 C ± 2 C 75% RH± 5% RH

62 48 Stress study 40 C ± 2 C 75% RH± 5% RH Follow Up Stability Sesuai kondisi accelerated study dan suhu kamar atau suhu yang dipersyaratkan (pada kondisi real time) On going stability Suhu kamar atau suhu yang dipersyaratkan k. Training Training dilakukan pada karyawan baru maupun karyawan lama. Untuk karyawan baru, departemen QA memberikan pelatihan mengenai CPOB agar karyawan dapat memahami mengenai CPOB dan menerapkannya saat bekerja di PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Sedangkan untuk karyawan lama pelatihan yang diberikan berupa ilmu pengetahuan baru yang ter-update, agar pengetahuan karyawan terus bertambah sesuai perkembangan zaman. Di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, pelaksanaan training telah terprogram di masing-masing departemen, dimana pelaksanaan training ini harus telah disetujui oleh manager QA. Pelatihan yang dilakukan antara lain : 1) Pelatihan dasar-dasar CPOB 2) Pelatihan prosedur sanitasi dan higiene 3) Pelatihan penangan kebakaran 4) Pelatihan manajemen mutu 5) Pelatihan kualifikasi dan validasi 6) Pelatihan validasi pembersihan 7) Pelatihan sistem pengolahan air 8) Pelatihan uji stabilitas Departemen QA bertanggung jawab mengumpulkan program pelatihan yang dibuat oleh masing-masing departemen. Manager tiap departemen menyusun program pelatihan tahunan dan rencana jadwal pelatihan untuk departemennya berdasarkan Matriks Pelatihan. Program tersebut kemudian diserahkan ke Departemen QA (manager) setiap bulan November pada tahun berjalan untuk

63 49 dikaji. Materi pelatihan yang terkait CPOB, sanitasi hygiene, dan Sistem Managemen Mutu perlu dikaji oleh Manager QA, sedangkan untuk materi umum sesuai departemen terkait tidak perlu dikaji oleh Manager QA dan dilatih oleh manager departemen terkait, tetapi tetap didokumentasikan di Departemen QA. Materi pelatihan kemudian akan mendapat pesetujuan Manager QA dan Plant Manager untuk selanjutnya diberlakukan. Pelatihan yang bersifat umum dapat dilaksanakan bersamaan. Manager QA kemudian menyusun jadwal pelatihan yang bersifat umum dan didistribusikan ke seluruh departemen. Bila perlu pelatihan dapat diberikan oleh pihak luar yang ditunjuk. l. Support Registrasi Departemen QA juga terlibat dalam proses registrasi produk ke Badan POM. Departemen QA membantu Departemen R&D Registrasi untuk mengumpulkan dokumen-dokumen yang diperlukan oleh Departemen R&D Registrasi untuk keperluan registrasi produk Departemen Quality Control (QC) Ruang lingkup tanggung jawab Departemen QC yaitu terhadap pengawasan memyeluruh yang meliputi seluruh aspek yang tercantum dalam CPOB, yaitu semua fungsi pengujian yang dilakukan dalam laboratorium untuk melakukan pengawasan dalam pembuatan obat dan menjamin mutu obat agar selalu memenuhi criteria dengan melakukan serangkaian pengujian baik pengujian kimia, fisika, mikrobiologi dan sterilitas. Departemen QC menangani pemeriksaan bahan baku, produk ruahan, produk jadi, serta uji stabilitas berdasarkan sifat fisika dan kimianya. Pemeriksaan yang dilakukan mengacu pada SOP dan hasil pemeriksaan disesuaikan dengan spesifikasi masing-masing produk. Bila terdapat penyimpangan dari spesifikasi dalam proses pemeriksaan, maka perlu dilakukan pencatatan dan peninjauan terhadap hasil pemeriksaan di luar spesifikasi sebelum diputuskan apakah penyimpanan produk terjadi pada permasalahan kritis. Departemen QC bertanggung jawab pada Plant Manager dan memiliki hubungan koordinasi dengan departemen-departemen yang lain. Manager QC

64 50 bertanggung jawab terhadap pengawasan selama proses produksi (in process control) sampai dengan produk jadi. Tujuan adanya bagian pengawasan mutu adalah: 1) Memastikan bahan baku, proses produksi dan produk jadi sesuai spesifikasi yang ditetapkan. 2) Dapat mengantisipasi kesalahan atau hal-hal yang membahayakan dan merugikan dalam pembuatan obat sehingga tindakan pencegahan dapat diiupayakan sebelumnya. 3) Mengambil langkah susulan untuk mendeteksi kesalahan yang mungkin terjadi meskipun tindakan pencegahan telah diupayakan sebelumnya. Kegiatan Departemen QC PT. Pabrik Pharmasi Zenith dijabarkan sebagai berikut: Pemeriksaan Bahan Baku dan Bahan Kemas Pemeriksaan terhadap bahan baku dan bahan kemas dilakukan untuk memastikan bahwa barang yang dikirim oleh supplier sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas, dan keamanannya. Berdasarkan hasil pengujian diputuskan apakah bahan baku dan bahan kemas tersebut di-release aau di-reject. Pemeriksaan yang dilakukan oleh QC, meliputi : a. Pengambilan sampel Pengambilan sampel (sampling) dilakukan terhadap bahan baku dan bahan kemas. Pengambilan sampel bahan kemas dilakukan di area karantina sedangkan sampel bahan baku dilakukan dalam ruang khusus pengambilan sampel bahan baku di area karantina. Pengambilan sampel bahan baku yang perlu diperhatikan yaitu nama bahan baku, nomor bets, tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat, jumlah, keadaan wadah secara fisik, dan sertifikat analisa bahan tersebut. Pengambilan sampel bahan kemas yang perlu diperhatikan adalah nama bahan kemas, jumlah, tanggal pencetakan dan nama pemasok/pabrik pembuat. Terdapat tiga pola pengambilan sampel bahan baku yang tercantum dalam CPOB yaitu :

65 51 1) Pola Pengambilan Sampel n Dilakukan hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas). n = 1 + N dimana : n = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel N = jumlah wadah yang diterima 2) Pola Pengambilan Sampel p Dilakukan jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan utama adalah untuk pengujian identitas. p = 0,4 N dimana : N = jumlah wadah yang diterima/diambil sampel P = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel berdasar pembulatan ke atas 3) Pola Pengambilan Sampel r Dilakukan jika bahan diperkirakan tidak homogen dan atau diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi. Pola r dapat digunakan untuk produk herbal yang digunakan sebagai bahan awal. r = 1,5 N dimana : N = jumlah wadah yang diterima/diambil sampel P = jumlah wadah yang diambil berdasar pembulatan ke atas Pola pengambilan sampel untuk bahan tambahan yang digunakan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith mengikuti pola pengambilan sampel n, dan untuk bahan aktif mengikuti di sampling 100%. b. Analisa Bahan Baku dan Bahan Kemas Analisa yang dilakukan di laboratorium meliputi analisa bahan baku dan bahan kemas dengan standar yang ada dan telah ditetapkan. Analisa terhadap bahan baku meliputi : nama, nomor bets, tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat dan jumlah, pemerian (bentuk, rasa, warna, kelarutan, susut pengeringan,

66 52 identifikasi, keasaman atau kebasaan, titik lebur, serta berat jenis (untuk bahan cair). Sedangkan analisa terhadap bahan kemas meliputi: etiket, brosur, label control, stiker, kemasan primer, boks, karton, strip, blister, pemeriksaan terhadap kebenaran nama produk, nama produk, nomor registrasi, alamat pabrik, netto, tanggal kadaluarsa, penyimpanan, tanda obat jadi, keseragaman warna dan ukuran, botol kaleng, sendok, tutup botol, pemeriksaan terhadap warna, ukuran berat dan kebersihan. Pada bahan baku dan bahan kemas juga dilakukan uji mikrobiologi. Ada 2 faktor yang diuji, yaitu : 1) Uji batas mikroba, berfungsi untuk menetukan batas mikroba dan jamur. 2) Uji potensi, berfungsi untuk menentukan potensi mikroba dan jamur dapat tumbuh In Process Control (IPC) Tujuan utama IPC adalah untuk memastikan bahwa tahapan proses produksi obat telah dilaksanakan sesuai prosedur yang telah ditetapkan. Selain itu dapat digunakan untuk mengetahui apabila terjadi penyimpangan atau out of spectification selama proses produksi sehingga dapat dengan segera diatasi. Diharapkan hal tersebut dapat meminimalkan resiko kerugian yang mungkin terjadi. IPC dilakukan oleh QC dan oleh produksi. A. IPC pada Penimbangan Bahan Baku Proses penimbangan untuk produksi diawasi oleh QC. Pemeriksaan pada proses penimbangan terdiri dari bahan baku apa yang ditimbang dan berat bahan baku yang ditimbang, memastikan timbangan telah dikalibrasi dan cara peimbangan yang benar (oleh 2 orang, 1 orang menimbang, 1 orang memeriksa). B. IPC pada Proses Pengolahan 1) Tablet atau kaplet Peranan QC pada proses produksi tablet atau kaplet dilakukan pada : a) Proses pengeringan : kadar air (Loss of Drying/LOD) b) Proses lubrikasi : kadar zat aktif

67 53 c) Proses pencetakan : kadar zat aktif, waktu hancur, friabilitas, kekerasan, ukuran deviasi, keseragaman sediaan atau keseragaman bobot, disolusi. 2) Kapsul Peranan QC pada proses produksi kapsul dilakukan pada : a) Proses pencampuran atau mixing : kadar zat aktif b) Proses pengisian kapsul : keseragaman sediaan, waktu hancur, disolusi, kadar, deviasi bobot. 3) Sirup Peranan QC pada proses pembuatan sirup dilakukan pada : a) Pencampuran : organoleptis, kadar zat aktif, ph, berat jenis. b) Produk antara : organoleptis, kadar zat aktif, ph, berat jenis. c) Produk ruahan : volume terpindahkan, mikrobiologi, kejernihan. 4) Suspensi Peranan QC pada proses pembuatan suspensi dilakukan pada : a) Pencampuran : organoleptis, kadar zat aktif, ph, berat jenis, viskositas. Produk antara : organoleptis, kadar zat aktif, ph, berat jenis, viskositas. b) Produk ruahan : volume terpindahkan, mikrobiologi, viskositas, ph, berat jenis, kadar. 5) Sirup kering Peranan QC pada proses pembuatan sirup kering dilakukan pada : a) Produk antara : organoleptis, kadar ph, bobot jenis. b) Produk ruahan : volume terpindahkan, viskositas, ph, bobot jenis, deviasi, keseragaman bobot, kadar. C. IPC Produk Ruah 2) Kapsul a) Memenuhi syarat fisik : warna kapsul, nomor cangkang, ukuran (panjang dan diameter), isi kapsul (warna, bau, rasa). b) Memenuhi uji kualitatif. c) Keseragaman sediaan : a. Keseragaman bobot

68 54 Digunakan untuk produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih bobot satuan sediaan. b. Keseragaman kandungan Dipakai untuk produk yang mengandung zat aktif kurang dari 50 mg. 1. Memenuhi syarat kadar seperti yang telah ditetapkan dalam Farmakope Indonesia edisi IV atau monografi yang lain jika di Farmakope Indonesia edisi IV tidak tercantum. 2. Memenuhi syarat uji waktu hancur (kecuali dinyatakan lain, waktu hancur kapsul tidak boleh lebih dari 15 menit). 3. Memenuhi deviasi. 3) Tablet atau Kaplet a) Memenuhi uji fisik yang meliputi : organoleptis (bentuk, warna), ukuran, uji friabilitas. b) Memenuhi syarat kadar c) Memenuhi keseragaman sediaan d) Memenuhi syarat waktu hancur e) Memenuhi syarat uji disolusi f) Memenuhi deviasi 4) Sirup dan suspensi a) Memenuhi syarat organoleptis : bentuk, warna, bau, rasa b) Memenuhi syarat bobot jenis c) Memenuhi syarat viskositas (khusus untuk suspensi) d) Memenuhi syarat ph e) Memenuhi syarat volume terpindahkan f) Memenuhi syarat kadar 5) Sirup kering a) Memenuhi syarat organoleptis : warna, rasa, bentuk, bau b) Memenuhi syarat kadar setelah dilarutkan c) Memenuhi syarat volume terpindahkan d) Memenuhi syarat bobot jenis e) Memenuhi syarat viskositas f) Memenuhi syarat ph

69 55 Pemeriksaan mikrobiologi dilaksanakan sesuai dengan standar yang tercantum dalam Farmakope Indonesia edisi IV dan monografi lain jika tidak tercantum di antara keduanya. Pemeriksaan mikrobiologi pada antibiotika biasanya dilakukan untuk uji potensi antibiotika. Bakteri yang digunakan untuk sediaan oral adalah Bacilus subtilis. D. IPC pada Pengemasan 1) Kemasan primer a) Bahan kemas yang sudah dipakai telah diluluskan. b) Kesesuaian bahan pengemas primer yang dipakai dengan produk obat yang dikemas. c) Kesesuaian nama, nomor bets, dan tanggal kadaluarsa antara produk jadi yang dikemas dengan bahan pengemas. d) Kebenaran volume atau jumlah atau berat produk yang dikemas. e) Kualitas pengemas. 2) Kemasan sekunder a) Bahan kemas yang dipakai telah diluluskan. b) Kesesuaian bahan pengemas primer yang dipakai dengan produk obat yang dikemas. c) Kesesuaian nama, nomor bets, dan tanggal kadaluarsa antara produk jadi yang dikemas dengan bahan pengemas. d) Kelengkapan bahan pengemas yang dipakai dari kemasan terkecil sampai yang terbesar. e) Kualitas pengemas. f) Kesesuaian berat penimbangan dari satu karton. E. IPC pada Obat Jadi Setelah melalui proses pengemasan dan sebelum masuk ke dalam gudang obat jadi, obat dimasukkan terlebih dahulu ke dalam ruang karantina. QC mengecek kebenaran nama, nomor bets, label kontrol, brosur, tutup, etiket luar

70 56 dan dos kemasan luar. Setelah QC memberi persyaratan lulus uji, obat dimasukkan ke gudang obat jadi untuk siap siap didistribusikan. Obat jadi yang telah dipasarkan juga dilakukan pengujian stabilitas. Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan bahwa produk yang dihasilkan memenuhi spesifikasi sampai masa kadaluarsa berakhir. PT. Pabrik Pharmasi Zenith melakukan uji stabilitas terhadap produk yang masih beredar dipasaran secara rutin sampai batas kadaluarsa produk. Pemeriksaan yang dilakukan terhadap produk yang ada dipasaran adalah sama dengan pemeriksaan pada obat jadi. Gudang obat jadi akan menyediakan sampel produk sejumlah tertentu yang telah ditetapkan untuk digunakan sebagai sampel pertinggal. Sampel pertinggal adalah sejumlah produk yang disimpan oleh perusahaan yang digunakan untuk arsip perusahaan. Jumlah produk yang digunakan sebagai sampel pertinggal sedikitnya mencukupi untuk tiga kali pengujian ulang. Sampel pertinggal disimpan dan digunakan sewaktu-waktu juga ada keluhan konsumen dan pengambilan obat jadi Departemen Engineering (Teknik) Air Handling Unit (AHU) Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC) merupakan sistem sirkulasi udara yang mengatur temparatur, kelembaban relative (RH), dan jumlah partikel. Air Handling Unit (AHU) merupakan suatu perangkat pengolahan udara yang menggunakan prinsip HVAC. Tiga fungsi utama HVAC yaitu Heating, Ventilating, dan Air Conditioning saling berhubungan untuk menghasilkan udara yang berkualitas dalam gedung, mengurangi infiltrasi udara, ventilasi, dan menjaga hubungan tekanan antar ruangan. Sistem ini meresirkulasi udara yang ada sebanyak 70-90% dengan tujuan mengurangi konsumsi energi yang dibutuhkan untuk menurunkan temperature dan kelembaban udara, sedangkan udara segar disediakan sebanyak 10-30% untuk menyediakan oksigen. Prinsip kerja HVAC adalah sebagai berikut, udara luar (fresh air) dan udara hasil resirkulasi di dalam ruangan masuk ke dalam mixing chamber yang kemudian disaring menggunakan pre filter (efisiensi 30-40%) dan medium filter

71 57 (efisiensi 95%) untuk mengurangi jumlah partikel. Udara kemudian didinginkan dan diturunkan kelembabannya dengan pendinginan oleh cooling coil sebagai hasil pendinginan oleh chiller atau Freon. Udara hasil pendinginan melewati heater/steam coil untuk dipanaskan sesuai dengan suhu udara yang dibutuhkan ruangan kemudian didorong oleh motor menuju medium filter. Udara hasil penyaringan medium filter akan mengalami penyaringan akhir oleh HEPA filter (efisiensi 99,99%) dan keluar melalui outlet untuk selanjutnya didistribusikan melalui pipa-pipa. Udara hasil penyaringan HEPA filter selanjutnya dijadikan udara pasokan untuk ruangan produksi yang dikenal dengan nama supply air. Supply air dari AHU disalurkan melalui ducting menuju ke ruangan dengan melalui lubang supply air yang terdapat di atap ruangan. Udara yang telah dikondisikan dan disaring kemudian masuk ke ruang-ruang produksi melalui supply diffuser baik dengan tipe swirl ataupun grille. Pada ruangan produksi menggunakan aliran swirl agar aliran udara langsung menuju low return perforated. Sebelumnya masuk ke mixing chamber, udara melewati temperature dan humidity sensor di mana sensor tersebut akan otomatis mengirimkan sinyal kepada cooling coil untuk mengatur temperature dan kelembabannya. Skema kerja AHU dapat dilihat pada gambar berikut ini: Gambar 3.1. Skema kerja AHU Ada empat para emter yang perlu diperhatikan dan dikendalikan dalam sistem AHU, yaitu: a. Temperatur Temparatur yang harus dikondisikan dengan sistem HVAC memiliki berbagai persyaratan, antara lain: Kantor : C (factor kenyamanan) Produksi sediaan non steril : max 28 C (persyaratan CPOB)

72 58 Packaging : max 28 C Gudang raw material : room temperature di bawah 30 C Suhu sejuk C Gudang finished goods : 30 C b. Kelembaban Kelembaban / Relatuve Humidity (RH) yang harus dikondisikan dengan sistem HVAC memiliki berbagai persyaratan, antara lain: Produksi sediaan steril : RH 45-55% (persyaratan GMP) Produksi sediaan non steril : RH 35-70% atau 40-60% (persyaratan GMP) c. Perbedaan tekanan antara ruangan Dalam penanganan perbedaan tekanan antar ruang, ada beberapa konsep berdasarkan perbedaan tekanannya. Untuk ruangan dust generate, tekanannya harus lebih kecil dari koridornya Untuk ruangan non dust generate, tekanannya harus lebih besar dari koridornya Untuk ruangan yang berbeda klasifikasi atau berbeda proses, harus dibuat segregasi berupa buffer room d. Pertukaran udara (room air changes) Tekanan udara dalam ruang produksi minimum 20 kali/jam 1. Air Handling Unit (AHU) AHU berfungsi untuk menyuplai udara pada tiap-tiap ruangan yang membutuhkan. Komponen-komponen AHU terdiri dari: a) Cooling coil : untuk mendinginkan udara hingga didapatkan temperature yang diinginkan yang telah dihembuskan oleh blower. b) Fan & Motor : untuk mendapatkan laju alir udara dan tekanan yang diinginkan c) Filter : untuk menghilangkan/menyaring partikel dan mikroorganisme, berupa prefilter dengan efisiensi 50-55% dan dry pack dengan efisiensi 90-95%

73 59 d) Ducting dan Damper : untuk mengatur distribusi udara ke tiap ruangan dan konstruksinya harus non partikel dan materialnya harus dari galvanis 2. Cooling tower Sebagai unit pendingin dari chiller unit pada bagian kondensornya. Sedangkan kondensor sendiri berfungsi untuk mendinginkan gas Freon. 3. Dust Collector Dust Collector berfungsi untuk mereduksi debu partikel yang dihasilkan dari proses produksi Water Treatment System Sistem pengolahan atau penyediaan air untuk kebutuhan PT. Pabrik Pharmasi Zenith berasal dari air tanah yang terdiri dari 2 sumur dengan kedalaman masing-masing 100 meter dan 90 meter. Air dipompa ke dalam Sand Filter yang berisi pasir silica dan batu laut (dilakukan penggantian tiap setahun sekali) untuk menghilangkan kotoran. Selanjutnya air ditampung dalam bak penampungan yang kemudian akan dialirkan ke tendon penampungan. Dari tandon ini, air akan dialirkan melalui 4 pipa berbeda yakni pipa untuk air minum, air rumah tangga, city water dan purified water (PW). a. Air Rumah Tangga Penggunaan air untuk rumah tangga tidak memerlukan pengolahan atau perlakuan tertentu, melainkan langsung dialirkan dari tendon penampungan. b. Air Minum Untuk pengolahan air minum, air dari tendon penampungan akan dialirkan ke dalam manganese filter lalu ke tabung softener yang berfungsi untuk mengurangi kesadahan air. Selanjutnya disaring lagi dengan Cartridge filter 5 μm, dosing dengan carbon aktif untuk menghilangkan warna dan bau. Kemudian dilewatkan pada UV untuk membunuh mikroorganisme. Dari sini air bisa langsung digunakan sebagai air minum. c. City Water Untuk pembuatan city water, air dari tendon penampungan dialirkan ke tabung anion untuk menurunkan konduktivitas. Lalu dilewatkan pada water

74 60 softener yang selanjutnya akan ditampung pada tank penampungan. City water biasanya digunakan untuk mencuci alat atau mesin produksi. d. Purified Water (PW) Purified Water (PW) berasal dari air hasil penampungan pada tendon utama yang dialirkan ke tendon PW yang sebelumnya diberi kaporit untuk menghilangkan lumut. Selanjutnya dialirkan ke Multimedia Filter (MMF) untuk menyaring heavy sedimentation, suspended solid dan partikel dalam air. Disini juga terdapat Natrium bisulfit yang bertujuan untuk mengatur kadar klorit hingga sesuai dengan yang disyaratkan. Melewati Water Softener untuk mengurangi kesadahan dari air yang biasanya disebabkan oleh ion Ca 2+ dan Mg 2+. Air dari Water Softener akan masuk ke dalam Raw Water Tank, kemudian dialirkan menuju Active Carbon Filter (ACF) dan mengalami regenerasi dengan adanya steam (pemanasan). Dari ACF akan diteruskan menuju Reverse Osmosis (RO) untuk proses selanjutnya. RO dalam proses ini ada dua, yaitu RO industrial (RO Water Plus) dan RO Pharma (RO EDI). Air dari ACF menuju ke RO Industrial akan mengalami penyaringan sisa partikel pada Catridge Filter 5 micron hingga 0,0001 mikron. Dosing dengan antiscalant untuk mencegah terbentuknya biofilm atau lendir pada permukaan air akibat pertumbuhan mikroba. Kemudian air akan disaring melalui menbran yang disertai dosing cairan alkali (NaOH) yang berfungsi untuk mengatur ph dan menurunkan konduktivitas < 70 μs (jika konduktivitas >70 μs, maka air tersebut akan kembali secara otomatis untuk disaring kembali. Dari sini air menuju ke RO Pharma. Air akan masuk ke Balance Tank dan mengalami peningkatan suhu. Lalu melewati 4 membran menuju Cartridge filter 2 μm, akan terjadi penyaringan sehingga konduktivitas < 10 μs. Air selanjutnya masuk ke EDI (Electronic De- Ionization), dimana akan terjadi pengikatan ion (+) dan (-), serta penyaringan hingga konduktivitas < 1,3 μs. Kemudian air dialirkan menuju purified water tank dan siap digunakan untuk kebutuhan produksi seperti untuk sirup, cuci, tablet maupun untuk kebutuhan pengujian QC. Air dari purified water tank akan mengalami proses looping yang di sterilisasi menggunakan sinar UV serta

75 61 dilakukan pemanasan hingga 80 o C. Diagram pengolahan purified water bisa dilihat pada lampiran Pengolahan Limbah Limbah merupakan hal yang penting untuk ditangani dengan baik agar tidak menimbulkan pencemaran pada lingkungan. Limbah pada PT. Pabrik Pharmasi Zenith terdiri dari limbah padat dan limbah cair, baik itu yang berasal dari produksi non-β-laktam dan β-laktam. Pengolahan limbah padat dilihat pada lampiran 13 dan pengolahan limbah cair pada lampiran 14. a. Limbah Padat Disini ada 3 jenis limbah padat dan penanganan yang berbeda untuk tiap limbah, yakni: 1) Limbah dari rumah tangga, dikelola oleh Dinas Kebersihan Kota. 2) Bekas wadah atau kemasan bahan awal dijual dan hasilnya dimasukkan ke kas koperasi karyawan. 3) Limbah dari debu produksi, produk reject atau kadaluarsa akan dibakar di incenerator hingga menjadi abu berwarna putih. Hasil pembakaran dibuang ditempat pembuangan akhir. b. Limbah Cair 1) Limbah Cair Non-β-laktam Sistem pengolahan limbah pada pabrik dengan melewati beberapa tahapan pengolahan pada bak-bak tertentu. Sumber limbah cair berasal dari ruang produksi, rumah tangga dan septic tank. Pengolahan limbah cair terdiri dari: a) Bak Penampungan atau Bak Aerasi Bak ini merupakan tempat pengolahan pertama dengan bantuan bakteri pengurai aerob sehingga diperlukan aerasi dengan menggunakan aerator untuk mencegah partikel mengendap pada dasar bak, mengurangi kelembaban dan bau. b) Bak Pengendapan atau Sedimentasi Disini partikel diendapkan untuk memisahkan antara partikel padatan dan cairan. Endapan yang diperoleh,dikeringkan dan dibakar di incenerator.

76 62 c) Penyaringan atau Filtrasi Pada bak ini terdapat sand filter yang terdiri dari pasir silica, dan krikil yang berfungsi menyaring kotoran dan partikel yang masih terkandung pada limbah. d) Bak Penampungan Akhir atau Bak Control Ini merupakan tempat penampungan akhir yang siap untuk dibuang. Bak ini dilengkapi dengan radar otomatis untik mengontrol volume pembuangan air yang akan dibuang secara otomatis. Bagian QC memeriksa COD (Chemical Oxygen Demand) dan BOD (Biologycal Oxygen Demand) dan ph limbah cair dengan syarat berada pada rentang ph 6,0-7,0 (netral). Jika ph limbah masih kurang dari 7,0 (asam) maka perlu penambahan NaOH hingga mencapai ph yang diinginkan yaitu ph 7,0. Sebaliknya jika ph terlalu basa maka perlu penambahan HCl. Pengecekan secara rutin dilakukan oleh Badan Lingkungan Hidup (BLH). Limbah cair rumah tangga langsung dialirkan ke saluran pembuangan di kawasan industri. 2) Limbah Cair β-laktam Pengolahan Limbah cair β-laktam prinsipnya sama dengan pengolahan limbah cair non-β-laktam. Namun sebelum ditampung di bak penampungan atau aerasi harus diolah terlebih dahulu. Limbah tersebut direaksikan dengan NaOH sampai ph mencapai 12,0 diaduk selama ± 4 jam. Penambahan NaOH ini bertujuan untuk memecah cincin β-laktam yang berbahaya jika sampai mengkontaminasi lingkungan sekitar. Setelah itu limbah dinetralkan dengan HCl sampai ph 6,0-7,0 kemudian diaduk selama ± 4 jam agar aman dibuang dan dapat disalurkan ke bak penampungan pengolahan limbah cair non β-laktam.

77 BAB 4 PEMBAHASAN Industri farmasi sebagai produsen obat-obatan harus memiliki pengawasan mutu yang efektif dan efisiensi serta sepenuhnya dapat menjamin mutu obat yang dihasilkan. Penerapan CPOB dalam seluruh aspek dan rangkaian proses produksi merupakan langkah untuk menjamin mutu obat yang dihasilkan. CPOB merupakan suatu konsep dan pedoman untuk industri dalam menerapkan langkah atau prosedur kerja yang dilakukan dalam suatu produksi obat-obatan. PT. Pabrik Pharmasi Zenith merupakan salah satu industri farmasi yang telah menerapkan CPOB. Penerapan seluruh aspek produksi dan pengawasan mutu dalam CPOB tersebut telah dibuktikan dengan diperolehnya 16 Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) sejak tahun 1994 sampai sekarang. Hingga kini PT. Pabrik Pharmasi Zenith terus menerus melakukan perbaikan dan pengembangan perusahaan agar dapat memenuhi kebutuhan pasar dan meningkatkan penerapan CPOB sekaligus mewujudkan misinya yaitu memberikan kontribusi untuk meningkatkan kualitas hidup. Pada tahun ini, PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga berupaya untuk melakukan ekspor produk obatnya ke luar Indonesia. Sebagai upaya dalam pengembangan perusahaannya, PT. Pabrik Pharmasi Zenith bekerja sama dengan beberapa konsultan baik dari dalam negeri maupun luar negeri terkait dengan manajemen mutu dan juga usaha pengembangan pabrik. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) mencakup berbagai aspek antara lain manajemen mutu; personalia: bangunan dan fasilitas; peralatan; santiasi dan higiene; produksi; pengawasan mutu; inspeksi diri dan audit mutu; penanganan keluhan terhadap produk; penarikan kembali produk dan produk kembalian; dokumentasi; pembuatan dan analisis kontrak; serta kualifikasi dan validasi 4.1 Manajemen Mutu (QA) Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin 63

78 64 edar (registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunaannya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu, yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Dalam rangkaian penjaminan mutu obat, tidak hanya ditentukan dari pelulusan serangkaian pengujian, melainkan mutu obat dibangun sejak awal ke dalam produk tersebut. PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah menerapkan manajemen mutu dengan baik sesuai dengan petunjuk CPOB. Mutu obat jadi produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith tersebut diterapkan dari bahan awal, misalnya dengan penetapan spesifikasi bahan awal ataupun melakukan proses produksi obat sesuai dengan petunjuk CPOB dan pengawasan mutu disertai dengan melaksanakan pengujian-pengujian terhadap bahan baku, bahan kemas dan produk jadi, terhadap bangunan dan peralatan yang dipakai serta semua personil yang terlibat. Terkait hal tersebut, manajemen mutu bertanggung jawab untuk menentukan dan mengimplementasikan kebijakan mutu yang memerlukan keterlibatan dan komitmen dari semua departemen di dalam perusahaan. Salah satu contoh implementasi manajemen mutu di PT. Pabrik Pharmasi Zenith yaitu mengeliminasi kontaminasi dan tercampurnya produk dengan menerapkan dan memastikan bahwa ruangan produksi memenuhi kriteria kelas kebersihan ruangan produksi setiap hari akan digunakan. Manajemen risiko mutu yang merupakan salah satu bahasan yang ditambahkan pada CPOB 2012 telah dilaksanakan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Penerapan manajemen resiko mutu di PT. Pabrik Pharmasi Zenith berguna untuk mengatasi masalah jikalau suatu penyimpangan selama proses produksi. Manajemen resiko mutu antara lain evaluasi resiko terhadap mutu yang dilakukan berdasarkan pengetahuan secara ilmiah, pengalaman dengan proses dan pada akhirnya terkait pada perlindungan pasien serta tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi dari proses manajemen resiko mutu sepadan dengan tingkat resiko.

79 65 Struktur organisasi pada suatu industri farmasi juga merupakan salah satu unsure manajemen mutu dalam CPOB. PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah melakukan pemisahan tugas dan tanggung jawab masing-masing personalia secara jelas dalam struktur organisasinya sesuai dengan petunjuk CPOB agar dapat menghasilkan kinerja perusahaan yang optimal. Hal tersebut tertulis dalam job description untuk masing-masing posisi. Tenaga-tenaga farmasi yang ada, khususnya apoteker telah ditempatkan pada posisi yang tepat, yakni seperti manajer produksi, manajer penelitian dan pengembangan (R&D), manajemen pengawasan mutu (QC), manajer pemastian mutu (QA) dan manajer PPIC. 4.2 Personalia Salah satu komponen penting dalam suatu industri adalah sumber daya manusia. Sumber daya manusia sangat penting dalam pementukan dan penerapan sistem pemastian mutu yang memuaskan dan dalam pembuatan obat yang benar. PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai, dimana setiap personil adalah personil yang memahami tanggung jawab yang diberikan, serta yang terpenting adalah memahami prinsip CPOB. Personil yang bekerja di PT. Pabrik Pharmasi Zenith memperoleh pelatihan secara berkala yang berkaitan dengan pekerjaannya. Misalnya, untuk personil yang bekerja di area gudang, baik itu gudang bahan baku, bahan kemas, maupun obat jadi, serta area produksi, memperoleh training atau pelatihan mengenai prosedur tetap yang telah dibuat. Program-program pelatihan sebagai upaya untuk peningkatan kualitas sumber daya manusia sangat diutamakan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith, baik berupa pelatihan CPOB maupun pelatihan bukan CPOB. Pelatihan CPOB yang telah dilakukan secara berkala satu bulan sekali adalah pelatihan tentang sanitasi dan higien. Hal ini penting karena untuk memberikan informasi terhadap seluruh personil di PT. Pabrik Pharmasi Zenith akan pentingnya memahami konsep sanitasi dan higiene dalam proses pembuatan obat sesuai dengan CPOB. PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga telah melakukan pembagian tugas, tanggung jawab dan kewenangan dengan jelas dalam strutur organisasinya,

80 66 sehingga tidak terjadi overlapping dalam menjalankan tugasnya, serta dihasilkan kinerja perusahaan yang optimal. Pembagian tugas pada setiap divisi telah ditetapkan dan terdokumentasi secara rinci dalam job description. Setiap personil yang terkualifikasi dalam bidang tertentu juga ditempatkan pada posisi yang sesuai dengan kualifikasinya. Personil yang menempati posisi sebagai manajer pemastian mutu (QA), manajer pengawasan mutu (QC), dan manajer produksi adalah apoteker. Hal ini telah sesuai dengan persyaratan CPOB. Untuk posisi kepala bagian produksi tablet, kapsul, sirup, gudang bahan baku, bahan kemas, dan obat jadi, ditempati oleh seorang asisten apoteker senior yang terlatih. Setiap personil yang bekerja di PT. Pabrik Pharmasi Zenith tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan. Personil di area gudang dan area produksi, membagi waktu kerja dalam 3 shift, yaitu shift pagi (pukul ), shift sore ( ), shift malam ( ). Sedangkan karyawan lainnya bekerja Senin hingga Jumat pukul hingga Pembagian waktu kerja ini dilakukan untuk menghindari risiko terhadap mutu obat, serta mengoptimalkan kerja dari para personil. 4.3 Bangunan dan Fasilitas Seperti yang dijelaskan dalam CPOB, bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat haruslah memiliki desain, konstruksi, dan letak yang memadai. Fasilitas yang ada harus disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk menciptakan suatu suasana yang kondusif untuk pelaksanaan operasional yang benar. Tata letak dan desain ruangan PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah mengikuti persyaratan CPOB. PT. Zenith Pharamceuticals memiliki 2 bangunan yang terpisah untuk produksi produk β-laktam dan non β-laktam. Hal ini bertujuan untuk mencegah atau memperkecil resiko terjadinya pencemaran silang. Alur bahan dan personil di dalam bangunan atau fasilitas dalam PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga telah diterapkan untuk mencegah kontaminasi ataupun terjadinya campur baur. Tersedia juga area-area khusus, seperti area penerimaan barang, area pengambilan sampel, dan area karantina, dan area penolakan bahan yang datang. Selain itu juga terdapat area pengambilan samperl produk antara dan

81 67 bahan awal obat, area penyimpanan bahan yang diuluskan, area kegiatan produksi yang memadai, dan area kegiatan laboratorium untuk pengujian. Konstruksi bangunan PT. Pabrik Pharmasi Zenith dilengkapi saluran pembuangan air yang efektif dan tertutup agar terlindung dari banjir maupun rembesan melalui tanah serta bebas dari masuknya ataupun bersarangnya binatang pengerat seperti tikus, atau serangga sehingga aman dari kemungkinan terjadinya pencemaran dari lingkungan sekeliling gedung. Area penyimpanan, secara umum telah memenuhi ketentuan dari CPOB. Namun salah satu hal yang perlu menjadi perhatian adalah gudang bahan baku cair. Pada gudang bahan baku cair, bahan berkhasiat dan essence berada dalam satu ruangan yang sama, sehingga aroma dari essence dapat mengkontaminasi bahan berkhasiat atau bahan aktif. Area penimbangan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith menjadi bagian dari area produksi dengan disain ruangan yang dilengkapi dengan LAF (Laminar Air Flow) untuk menghindari kontaminasi bahan dengan petugas yang menimbang. Area produksi dibagi menjadi kelas kebersihan E untuk kegiatan produksi dan kelas G untuk kegiatan pengemasan dimana terdapat airlock untuk membatasi keduanya agar udara dari black area tidak masuk ke dalam grey area dengan letak ruangan yang didesain berdasarkan tahapan atau alur produksi. Ruangan produksi memiliki dinding, pintu, lantai dan langit-langit didesain kedap air, dilapisi dengan epoksi, lantai dan langit-langit tidak terdapat celah yang berpotensi menampung debu, sudut-sudut antara dinding berbentuk lengkungan agar mudah dibersihkan serta untuk menghindari pengumpulan dan penglepasan partikel yang dapat mencemari produk. Ruangan produksi juga memiliki sistem dust collector (penghisap debu) dan penyaring udara yang memadai untuk proses sirkulasi dan pencegahan kontaminasi. Lampu penerangan di area produksi telah didesain rata dengan langit-langit. Namun demikian, berdasarkan CPOB saklar listrik seharusnya didesain datar dengan permukaan dinding namun di PT. Pabrik Pharmasi Zenith tidak didesain datar dengan dinding. Area pengawasan mutu telah terpisah dari area produksi sesuai dengan ketentuan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB). Area pengawasan mutu terdiri dari laboratorium fisiko-kimia, instrumen, ruang contoh tertinggal dan

82 68 mikrobiologi. Laboratorium mikrobiologi telah didesain sesuai kriteria kelas kebersihan B dan dilengkapi aliran udara laminar di dalam lemari (kelas A) untuk pengujian potensi dan cemaran mikroba. Sarana pendukung yaitu kantin, mushola, dan lainnya terpisah dari area produksi dan pengawasan mutu. Untuk bagian produksi β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith memiliki kantin tersendiri dan berbeda dengan kantin untuk personil kerja produksi non β-laktam. Sarana untuk mengganti pakaian kerja (locker) dan toilet jumlahnya memadai dan mudah diakses dengan letak yang sedemikian rupa sesuai petunjuk CPOB. 4.4 Peralatan CPOB memiliki beberapa persyaratan untuk peralatan yang digunakan dalam pembuatan produk obat, antara lain desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai, ditempatkan, dan dikualifikasi dengan tepat. Hal tersebut bertujuan untuk memudahkan pembersihan dan perawatan serta menjamin mutu obat agar seragam dari bets ke bets. Peralatan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah didesain dan dikonstruksikan sedemikian sehingga sesuai dengan tujuan penggunannya. Ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat sehingga mutu obat terjamin seragam dari bets ke bets. Peralatan telah dikualifikasi, baik kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional, kualifikasi kinerja serta dikalibrasi. Validasi dan kalibrasi peralatan dilakukan untuk menjamin keseragaman produk yang dihasilkan. Validasi dilakukan hanya satu kali, jika perlu dilakukan revalidasi, sedangkan kalibrasi dilakukan secara berkala sesuai jadwal yang telah ditentukan. Peralatan peralatan produksi di PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah diberi nomor dan tanda pengenal terutama untuk jenis mesin dengan tipe dan merk yang sama sesuai dengan petunjuk CPOB. Penandanaan pipa juga diberikan, yaitu untuk pipa uap diberi warna merah, tetapi untuk air demineralisata belum diberi penandaan khusus dan belum terbuat dari bahan baja tahan karat seperti yang dipersyaratkan CPOB. Saat ini, PT. Pabrik Pharmasi Zenith sedang berorientasi kepada peralatan yang terbuat dari stainless steel untuk memenuhi tuntutan baru

83 69 dari CPOB, salah satunya sistem pemipaan air untuk produksi. Peralatan yang digunakan dalam proses produksi tidak boleh bereaksi (inert) dan mengabsorpsi ataupun melepaskan partikel yang dapat mempengaruhi identitas, mutu, atau kemurnian di luar batas yang ditentukan. 4.5 Sanitasi dan Higiene Sanitasi dan higiene perorangan merupakan aspek sangat penting dalam pembuatan obat. Tidak hanya personilnya, tetapi bangunan, peralatan, perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya harus senantiasa bersih untuk menjamin mutu obat yang dihasilkan. PT. Znith Pharmaceuticals telah berupaya menerapkan sanitasi dan higiene dalam setiap aspek. Semua personil di PT. Pabrik Pharmasi Zenith wajib menerapkan program higiene baik itu untuk keamanan diri sendiri maupun untuk menjamin mutu obat dan mencegah kontaminasi atau pencemaran. Salah satu caranya adalah dengan selalu mencuci tangan dan kaki dengan sabun, mengenakan perlengkapan pelindung yang bersih seperti pakaian kerja, penutup kepala, masker, sepatu khusus, dan sarung tangan. Setiap pakaian yang digunakan selalu dicuci setiap hari, sehingga pakaian khusus yang disediakan selalu bersih pada saat memasuki area produksi. Selain itu, sebelum masuk ke area produksi, personil tersebut harus melewati air shower, tujuannya adalah untuk menghilangkan kontaminan yang melekat. PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga menerapkan sanitasi pada ruangan dan peraltan yang digunakan. Salah satu contohnya misalnya pada area gudang. Setiap pagi, ruangan di area gudang selalu dibersihkan dengan menggunakan vacuum cleaner untuk menghisap debu-debu atau partikel-partikel kecil dari bahan-bahan yang mungkin ada di area penyimpanan. Setelah itu lantainya juga dibersihkan dengan cara dipel. Semua prosedur sanitasi ruangan diterapkan sesuai dengan SOP (Standard of Procedures) atau protap (prosedur tetap) yang telah ditetapkan. Semua jadwal pembersihan ruangan didokumentasikan secara tertulis dengan jelas, termasuk personil yang melakukan pembersihan ruangan juga dicatat. Sebelum proses pengolahan bets dilakukan, ada beberapa hal yang harus selalu diperiksa. Salah satu aspek yang penting adalah kebersihan peralatan yang akan digunakan. Pembersihan peralatan dilakukan setiap 3 hari. Untuk peralatan

84 70 yang kontak dengan produk, jika peralatan digunakan kembali untuk pengolahan bets yang sama, peralatan tersebut dapat dibersihkan hanya dengan cara visual yaitu dibersihkan dari debu menggunakan vakum. Jika peralatan akan digunakan untuk pengolahan dengan produk yang berbeda, maka pembersihan dilakukan secara menyeluruh menggunakan city water, dan dibilas akhir dengan purified water dan disemprot dengan alkohol 70%. Untuk peralatan yang tidak kontak langsung, maka peralatan digunakan dengan city water dan detergen bila perlu. Setelah satu proses pengolahan produk selesai, ruangan juga selalu dibersihkan, yaitu dengan menggunakan city water atau dengan detergen Na lauril sulfat 25%, kemudian disemprotkan dengan alkohol 70%. Bila ruangan sama sekali tidak digunakan untuk proses produksi, maka pembersihan ruangan dilakukan setiap tiga hari sekali. Tujuannya adalah menjamin ruangan bersih dan bebas dari kontaminasi partikel dari produk sebelumnya. Ruangan yang sedang dibersihkan diberi label merah dengan tulisan Untuk Disiapkan. Apabila alat dan ruangan sudah bersih maka diberi label hijau dengan tulis Siap Pakai, sedangkan bila proses sedang berlangsung maka ruangan diberi label kuning dengan tulisan Sedang Proses. Saat ini PT. Pabrik Pharmasi Zenith sedang berupaya melaksanakan program validasi pembersihan secara berkala. Tujuan program ini untuk memastikan bahwa hasil penerapan prosedur pembersihan cukup efektif untuk menghilangkan sisa produk sebelumnya, sisa detergen serta tidak terdapat mikroba dan selalu memenuhi persyaratan. Karyawan dilarang merokok, makan, minum atau menyimpan makanan dan minuman di dalam ruang produksi dan laboratorium atau ruangan lain yang kemungkinan dapat menurunkan kualitas produk. Karyawan hanya diperbolehkan makan dan minum di kantin. 4.6 Produksi Proses produksi dalam suatu industri farmasi dituntut untuk memenuhi ketentuan CPOB. Hal ini bertujuan untuk menjamin bahwa produk yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan dan ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, divisi produksi telah menerapkan

85 71 CPOB. Proses produksi dilakukan berdasarkan prinsip pembentukan mutu ke dalam produk dan keseragaman mutu dari bets ke bets. PT. Pabrik Pharmasi Zenith memproduksi sediaan non steril, antara lain kapsul, tablet, kaplet, sirup, suspensi, dan sirup kering. Produksi untuk produk β- laktam dan produk non β-laktam dilakukan pada gedung yang berbeda. Hal ini untuk mencegah kontaminasi silang. Setiap prosedur produksi dikerjakan sesuai dengan catatan pengolahan bets, apabila ada penyimpangan, setiap penyimpangan dicatat dan dikaji penyebab terjadinya penyimpangan. Selama proses produksi juga dilakukan pengawasan untuk menjamin bahwa proses yang dilakukan telah sesuai dan hasil yang diperoleh memenuhi persyaratan. Setiap prosedur cara pengambilan sampel, pengujian, dan pemeriksaan dilakukan sesuai dengan protap. Pengawasan selama proses (in process control) dilakukan setiap 1 jam sekali untuk memastikan pengaturan mesin atau peralatan yang digunakan sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan dan tidak berubah selama proses, sehingga diproleh produk yang seragam. Bahan awal dan bahan kemas yang akan digunakan diperiksa oleh bagian pengawasan mutu (quality contol), serta bahan yang telah dinyatakan release oleh QC diberi label dengan jelas, sehingga dapat digunakan untuk proses produksi. Setiap produk yang dihasilkan juga diberikan penandaan atau label dengan jelas untuk mempermudah penelusuran kembali dan mencegah kekeliruan. Area produksi dilengkapi dengan peralatan yang cukup lengkap dan memadai. PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga melakukan kerja sama di bidang produksi dengan perusahaan lain, atau yang dikenal dengan toll manufacturing terutama untuk produk semisolid. 4.7 Pengawasan Mutu Pengawasan mutu adalah bagian esensial dari CPOB agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunannya. Untuk itu harus ada suatu bagian pengawasan mutu, yang mempunyai tugas, meliputi validasi, pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan, produk jadi, kemasan, peninjauan catatan batch, penelitian stabilitas, serta penilaian terhadap pemasok (supplier). Prosuder pengujian dan spesifikasi

86 72 ditetapkan sesuai dengan tingkat kualitas, yang dipersyaratkan oleh Farmakope Indonesia IV, dan USP 35. Bagian pengawasan mutu telah dipimpin oleh seorang apoteker dan tiap personil yang bertugas atau yang melakukan kegiatan laboratorium, telah memiliki pendidikan, pelatihan, maupun pengalaman yang sesuai untuk melaksanakan tugasnya. Personil yang ada di laboratorium terdiri dari seorang apoteker, tujuh analis, dan dibantu 11 pelaksana. Peralatan dan instrumen yang digunakan telah memiliki prosedur tetap pengoperasian alat dan telah dikualifikasi dan dikalibrasi secara rutin, sehingga memberikan pengukuran tang valid. Adapun kegiatan kalibrasi yang dilakukan adalah satu tahun satu kali jadwal yang telah terprogram, sedangkan kualifikasi alat dilakukan satu kali saat alat tersebut dating. Metode analisa yang digunakan, spesifikasi, dan prosedur pengujian telah disesuaikan dengan literatur dalam farmakope maupun sesuai literatur lain yang mendukung seperti British Pharmacopeia, US Pharmacopoeia, dan juga artikel-artikel yang disesuaikan dengan fasilitas analisa yang ada dalam laboratorium pengawasan mutu PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Hal tersebut dilakukan setelah sebelumnya dilakukan kualifikasi metode analisa. Hasil analisa telah memiliki catatan analisis berupa lembaran kerja (worksheet) sesuai dengan CPOB. Proses pengambilan sampel bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi tercantum dalam SOP (Standard Operating Procedure). Pengawasan mutu juga melakukan pengawasan produk yang telah dipasarkan dengan cara mengambil dan menyimpan beberapa produk sebagai sampel pertinggal (retain sample). Selain itu pengawasan mutu juga melakukan real time sampling (contoh produk sebenarnya), dimana sampel yang diambil ialah sampel yang diproduksi pada minggu pertama tahun produksi pertama produksi dan dilakukan hanya satu kali tiap tahunnya. Studi stabilitas produk dipercepat juga dilakukan oleh pengawasan mutu PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Sementara itu, adanya penambahan bahasan CPOB 2012 mengenai uji stabilitas on going telah dilakukan departemen Quality Assurance (QA) PT. Pabrik Pharmasi Zenith.

87 Inspeksi Diri dan Audit Mutu Tujuan inspeksi diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dalam pabrik memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri harus dirancang untuk mendeteksi kelemahan dan pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan. Inspeksi diri ini harus dilakukan secara teratur. Hal hal yang diinspeksikan mencakup karyawan, bangunan, penyimpanan bahan awal dan obat, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumentasi serta pemeliharaan gedung dan peralatan. Kegiatan inspeksi diri atau audit mutu di PT. Pabrik Pharmasi Zenith bertujuan untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu masih memenuhi ketentuan CPOB. Hal ini dilakukan untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan menetapkan tindakan perbaikan yang perlu dilakukan. Inspeksi diri dan audit mutu dilakukan oleh tim internal yang mewakili masing-masing departemen terkait setiap satu tahun sekali. Aspek-aspek yang dipaksa untuk diinspeksi dan diaudit meliputi aspek-aspek CPOB. Program inspeksi diri di PT. Pabrik Pharmasi Zenith dilakukan oleh tim audit yang terdiri dari semua manajer departemen dan kepala bagian. Pada saat salah satu departemen diaudit, manajer departemen ataupun kepala bagian departemen tersebut tidak ikut serta atau tidak mengaudit diri sendiri. Hasil temuan (keluhan-keluhan) audit dicatat dalam suatu formulir, kemudian di-review dan dikonfirmasikan kepada departemen/bagian yang diaudit. Departemen yang diaudit tersebut harus bertanggung jawab terhadap hasil temuan, kemudian pada waktu tertentu akan dilakukan audit ulang untuk memastikan bahwa hasil temuan telah diperbaiki. Sistem penilaian yang diberikan berupa pemeriksaan berdasarkan checklist dan pemberian poin tertentu (5, 4, 3, 2, 1, 0). Semakin kecil nilai yang diperoleh maka menunjukkan hasil yang semakin baik, begitu pula sebaliknya. Langkah-langkah inspeksi diri di PT. Pabrik Pharmasi Zenith, yaitu; 1) Pembuatan program dan jadwal inspeksi diri 2) Pembuatan protap dan daftar periksa (checklist) inspeksi diri 3) Evaluasi kesesuaian checklist 4) Pelatihan untuk kepala bagian oleh manajer departemen masing-masing

88 74 5) Pelaksanaan audit ke departemen/bagian. 6) Tindak lanjut perbaikan 7) Hasil inspeksi diri didokumentasikan sesuai protap dan dilaporkan kepada direktur perusahaan dengan Plant Manager sebagai tanggung jawab tim inspeksi diri. 4.9 Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Setiap keluhan mengenai suatu produk perlu dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur yang tertulis. Penarikan kembali dilakukan bila ditemukan ada produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau tidak sesuai dengan tujuan penggunaannya. PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah memiliki prosedur tetap mengenai penarikan kembali produk. PT. Pabrik Pharmasi Zenith juga membagi produk kembalian menjadi 2 jenis, yaitu obat kadaluwarsa dan obat yang cacat atau rusak. Produk yang dikebalikan tersebut disimpan dalam ruang karantina untuk diperiksa oleh bagian QC. Obat kembalian tersebut diperiksa kelengkapannya, dan hasil pemeriksaan tersebut diserahkan kepada bagian pemastian mutu (quality assurance). Hasil tersebut dibandingakan dengan contoh pertinggal yang disimpan. Contoh pertinggal atau retained sample disimpan hingga satu tahun setelah tanggal kadaluwarsa dari produk tersebut. Setelah itu contoh ertinggal wajib dimusnahkan. Produk yang telah lewat masa daluwarsanya, akan dimusnahkan. Produk yang dikembalikan tersebut akan diganti dengan produk baru dengan tanggal kadaluwarsa yang baru, dan dikirim kembali. Untuk produk yang mengandung prekursor, produk tersebut harus dipisahkan dan disimpan dalam ruangan tersendiri dalam tempat yang aman untuk mencegah diambil untuk disalahgunakan. Pemusnahan produk prekursor tersebut dilakukan dengan cara dibakar. Pemusnahan dilakukan dua minggu sekali atau 4 minggu sekali untuk produk yang sulit dimusnahkan. Produk yang dikembalikan karena cacat pada kemasan, maka dilakukan pengemasan ulang. Prosedur pemusnahan harus mencegat terjadinya pencemaran lingkungan. Keputusan untuk melakukan

89 75 pemusnahan, penggantian dan pengemasan ulang ditentukan oleh bagian pemastian mutu berdasarkan hasil pemeriksaan terhadap produk kembalian Dokumentasi Dokumentasi merupakan hal yang sangat penting dan esensial. Dokumentasi yang dilakukan oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah diterapkan sesuai dengan CPOB. Setiap prosedur atau tahapan langkah yang dilakukan selalu dicatat dengan jelas dan rinci untuk menghindari kekeliruan yang mungkin terjadi. Dokumen yang dibuat oleh PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah dibuat dengan baik dan dengan desain yang memudahkan pembaca untuk mengerti saat membaca. Setiap dokumen juga ditandatangani oleh penanggung jawab yang bersangkutan untuk membuktikan bahwa langkah yang telah dilakukan telah disetujui oleh personil yang berwenang. Isi dokumen juga jelas dan tidak bermakna ganda. Setiap hal kecil dicatat, dan apabila ada kesalahan penulisan, maka penulis melakukan koreksi dengan membubuhkan tanda tangan dan diberi tanggal. Dokumendokumen yang ada juga disimpan dengan penataan yang ringkas, sehingga memudahkan pencarian ketika dokumen tersebut dibutuhkan. Setiap penggunaan bahan, pengeluaran produk, surat pesanan yang masuk, stok barang dan lainnya dicatat baik secara manual maupun secara online dengan software berbasis web Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak pada dasarnya terbagi menjadi dua yaitu toll out dan toll in. Toll out adalah manufacturing yang dilakukan di industri farmasi lain, sedangkan toll in adalah manufacturing produk industri farmasi lain yang dilakukan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith. Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak yang dilakukan di PT. Pabrik Pharmasi Zenith adalah berupa kerjasama toll in dari industri farmasi lain dan toll out ke industri farmasi lain untuk obat-obatan semi solid. Berdasarkan CPOB, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui, dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu

90 76 yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis harus dibuat secara jelas dan mampu menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Sebelum pelaksanaan toll in, pihak pemberi kontrak terlebih dahulu melakukan audit terhadap PT. Pabrik Pharmasi Zenith untuk melihat fasilitas yag dimiliki berkaitan dengan produk yang akan di-toll in-kan, begitu juga saat PT. Pabrik Pharmasi Zenith akan melakukan toll out Kualifikasi dan Validasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith telah menerapkan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB) dalam setiap kegiatannya, salah satunya yaitu melaksanakan validasi. Validasi merupakan bagian yang penting dari CPOB untuk menjamin bahwa produk obat yang dihasilkan mempunyai kualitas yang konsisten. Validasi adalah suatu tindakan pembuktian yang sesuai dengan prinsip-prinsip dari CPOB bahwa prosedur, proses, peralatan, bahan-bahan, aktivitas atau sistem berfungsi sesuai dengan yang disyaratkan. Dengan kata lain validasi adalah suatu uji atau membuktikan keabsahan. Prinsip yang harus dipegang oleh industri farmasi adalah jaminan mutu (quality, safety, efficacy) harus dibangun di dalam produk tersebut. Kualitas tidak hanya dipastikan pada produk jadi tetapi tiap tahap proses harus dikontrol. Berdasarkan hal tersebut, maka diperlukan suatu prosedur yang terkendali yang dibuat untuk melakukan setiap tahap proses produksi dan dilakukan pengawasan pada setiap tahap proses. Oleh karena itu diperlukan serangkaian kegiatan untuk melakukan validasi terhadap prosedur tersebut sehingga proses produksi tersebut menghasilkan produk yang berkualitas secara konsisten dan reprodusibel. Setiap tahunnya bagian tim validasi menyusun rencana induk validasi (RIV). Rencana induk validasi ini mencakup informasi tentang fasilitas, peralatan atau proses yang akan divalidasi.

91 55 BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN 2.1 Kesimpulan 1. CPOB merupakan suatu pedoman atau acuan bagi industri farmasi yang dibuat untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai persyaratan yang ditetapkan dan tujuan penggunaannya. Industri farmasi harus menerapkan CPOB karena untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan memenuhi persyaratan quality, efficacy, dan safety (QSE). 2. Apoteker sebagai tenaga profesional memegang peranan penting dalam suatu industri farmasi, khususnya dalam menentukan kualitas produk yang dihasilkan, baik itu dalam aspek pengawasan mutu, pemastian mutu, maupun produksi. 2.2 Saran 1. PT. Pabrik Pharmasi Zenith dapat terus mempertahankan penerapan CPOB dalam menjalankan industri, dan terus meningkatkan kualitas produk yang dihasilkan. 2. Perlu peningkatan koordinasi antar Departemen pada PT Pabrik Pharmasi Zenith sehingga dihasilkan kinerja yang lebih baik. 3. Perlu peningkatan kuantitas sumber daya manusia pada masing-masing departemen terutama pada Product Development (PD). 4. Tetap menjaga dan mempertahankan kualitas dalam produksi obatobatan sesuai dengan CPOB. 5. Kerjasama antara PT. Pabrik Pharmasi Zenith dengan instansi pendidikan, dalam bentuk Praktek Kerja Profesi Apoteker, dapat terus berlanjut untuk mempersiapkan calon apoteker yang akan bekerja di industri farmasi. 78

92 56 DAFTAR ACUAN Badan Pengawas Obat dan Makanan. (2012). Pedoman Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta. BPOM. (2006), Petunjuk Operasional Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. BPOM. (2012). Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: BadanPengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Presiden Republik Indonesia. (2009). Undang-undang Republik Indonesia Nomor 36 tahun 2009 tentang kesehatan. Jakarta 78

93 LAMPIRAN

94 80 Lampiran 1. Struktur Organisasi PT. Pabrik Pharmasi Zenith

95 81 Lampiran 2. Alur Pengembangan Produk Baru

96 82 Lampiran 3. Struktur Organisasi Departemen Produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith

97 83 Lampiran 4. Alur Perencanaan Produksi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Bagian Pembelian

98 84 Lampiran 5. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kapsul PT. Pabrik Pharmasi Zenith Pencampuran Alat : tumbling mixer

99 85 Lampiran 6. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kaplet/ Tablet PT. Pabrik Pharmasi Zenith Pengeringan Alat : Fluid Bed Dryer

100 86 Lampiran 7.Alur Perencanaan Produksi Sediaan Sirup PT. Pabrik Pharmasi Zenith Pencampuran Alat : tetrapak mixing tank

101 87 Lampiran 8. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Suspensi PT. Pabrik Pharmasi Zenith Pencampuran Alat : tetrapak mixing tank

102 88 Lampiran 9. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Tablet/Kaplet β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith

103 89 Lampiran 10. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Kapsul β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith

104 90 Lampiran 11. Alur Perencanaan Produksi Sediaan Dry Syrup β-laktam PT. Pabrik Pharmasi Zenith

105 Lampiran 12. Diagram Pengolahan purified water 91

106 92 Lampiran 13. Pengolahan limbah padat

107 Lampiran 14. Pengolahan limbah cair ß-laktam dan non ß-laktam 93

108 UNIVERSITAS INDONESIA TUGAS KHUSUS PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. PABRIK PHARMASI ZENITH PERIODE 1 APRIL 23 MEI 2014 STUDI PRAFORMULASI DULOXETINE 60 MG ENTERIC- COATING PELLET KAPSUL AZMAH HIDAYATI, S.Farm ANGKATAN LXXVIII FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK MEI 2014

109 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL... i DAFTAR ISI... ii DAFTAR GAMBAR... iii DAFTAR TABEL... iv DAFTAR LAMPIRAN... v BAB 1 PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan... 2 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA Kapsul Mikroenkapsulasi Duloxetine... 9 BAB 3 METODOLOGI PENGKAJIAN Waktu dan Tempat Pengkajian Metode Pengkajian BAB 4 PEMBAHASAN Sifat Fisikokimia Aspek Farmakologi Farmakodinamika Farmakokinetika Permasalahan Zat Aktif Formula Cara Pembuatan Spesifikasi Spesifikasi kapsul Spesifikasi sediaan Sifat Fisikokimia Bahan Tambahan dan Penyalut Alasan Pemilihan Metode Pembuatan Alasan Pemilihan Bahan Kemasan Spesifikasi Kemasan Kemasan Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet kapsul Evaluasi Pre process control In process control Post Process Control Pengujian Kemasan Kemasan Primer Kemasan Sekunder BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan Saran DAFTAR ACUAN ii

110 DAFTAR GAMBAR Gambar 4.1. Struktur kimia duloxetine HCl Gambar 4.2. Struktur kimia sukrosa Gambar 4.3. Struktur kimia talk Gambar 4.4. Struktur kimia sodium lauryl sulfate Gambar 4.5. Struktur kimia Hypermollose Gambar 4.6. Struktur kimia HPMCAS Gambar 4.7. Struktur kimia Trietyl citrate Gambar 4.8. Komponen utama penyusun blister Gambar 4.9. Penampang melintang komponen penyusun blister kapsul Duloxetine HCl iii

111 DAFTAR TABEL Tabel 2.1. Variasi kapasitas ukuran kapsul... 4 Tabel 2.2. Laju alir dan kategorinya... 6 Tabel 2.3. Sudut istirahat dan katergorinya... 6 Tabel 2.4. Indeks kompresibilitas (%) dan kategorinya... 7 Tabel 4.1. Perhitungan bahan inti Tabel 4.2. Perhitungan bahan subcoating Tabel 4.3. Perhitungan enteric-coating Tabel 4.4. Hasil dimensi kapsul duloxetine Tabel 4.5. Parameter bobot rata-rata kapsul Tabel 4.6. Data hasil uji stabilitas dipercepat terhadap kadar zat aktif Duloxetine HCl Tabel 4.7. Karakteristik Water-Vapor Transmission Rate (WVTR) dan harga berbagai jenis bahan forming film Tabel 4.8. Karakteristik bobot dan harga berbagai jenis bahan penutup (lidding material) iv

112 ii

113 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Kemasan blister duloxetine 60 mg Lampiran 2. Kemasan sekunder duloxetine 60 mg Lampiran 3. Brosur duloxetine 60 mg v

114 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam bahan obat atau lebih atau bahan inert lainnya yang di masukkan ke dalam cangkang atau wadah kecil yang umumnya di buat dari gelatin yang sesuai. Tergantung pada formulasinya kapsul dari gelatin lunak atau keras. Kebanyakan kapsul-kapsul yang diedarkan di pasaran adalah kapsul yang semuanya dapat di telan oleh pasien untuk keuntungan pengobatan. Begitu pula, kapsul dapat di buat untuk disisipkan dalam rektum sehingga obat di lepaskan dan di absorbsi di tempat tersebut, atau isi kapsul dapat di pindahkan dari cangkang gelatin dan di gunakan sebagai pengukur yang dini dari obat-obat bentuk serbuk. Biasanya kapsul tidak di gunakan untuk bahan-bahan yang sangat mudah larut seperti kalium klorida, kalium bromida atau ammonium klorida, karena kelarutan mendadak dari senyawa-senyawa seperti itu dalam lambung dapat mengakibatkan konsentrasi yang menimbulkan iritasi. Kapsul tidak boleh di gunakan untuk bahan-bahan yang mudah mencair, karena bahan yang mudah mencair dapat memperlunak kapsul dan tidak boleh untuk bahan yang mudah menguap karena bahan yang mudah menguap dapat mengeringkan kapsul dan mengakibatkan kerapuhan. Kapsul gelatin keras terbuat dari campuran gelatin, gula dan air, jernih tidak berwarna pada dasarnya dan tidak mempunyai rasa. Gelatin bersifat stabil di udara dalam keadaan kering, akan tetapi mudah mengalami peruraian oleh mikroba bila menjadi lembab atau bila di simpan di tempat berair. Biasanya kapsul gelatin keras mengandung 9 12 % uap air. Cangkang kapsul gelatin harus dibuat dalam dua bagian yaitu badan kapsul dan bagian penutupnya yang lebih pendek yang bila dipertemukan kedua bagian saling menutupi. Pemilihan ukuran kapsul yang paling baik yaitu ketika formulasi di kembangkan, karena jumlah bahan inert yang dipergunakan tergantung pada kapasitas kasul dan ukuran yang di pilih. Salah satu keuntungan penggunaan sediaan kapsul di bandingkan tablet 1

115 2 adalah lebih sedikit menggunakan bahan tambahan, sehingga kurang menganggu ketersediaan hayatinya. Kerugiaanya adalah sulit dalam pengendalian bobot kapsul. Agar pengisian serbuk obat seragam maka serbuk harus mengalir dengan baik. Model obat yang digunakan sebagai bahan inti pada pembuatan mikrokapsul ini adalah Duloxetine yang merupakan salah satu obat antidepresan episode mayor yang banyak direkomendasikan oleh dokter karena memiliki efek samping minimal dibandingkan antidepresan lain. Duloxetine dapat menekan berbagai macam rasa sakit, yakni nyeri neuropatik, fibromylgia, nyeri musculoskeletal kronis yang berhubungan dengan osteoarthritis dan low back pain. Adapun obat yang beredar dengan zat aktif Duloxetine Hidroklorida di masyarakat adalah Cymbalta dari perusahaan Eli lily dengan potensi kapsul 60 mg. Produk ini memiliki potensi pasar yang cukup tinggi, karena merupakan produk unggulan yang jarang ada di masyarakat namun sering dicari karena memiliki efek samping yang minim dari obat anti depresan lainnya. Sehingga penulis akan membuat praformulasi sediaan kapsul delayed-release dengan zat aktif Duloxetine Hydroklorida yang mengacu pada komparator Cymbalta. 1.2 Tujuan Merancang dan mengembangkan formula yang terbaik untuk zat aktif Duloxetine (Duloxetine Hidroclorida) ditinjau dari berbagai permasalahan yang timbul dan mendapatkan solusinya untuk menghasilkan sediaan Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet kapsul yang memenuhi persyaratan efikasi, mutu, dan keamanan.

116 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kapsul Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin, bisa juga dari pati atau bahan lain yang sesuai (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). Beberapa keuntungan sediaan kapsul gelatin keras diantaranya adalah (Augsburger, 2000), (Lachman, 1994): a. Dapat menutupi rasa dan bau yang tidak enak dari bahan obat b. Mudah untuk ditelan c. Mudah lama penyiapan karena hanya sedikit bahan tambahan dan tekanan yang dibutuhkan d. Dapat digunakan untuk menggabungkan beberapa jenis obat pada kebutuhan yang mendadak e. Bahan obat terlindung dari pengaruh luar (cahaya, kelembaban) Kerugian sediaan kapsul adalah (Ansel, 1989), (Augsburger, 2000): a. Garam kelarutan tinggi umumnya tidak dapat digunakan pada kapsul gelatin keras b. Kapsul tidak cocok untuk bahan obat yang dapat mengembang c. Peralatan pengisi kapsul mempunyai kecepatan yang lebih lambat dibanding mesin pencetak tablet Umumnya kapsul gelatin keras dipakai untuk menampung isi antara 65 mg 1 g bahan serbuk, termasuk bahan obat dan bahan pengencer lainnya. Variasi kapasitas ukuran kapsul dapat dilihat pada Tabel 2.1 (Augsburger, 2000). 3

117 4 Tabel 2.1. Variasi kapasitas ukuran kapsul Ukuran kapsul Volume (ml) 000 1, ,95 0 0,68 1 0,50 2 0,37 3 0,30 4 0,21 5 0,13 Bobot pada densitas 0,8g/cm 3 (g) 1,096 0,760 0,544 0,400 0,296 0,240 0,168 0,104 Kapsul cangkang keras biasanya diisi dengan serbuk atau granul. Pada formulasi massa kapsul, bila dosis obat atau jumlah obat yang akan dimasukkan tidak memenuhi untuk mengisi volume kapsul, maka diperlukan penambahan bahan pengisi yang cocok dalam jumlah yang tepat. Bila jumlah obat yang akan diberikan dalam satu kapsul cukup besar untuk mengisi penuh kapsul, bahan pengisi tidak dibutuhkan (Ansel, 1989). Kebanyakan kapsul-kapsul yang diedarkan dipasarkan adalah kapsul yang dapat ditelan oleh pasien untuk keuntungan pengobatan (Ansel, 1989). Berdasarkan konsistensinya kapsul dibagi menjadi kapsul keras dan kapsul lunak. Kapsul gelatin keras yang diisi dipabrik dapat ditutup secara sempurna dengan cara dilekatkan. Kapsul cangkang keras biasanya diisi dengan serbuk, butiran atau granul, butiran gula inert dapat dilapisi dengan komposisi bahan aktif dan penyalut yang dapat memberikan profil lepas lambat (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). Beberapa bahan tambahan pada formulasi massa kapsul diantaranya yaitu: a. Bahan pengisi (Liebermen et. al, 1989) Bahan pengisi diperlukan untuk mencukupkan massa kapsul sampai pada bobot yang diinginkan. Bahan pengisi harus inert, tidak boleh mempengaruhi

118 5 biofarmasetik, sifat kimia zat aktif, dan fisik sediaan. Contoh pengisi adalah amilum, amilum jagung, kalsium difosfat,dan lain-lain. b. Bahan lubrikan dan glidan (Liebermen et. al, 1989) Bahan lubrikan berfungsi untuk mengurangi gesekan antara serbuk dan alat. Glidan berfungsi untuk meningkatkan aliran serbuk atau granul sehingga memperbaiki sifat alir serbuk dengan cara memperkecil gesekan antara sesama partikel. Contoh lubrikan dan glidan adalah talk, aerosil, Mg stearat. c. Adsorben Digunakan untuk melindungi bahan berkhasiat dari pengaruh kelembaban, membantu meningkatkan homogenitas campuran, dan menghindari lembab akibat reaksi antar bahan. Contoh adsorben adalah Mg stearat, Mg karbonat, aerosil. Untuk pencampuran massa kapsul (serbuk) dapat dilakukan dengan beberapa cara, diantaranya adalah (Ansel, 1989): a. Spatulasi, yaitu suatu metode dimana sejumlah serbuk dapat digerus selembar kertas atau tatakan pembuat pil dengan gerakan spatula obat. Metode ini umumnya tidak cocok untuk serbuk dalam jumlah besar. b. Triturasi, yaitu proses menggerus obat dalam lumpang untuk mengecilkan ukuran. c. Tumbling (Penggulingan), yaitu mengguling-gulingkan serbuk dalam suatu wadah besar yang biasanya diputar dengan mesin. d. Penggilingan serbuk khusus yang dirancang untuk mencampur serbuk dengan gerakan jungkir balik. Pencampuran dengan cara ini merata tetapi memerlukan waktu. Alat penggiling semacam ini digunakan secara luas dalam industri, demikian juga terdapat alat-alat pencampur atau pengaduk serbuk dengan volume besar dan pisau-pisau digerakkan oleh mesin untuk mengaduk serbuk dalam bejana pencampur yang besar. Penyimpanan sediaan kapsul yaitu disimpan dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya, dan pada suhu kamar terkendali (Departemen Kesehatan republik Indonesia, 1995). Evaluasi sediaan kapsul meliputi evaluasi terhadap massa kapsul dan evaluasi terhadap sediaan jadi. Evaluasi terhadap massa kapsul meliputi:

119 6 a. Sifat alir Salah satu hal yang penting dalam produksi sediaan padat adalah sifat aliran serbuk dan granul. Aliran massa akan mempengaruhi keseragaman bobot dalam sediaan. Kecepatan alir serbuk ini ditentukan oleh faktor ukuran partikel, distribusi ukuran partikel, bentuk partikel, bobot jenis. Uji terhadap sifat alir ini dilakukan dengan menggunakan flowmeter. Tabel 2.2. Laju alir dan kategorinya Laju alir (gram/detik) >10 g ,6-4 <1,6 Keterangan Sangat baik Baik Sukar Sangat sukar b. Sudut istirahat Cara uji juga merupakan uji untuk menentukan sifat aliran massa. Uji ini dilakukan dengan menggunakan corong, dimana serbuk atau massa dialirkan melalui corong, kemudian diukur jari-jari dan tinggi dari serbuk yang jatuh ke bawah. Tabel 2.3. Sudut istirahat dan kategorinya Sudut istirahat (α) >66 Keterangan Istimewa Baik Cukup baik Agak baik Buruk Sangat buruk Sangat buruk sekali

120 7 c. Bulk density dan tapped density Volume dan kerapatan serbuk ditentukan dari ukuran dan betuk partikel. Ukuran partikel dan kerapatan serbuk berpengaruh dengan volume serbuk. Sehingga uji ini berguna untuk penentuan ukuran cangkang kapsul yang akan digunakan. Bobot serbuk ditimbang dan dituang hati-hati ke dalam suatu gelas ukur kemudian permukaannya diratakan, volume yang terbaca adalah volume tuang. Bobot ketukan diperoleh melalui ketukan vertikel timbunan serbuk yang diisikan ke sebuah gelas ukur tutup yang terletak di atas dasar lunak. Ketukan tersebut dilakukan sampai diperoleh volume konstan. Tabel 2.4. Indeks Kompresibilitas (%) dan kategorinya Indeks Kompresibilitas (%) < >38 Keterangan Istimewa Baik Cukup baik Agak baik Buruk Sangat buruk Sangat buruk sekali Selain masa serbuk kapsul, sediaan kapsul pun harus dievaluasi. Evaluasi untuk sediaan jadi kapsul meliputi (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995): a. Uji keseragaman bobot dan kandungan Uji ini dilakukan untuk mengetahui kesesuaian keseragaman bobot sediaan kapsul yang dihasilkan dengan persyaratan keseragaman bobot dan kandungan dari Farmakope Indonesia Edisi IV. b. Uji waktu hancur Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan untuk pelepasan kandungan obat secara

121 8 bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut. c. Uji higroskopisitas (Augsburger, 2000) Suatu sediaan dikatakan stabil secara fisik apabila tidak menunjukkan perubahan-perubahan sifat alir selama masa penyimpanan. Salah satu sifat fisik yang perlu diamati adalah sifat higroskopisitas sediaan. Uji higroskopisitas merupakan cara menguji kemampuan bahan obat untuk menyerap uap dari udara setelah dibiarkan dalam suatu kondisi dan satuan waktu yang diamati. Sejumlah kapsul ditempatkan perlakuan pengaturan kelembaban tertentu dan pada temperatur kamar. Masing-masing perlakuan diamati setiap hari dalam seminggu dan tiap minggu selama satu bulan. Pengamatan dilakukan terhadap perubahan bobot kapsul, bentuk kapsul, dan isi kapsul. 2.2 Mikroenkapsulasi Mikrokapsul adalah bentuk sediaan yang mengalami mikroenkapsulasi, dengan proses pada masing-masing partikel atau tetesan cairan zat aktif, disebut bahan inti yang merupakan bahan obat dikelilingi atau dilapisi dengan suatu lapisan tipis dari bahan polimer (bahan penyalut) yang menghasilkan kapsul berukuran mikrometer sampai milimeter. Polimer yang digunakan tergantung pada tujuan pembuatan mikrokapsul itu sendiri misalnya campuran siklodekstrin dan gum akasia untuk pembuatan mikrokapsul dari Lactobacillus acidophilus yang berfungsi untuk melindungi bakteri tersebut dari enzim pencernaan dan ph lambung dari kerusakan, etil selulosa pada mikrokapsul natrium diklofenak sebagai bahan inti yang berfungsi melindungi bahan inti dari penguraiannya menjadi asam diklofenak di lambung yang dapat mengiritasi lambung, campuran pektin dan dekstrin, campuran alginat dan pektin dimaksudkan untuk melindungi stabilitas asam asetil salisilat pada penyimpanan.

122 9 Mikroenkapsulasi bertujuan antara lain adalah untuk meningkatkan stabilitas bahan aktif dalam sediaan selama penyimpanan, untuk membuat sediaan lepas lambat, melindungi zat aktif dari penguraian dalam cairan lambung, dan dapat digunakan untuk melindungi saluran pencernaan terutama lambung dari iritasi yang disebabkan bahan aktif obat (Augustin, 2003; Benita,2006). 2.3 Duloxetine Duloxetine adalah Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) yang digunakan untuk penyakit depresi dan Generalized Anxiety Disorder (GAD). Duloxetine meringankan depresi yang tidak menimbulkan rasa sakit, tetapi juga mengurangi rasa sakit dengan adanya depresi. Duloxetine dapat menekan berbagai macam rasa sakit, yakni nyeri neuropatik, fibromylgia, nyeri musculoskeletal kronis yang berhubungan dengan osteoarthritis dan low back pain. Duloxetine telah menunjukkan hasil dalam pengobatan gejala kognitif depresi yang menonjol pada pasien geriatric. Duloxetine dapat diberikan sekali sehari,tapi biasanya lebih baik diberikan setelah pasien toleran terhadap dosis pertama dan memulai dosis dua kali sehari, terutama selama dosis ditingkatkan. Duloxetine memiliki efek samping hipertensi lebih rendah daripada venlafaxine (Stahl,M.,S.,2013)

123 BAB 3 METODOLOGI PENGKAJIAN 3.1 Waktu dan Tempat Pengkajian Pengkajian dilakukan pada tanggal 1 April 23 Mei 2014 yang bertempat di Departemen Riset & Development PT. Pabrik Pharmasi Zenith Jl. Tambak Aji No.1 Semarang, Jawa Tengah. 3.2 Metode Pengkajian Metode yang digunakan dalam pengkajian mengenai studi praformulasi Duloxetine 60 mg enteric-coating pellet kapsul adalah dengan mengcopy produk yang sama dengan formulasi tersebut yakni formulasi Cymbalta dari perusahaan Eli Lily dengan potensi kapsul 60 mg. Selain itu pengkajian juga melakukan pencarian jurnal berdasarkan zat aktif Duloxetine, metode analisa, dan validasi metode. Dilakukan matrix formulasi sehingga mendapatkan formulasi yang sama dan memiliki tingkat similaritas >50%. Studi praformulasi Duloxetine 60 mg enteric-coating kapsul juga melakukan evaluasi yakni Pre Process Control (PPC), In Process Control (IPC) dan Post Process Control (PPC) dan pengujian kemasan primer dan sekunder, dan membuat kemasan yang sesuai dengan stabilitas sediaan. 10

124 BAB 4 PEMBAHASAN 4.1 Sifat Fisikokimia Gambar 4.1. Struktur kimia duloxetine HCl Duloxeine Hidroclorida adalah senyawa sintetik dengan kimia (+)-(S)-Nmethyl-γ-(1- naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine hydrochloride. Rumus molekulnya adalah C18H19NOS HCl dan berat molekul adalah 333,88. No. CAS a. Pemerian Serbuk berwarna putih hampir putih coklat muda dan tidak berasa. b. Kelarutan Sangat mudah larut dengan air, dan kelarutannya tidak dipengaruhi oleh ph. c. Titik lebur : 118 C C d. pka : 9,34 e. Stabilitas : stabil pada suhu 25 C (77 F) dan penyimpanan C (59-86 C). 4.2 Aspek Farmakologi Duloxetine (Duloxetine Hidroclorida) adalah Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) yang digunakan untuk penyakit depresi dan Generalized Anxiety Disorder (GAD) Farmakodinamik Duloxetine merupakan kombinasi Serotonin (5-HT) dan Norepinephrine (NE) reuptake Inhibitor (SNRI). Reuptake oleh ujung saraf yang dianggap sebagai mekanisme utama untuk menghilangkan monoamina dari sinaps dan berakhir 11

125 12 adanya efek pada reseptor pra-dan pasca-sinaptik. Oleh karena itu, Block reuptake dapat meningkatkan tingkat sinaptik dari monoamina dan meningkatkan monoaminergik neurotransmisi Farmakokinetika a. Absorpsi Duloxetine Hydroclorida memiliki absorbsi yang baik pada sistem gastrointestinal, dengan adanya makanan dapat menurunkan efek absorbsi 10% namun tidak menimbulkan efek pada Cmax. b. Distribusi Setelah absorbsi, Duloxetine Hydroclorida hampir seluruhnya berikatan dengan protein plasma, terutama dengan albumin >90% dan di-acid glikoprotein. Volume distribusinya mencapai 1640 L (berkisar: 761 L 3800 L). c. Metabolisme Metabolisme Duloxetine Hydroclorida ada di hati pada enzim CYP1A2 dan CYP2D6. Metabolit Duloxetin Hydroclorida adalah 4-hydroxy duloxetone glucuronide dan 5-hydroxy, 6-methoxy duloxetine sulfate. d. Eliminasi Metabolit akan dieliminasin dengan waktu paruh 12 jam (8 jam 17 jam). Ekskresi dari Duloxetine Hydroclorida dan metabolitnya adalah melalui urin (terutama dalam konjugasi glukoronida dan sulfat) dan feses. Rasio ekskresi melalui urin dan feses adalah 3,5 : 1. e. Mekanisme Kerja Duloxetine HCl adalah selektive serotonin dan Noreepinephrine Inhibitor (SNRI), digunakan sebagai antidepresan dan penghilang rasa sakit potensial pada aktivitas serotonergik dan noradrenergic di sistem saraf pusat. Duloxetine HCl tidak memberikan afinitas signifikan pada adrenergic, dopaminergik, kolinergik, opioid, glutamate atau reseptor histaminergik pada vitro dan tidak menginhibisi monoamine oxidase.

126 Permasalahan Zat Aktif Adapun permasalah yang terjadi pada penggunaan zat aktif Duloxetine HCl yaitu : a) Presentasi kadar zat aktif Duloxetine HCl dalam sediaan kecil sehingga diperlukan metode yang dapat meningkatkan homogenitas, maka metode pembuatan yang digunakan adalah mikroenkapsulasi. b) Zat aktif Duloxetine HCl dapat mempengaruhi kerusakan gelatin (cangkang kapsul) karena sifat higroskopis tinggi sehingga zat aktif di buat penyalutan. c) Zat aktif Duloxetine HCl dibuat enteric-coated pellet supaya zat aktif tidak mengiritasi lambung, zat aktif tidak rusak oleh cairan lambung yang bersifat asam. 4.4 Formula a. Kapsul Tiap kapsul mengandung : Duloxetine Hydroclorida Sodium Lauril Sulfat Talk Sugar spheres Sukrosa 67,4 mg 0,5 mg 5 mg 25 mg 87,5 mg b. Sub Coating Hypermellose Gelatin 5 mg 7,5 mg c. Enterik Coating Hydroxypropyl methyil selulosa acetate succinate Titanium dioxide Trietyl citrate FD & C Blue No.2 12,5 mg 2,5 mg 36,75 mg 0,5 mg

127 14 *perhitungan duloxetin HCl setara dengan duloxetine dengan perbandingan berat molekul. Duloxetine HCl = 333,9 x 60 mg = 67,4 mg 297,2 Tabel 4.1. Perhitungan Bahan Inti Konsentrasi Satu Batch Bahan Berat dalam ( Kegunaan Persentase kapsul kapsul) Duloxetine HCl 27% 67,4 mg 33,7 Kg Zat aktif Sodium Lauryl 0,2% 0,5 mg 250 g Surfaktan Sulfat Talk 2% 5 mg 2500 g Lubrikan Sugar spheres 25% 25 mg 12,5 Kg pengisi Sukrosa 35% 87,5 mg 43,75 Kg Pengisi Tabel 4.2. Perhitungan Bahan Subcoating Bahan Persentase Konsentrasi Berat dalam kapsul Satu Batch ( kapsul) Kegunaan Hypermellose 2% 5 mg 2500 g Subcoating Gelatin 3% 7,5 mg 3,75 Kg Subcoating Purified water 25% 62,5 mg 31,25 Kg Pelarut Tabel 4.3. Perhitungan Bahan Enteric coating Bahan Persentase Konsentrasi Berat dalam kapsul Satu Batch ( kapsul) Kegunaan HPMCAS 5% 12,5 mg 6,25 Kg Enterik coating TiO 2 1% 2,5 mg 1,25 Kg Pewarna dan peleburan Trietyl citrate 14,7% 36,75 mg 18,375 Kg Pelarut FD&C Blue No.2 0,2% 0,5 mg 250 g Pewarna

128 Cara Kerja Pada cara kerja sediaan ini, duloxetine HCl sudah dibuat pellet sehingga pellet duloxetine HCl akan langsung di filling ke kapsul, cara kerja seperti berikut: 1. Timbang pellet duloxetine HCl sesuai bobot yang dikehendaki dengan timbangan sortarius. 2. Filling pellet duloxetine HCl ke dalam kapsul menggunakan mesin filling AF40T dengan kecepatan kapsul/jam lakukan IPC. 3. Polishing kapsul untuk menghilangkan debu-debu yang melekat pada kapsul. 4. Lakukan uji in process control. 5. Setelah kapsul memenuhi persyaratan dilakukan blistering. 6. Lakukan post process control sediaan kapsul yang sudah dikemas sekunder. 4.6 Spesifikasi Spesifikasi Kapsul Enterik-Coated Spesifikasi kapsul yang diinginkan, yaitu: - Sediaan kapsul yang licin berwarna biru dan putih, mengkilap, tidak berbau dan tidak berasa. - Ukuran panjang 18 mm dan diameter 6 mm. - Berat kapsul 250 mg, Deviasi ±2,5% - Sediaan memenuhi syarat keseragaman kandungan ( dosis zat aktif kecil 67,4 mg). - Memenuhi persyaratan waktu hancur kapsul <15 menit pada media buffer phosfat 6,8 dan tidak hancur pada media HCl. - Memenuhi persyaratan disolusi kapsul. - Memenuhi persyaratan kadar 90,0 110,0% dari label yang tertera di etiket. - Kapsul tidak mengalami perubahan warna, bau dan stabil selama minimal 3 tahun Spesifikasi Sediaan - Sediaan dapat terdisolusi dengan baik di cairan gastrointestinal. - Sediaan stabil terhadap cahaya.

129 16 - Kemasan menarik, mudah digunakan untuk mengambil sediaan, dilengkapi brosur pada kemasan sekunder. 4.7 Sifat Fisikokimia Bahan Tambahan dan Penyalut a) Sukrosa Gambar 4.2. Struktur kimia Sukrosa Rumus molekul : C 12 H 22 O 11 BM rata-rata : Nama Kimia : b-d-fructofuranosyl-a-d-glucopyranoside [ ] Pemerian : sukrosa berbentuk Kristal tidak berwarna, bubuk Kristal, berbau lemah dan rasa yang manis Kelembapan : bubuk sukrosa higroskopis dan dapat menyerap lebih 1% air. Titik leleh : C Inkompatibilitas : bubuk sukrosa mudah terkontaminasi dengan metal, inkompatibilitas dengan zat aktif contoh asam askorbat, sukrosa juga mudah terkontaminasi dengan sulfite yang dapat merubah warna tablet sugar-coated. Kestabilan dan penyimpanan : sukrosa memiliki kestabilan baik, dapat menyerap 1% kelembaban. Larutan sukrosa merupakan tempat perkembangan mikroorganisme yang baik dengan konsentrasi 60% w/w. Kegunaan : Confectionery base; coating agent; granulation aid; suspending agent; sweetening agent; pengisi tablet; tablet and

130 17 b) Sugar Spheres Pemerian Kelarutan Inkompatibilitas Kestabilan dan penyimpanan Kegunaan c) Talk capsule diluent; tablet filler; therapeutic agent; viscosity-increasing agent. : sugar spheres merupakan tidak lebih 91,5% dari sukrosa kering. Diameter bervariasi µm. : sugar spheres larut dalam air, tidak mudah larut dalam air dingin. : sugar spheres mudah terkontaminasi dengan metal, inkompatibilitas dengan zat aktif contoh asam askorbat, sukrosa juga mudah terkontaminasi dengan sulfite yang dapat merubah warna tablet sugar-coated. : sugar spheres stabil pada wadah tertutup dan tempat yang kering : sugar spheres digunakan untuk bahan sustained-release pada formulasi. Biasanya sebagai polimer coating release-modifying. Gambar 4.3. Struktur kimia talk [ Rumus molekul : Mg 6 (Si 2 O 5 ) 4 (OH) 4 Nama kimia : Talcum Pemerian : Serbuk sangat halus berupa kristal, berwarna putih sampai putih keabu-abuan, tidak berasa. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam asam, basa, dan air.

131 18 ph : 7-10 dalam dispersi 20% air Inkompatibilitas : Tidak kompatibel dengan senyawa ammonium kuartener Kestabilan dan penyimpanan : pada wadah tertutup baik di tempat yang sejuk dan kering Kegunaan : Digunakan secara luas sebagai antiadherent dan glidant tablet (1-10%) d) Sodium Lauryl Sulfat Gambar 4.4. Struktur kimia sodium laurl sulfat Rumus molekul : C 12 H 25 NaO 4 S Nama kimia : Sulfuric acid monododecyl ester sodium salt (1 : 1) [ ] Pemerian : Sodium lauryl sulfat Kristal putih atau krim sampai kuning, rasa yang pahit, bau lemak. Kelarutan : mudah larut dalam air, tidak larut pada kloroform dan eter. Titik leleh : C Inkompatibilitas : reaktif pada surfaktan kationik dapat menyebabkan penurunan efek terapi. Seperti sabun, compatible pada asam dan ion magnesium. Kestabilan dan penyimpanan : stabil pada suhu normal. Pada kondisi yang extrim pada ph 2,5 atau kurang, dapat menyebab hidrolisis menjadi lauryl alcohol dan sodium bisulfate. Kegunaan : surfactant anionic, detergent, emulsifying agent, skin penetrant, lubrikan tablet dan kapsul, wetting agent.

132 19 e) Hypermellose Gambar 4.5. Struktur kimia Hypermellose Nama kimia : Selulosa hidroksipropil metil eter Pemerian : Serbuk berserat atau granul berwarna putih atau krem-putih; tidak berbau; tidak berasa Kelarutan : Larut dalam air dingin membentuk larutan koloidal kental; praktis tidak larut dalam air panas dan etanol (95%); larut dalam campuran air-alkohol Kelembapan : HPMC menyerap air dari atmosfer, kandungan air yang diserap tergantung dari kandungan air awal; temperatur dan kelembapan lingkungan sekitar Viskositas : 15 mpa S (2% larutan dalam air untuk Methocel E-15) Inkompatibilitas : tidak kompatibel dengan beberapa agen pengoksidasi Kestabilan dan penyimpanan : Larutan stabil pada ph 3-11; dapat mengalami transformasi sol-gel secara reversibel pada pemanasan dan pendinginan. Serbuk HPMC disimpan pada wadah tertutup di tempat yang kering dan sejuk. Kegunaan : agen penyalut pada tablet salut film (2-20%)

133 20 f) Gelatin Pemerian Kelarutan Kegunaan Stabilitas Wadah : lembaran, kepingan/potongan atau serbuk kasar sampai halus, kuning lemah atu cokelat terang, warna bervariasi tergantung ukuran partikel. Larutannya berbau lemah seperti kaldu. Jika kering stabil di udara, tetapi mudah terurai oleh mikroba jika lembab atu dalam bentuk larutan. : praktis tidak larut pada acetone, kloroform, etanol (95%), eter dan methanol. Larut dalam glycerin, asam, dan alkali. Namun pada asam kuat dan basa kuat akan menyebabkan presipitasi. Dalam air, gelatin akan menjadi lembek dan terabsorbsi dalam waktu 5-10 menit. : coating agent, film-forming agent, gelling agent, suspending agent, pengisi tablet. : Gelatin kering stabil di udara, gelatin cair stabil dalam waktu lama pada penyimpanan pada suhu dingin dan stabil : Dalam wadah tertutup rapat. g) Hydroxyprophyl methyl selulosa acetate Succinate (HPMCAS) Nama kimia Gambar 4.6. Struktur kimia HPMCAS : cellulose, 2-Hydroxypropylmethyl ether, acetate hydrogen butanedionate.

134 21 Pemerian : serbuk atau granul putih sampai agak putih. Berbau asam asetat dan berasa. Kelarutan : tidak larut pada etanol (95%), hexane, air penyangga, dan xyline. Aceton, atau campuran etanol (95%) dan diklorometane (1:1). Stabilitas dan penyimpanan : disimpan pada tempat yang terlindung dari cahaya, suhu sejuk dan tempat yang kering. Hypermellose acetate succinate sangat higroskopis. Inkompatibilitas : inkompatibilitas dengan asam dan basa kuat, agen oksidasi dan tingkat kelembaban yang tinggi. Kegunaan : controlled-release agent, solubility enhancing agent, enteric coating agent, film forming agent, sustained release agent. h) Titanium Dioksida Rumus Molekul : TiO 2 BM : 79,88 Nama kimia : Dioksotitanium Pemerian : Serbuk putih, amorf, putih, tidak berbau, tidak berasa, tidak higroskopis Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air Kelembapan : 0,44% Titik leleh : 1855 o C Inkompatibilitas : dapat berinteraksi dengan zat aktif tertentu, seperti famotidin; dapat mendegradasi sifat mekanik film dan meningkatkan permeabilitas penguapan air pada penyalut polivinil alkohol ketika digunakan sebagai pengisi yang inert atau pemutih;

135 22 Kestabilan dan penyimpanan Kegunaan menginduksi fotooksidasi pada lipid tak jenuh. : sangat stabil pada suhu tinggi; simpan pada wadah tertutup rapat di tempat yang kering, sejuk, dan terlindung dari cahaya. : pigmen warna putih, opacifier, dan UV protector. i) Trietyl citrate Gambar 4.7. Struktur kimia trietyl citrate Rumus molekul : C12H20O7 Berat molekul : 276,29 Nama kimia : 2-Hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid triethyl ester [ ]. Pemerian : trietil citrate berbau lemah, warna yang lemah dan cairan higroskopis. Stabilitas dan penyimpanan : disimpan pada suhu yang sejuk dan tempat yang kering. Kelarutan : larut 1 dalam 125 minyak kacang, 1 dalam 5 bagian air. Larut dengan etanol (95%), aceton dan propan-2-ol Inkompatibilitas : dengan alkali kuat dan material oxidasi. Kegunaan : plasticizer dan pelarut.

136 23 j) FD&C Blue No.2 Pemerian : Serbuk berwarna biru gelap. Larutannya berwarna biru atau biru keunguan Kelarutan : Praktis tidak larut aseton, larut dalam 63 ml air pada suhu 25oC, gliserin dalam 100 ml, larut dalam ml alkohol Total warna : Tidak kurang dari 85% Merkuri : Tidak lebih dari 1 ppm Timbal : Tidak lebih dari 10 ppm Arsen : Tidak lebih dari 3 ppm Bahan mudah menguap, klorida, dan sulfat (dihitung sebagai garam natrium) : Tidak lebih dari 15% pada suhu 135oC Bahan tak larut air : tidak lebih dari 0,4% Penggunaan : pewarna sediaan obat 4.8 Alasan Pemilihan Metode Pembuatan Kapsul duloxetine hidroklorida diproduksi dengan menggunakan metode enteric-coating pellet kapsul. Duloxetine HCl merupakan obat antidepresan golongan SNRI yang sering digunakan dengan dosis 40 mg-60 mg perhari dengan dosis terbagi atau dosis tunggal. Metode pembuatan duloxetine HCl dipilih secara enteric-coating pellet kapsul karena diharapkan sediaan dosis tunggal akan delayed-release agar mempermudah penggunaan dan kepatuhan pasien, dan juga berfungsi melindungi zat aktif dari penguraian di cairan lambung yang bersifat asam. Metode pembuatan itu juga dapat meningkatkan stabilitas bahan aktif dalam sediaan selama penyimpanan, untuk membuat sediaan lepas lambat, melindungi zat aktif dari penguraian dalam cairan lambung, dan dapat digunakan untuk melindungi saluran pencernaan terutama lambung dari iritasi yang disebabkan bahan aktif obat (Agustin, 2003;Benita, 2006).

137 Alasan Pemilihan Bahan 1. Sukrosa Sukrosa digunakan sebagai bahan pengisi untuk meningkatkan volume sediaan, dimana zat aktif yang sangat kecil dengan adanya sukrosa dapat meningkatkan volumenya. Sukrosa juga merupakan bahan pengisi yang stabil dan sering digunakan dalam formulasi sediaan farmasi. 2. Sugar spheres Sugar spheres digunakan untuk bahan sustained-release pada formulasi. Biasanya sebagai polimer coating release-modifying. Sugar speheres juga digunakan sebagai bahan pengisi yang sering dikombinasi dengan sukrosa. 3. Talk Talk memiliki sifat antiadherent paling baik dibandingkan antiadherent lainnya (Mg stearat, asam stearat, dll). Talk juga sering digunakan untuk lubrikan pada kapsul agar meningkatkan filling bahan ke kapsul. 4. Sodium Lauryl Sulfat Sodium lauryl sulfat digunakan untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dan lubrikan pada sediaan kapsul. 5. FD&C Blue No.2 FD&C Blue No.2 digunakan sebagai pewarna biru untuk meningkatkan penampilan pellet dan sebagai indikator bahan terhomogen sempurna. 6. Hypermellose (HPMC) HPMC digunakan sebagai subcoating pada enteric-coating pellet kapsul sediaan ini. 7. Air Digunakan sebagai pelarut karena dapat mendispersikan polimer HPMC. Pada pembuatan penyalut ini digunakan aqua yang demineralisata untuk mencegah terbentuknya kompleks logam dan proses oksidasi dimana logam dapat berfungsi sebagai katalis. 8. Gelatin Gelatin digunakan sebagai subcoating pada enteric-coating pellet kapsul sediaan ini.

138 25 9. Hydroxyprophyl methyl selulosa acetate Succinate (HPMCAS) HPMCAS digunakan sebagai enteric-coating pada granul. HPMCAS pada penggunaannya akan didispersi menggunakan trietil citrate. 10. Titanium dioksida Dapat digunakan sebagai pelindung dari cahaya untuk pellet duloxetine HCl (UV protector) yang tidak stabil terhadap cahaya matahari. 11. Trietil citrate Trietil citrate digunakan sebagai plasticizer dan pelarut untuk mendispersi HPMCAS Kemasan Spesifikasi Kemasan Kemasan primer yang digunakan adalah blister yang terbuat dari aluminium foil dan PVC lihat lampiran 1. Kemasan sekunder adalah box yang terbuat dari karton. Setiap box dilengkapi dengan brosur. Setiap blister berisi 7 kapsul yang mengandung Duloxetine 60 mg = Duloxetine HCl 67,4 mg lihat lampiran 2. Brosur duloxetine 60 mg lihat lampiran Kemasan Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet Kapsul Kemasan Primer : Blister. Terdiri dari 2 lapisan, yaitu : 1. Press Trough Packaging (PTP) yang terdiri dari Polietilen dan Alufoil 2. Plastik PVC Alasan Pemilihan Kemasan Blister: Digunakan kemasan berupa blister untuk mengatasi masalah kapsul Duloxetine HCl yang tidak tahan paparan cahaya, menjaga bentuk kapsul dari kontak antar sesama kapsul, menjaga obat dari kelembaban dan kondisi luar, dan untuk memudahkan pasien untuk mudah dibawa sehingga lebih praktis.

139 Evaluasi Pre-process control Pemeriksaan spesifikasi zat aktif, bahan tambahan, dan bahan pengemas, meliputi identifikasi dan penetapan masing-masing bahan baku yang digunakan In-process control 1. Pemerian Tujuannya untuk memberikan nilai estetika atau Pharmaceutical Elegance sediaan yang telah dibuat sebelum di distribusikan ke konsumen serta memberi kepercayaan pada konsumen bahwa produk yang dibuat layak pakai.pengujian pemerian organoleptis suatu sediaan kapsul meliputi pengamatan pada bentuk, warna, dan rasa. Sediaan kapsul diharapkan memiliki pemerian sebagai berikut: Bentuk : Panjang (Kapsul) Warna kapsul : Biru, putih Warna pellet : Biru Rasa : tidak berasa 2. Dimensi Adapun kapsul duloxetine HCl dilakukan uji dimensi terhadap panjang dan diameter dari kapsul. Tabel 4.4. Hasil dimensi kapsul duloxetine No. Dimensi kapsul Syarat Hasil 1. Panjang 18 mm 18 mm 2. diameter 6 mm 6 mm 2. Keseragaman bobot kapsul Keseragaman bobot kapsul dilakukan untuk menetapkan bobot. Timbang 20 kapsul, timbang lagi kapsul satu persatu. Keluarkan isi semua kapsul, timbang seluruh bagian cangkang kapsul. Hitung bobot isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul. Perbedaan dalam persen bobot inti tiap kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan kolom A dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan kolom B.

140 27 Tabel 4.5. Parameter bobot rata-rata kapsul Bobot rata-rata isi kapsul Perbedaan bobot isi kapsul dalam % A B 120 mg atau lebih ±10% ±20% Lebih dari 120 mg ±7,5% ±15% Hasil : bobot inti tiap kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul adalah 3% dan untuk setiap 2 kapsul adalah 5%. (Memenuhi syarat) 3. Waktu hancur kapsul Uji waktu hancur penting dilakukan untuk mengetahui waktu hancur sediaan tablet atau kapsul. Untuk memberikan efek terapi, tablet harus hancur terlebih dahulu hancur menjadi partikel yang lebih kecil, begitu pula untuk kapsul agar isi kapsul dapat terabsorbsi pada saluran cerna. 4. Uji Kadar Penetapan kadar kapsul duloxetine adalah dengan metode RP-HPLC model waters Dimensi kolom : 250 x 4,6 mm Fase diam : colom C8 Fase gerak : buffer-acetronitril-metanol (55:37:8%) Kecepatan alir : 1,0 ml/menit Detector : sinar UV 215 nm Penetapan kurva baku Timbang seksama 60 mg duloxetine HCl masukkan ke dalam labu takar 100 ml yang berisi 70 ml pelarut. Larutan disonikasi selama 20 menit untuk melarutkan obat secara sempurna, di add dengan fase gerak sampai 100 ml. Buat seri kadar 2-12 µg/ml dengan fase gerak di add sampai 10 ml. larutan di sarinf menggunakan filter ukuran 0,45 µ. Filtrat 10 µl di injek enam kali ke kolom chromatogram. Analisis dengan detector UV 215 nm. Catat waktu retensi dan luas puncak pada setiap konsentrasi. Buat kurva kalibrasi hubungan antara konsentrasi vs luas puncak. Buat persamaan regresi linear kurva baku duloxetine HCl.

141 28 Penetapan kadar kapsul duloxetine HCl Keluarkan isi dari 20 kapsul duloxetine HCl dan campur sampai homogen. Timbang pellet setara dengan 15 mg duloxetine HCl dan dimasukkan ke dalam labu takar 50 ml yang berisi 30 ml pelarut. Larutan disonikasi selama 20 menit untuk melarutkan obat secara sempurna. Larutan di add kan dengan fase gerak sampai 50 ml dan disaring dengan filter 0,45 µ. Filtrate 4 ml di masukkan ke dalam labu takar 100 ml dan diadd kan menggunakan fase gerak sampai tanda sehingga konsentrasinya 12 µg/ml. Injek larutan pada sistem kromatogram. Kadar obat dalam kapsul duloxetine HCl dihitung menggunakan persamaan regresi linear dari kurva baku. Syarat : 90,0 110,0 % Post-process control 1. Uji stabilitas a. Uji stabilitas dipercepat Frekuensi pemeriksaan untuk uji yang dipercepat biasanya dalam 5 tahap, yaitu: 0, 1, 2, 3, dan 6 bulan. Temperatur uji yang digunakan adalah 40 ± 2 C. Kelembaban yang digunakan adalah 75% ± 5%. Sampel yang diuji sesuai dengan kondisi sediaan jadi. b. Uji stabilitas jangka panjang Lama pemeriksaan biasanya 2-3 tahun. Frekuensi pemeriksaan untuk uji yang dilakukan selama 2 tahun, yaitu 0, 3, 6, 12, 18 dan 24 bulan. Dilanjutkan pada 36 dan 46 bulan jika memenuhi syarat. Temperatur uji adalah 30 ± 2 C. Kelembaban adalah 70% ± 5%. Jumlah sampel yang diperiksa adalah 3 batch. Tabel 4.6. Data hasil uji stabilitas dipercepat terhadap kadar zat aktif duloxetine Persyaratan Nomor Nomor Waktu Nomor Batch No. kadar bahan Batch Batch (bulan) D3B504D14 aktif D1B504D14 D2B504D % - 110% 99,99% 101,00% 100,65% % - 110% 99,78% 100,76% 100,44% % - 110% 99,50% 100,48% 100,12% % - 110% 99,26% 100,17% 99,80% % - 110% 98,37% 99,79% 98,65%

142 29 Harga Kinetika Order (k) Log S (x) = Log S o [k x x t x ]/2, Batch D1B504D14 Log S 1 = Log S o [k 1 x t 1 ]/2,303 Log 99,78 = Log 99,99 [k 1 x 1]/2,303 k 1 = 2,1 x 10-3 Log S 2 = Log S o [k 2 x t 2 ]/2,303 Log 99,50 = Log 99,99 [k 2 x 2]/2,303 k 2 = 2,46 x 10-3 Log S 3 = Log S o [k 3 x t 3 ]/2,303 Log 99,26 = Log 99,99 [k 3 x 3]/2,303 k 3 = 2,44 x 10-3 Log S 6 = Log S o [k 6 x t 6 ]/2,303 Log 98,37 = Log 99,99 [k 6 x 6]/2,303 k 6 = 2,72 x 10-3 k rata-rata = (k 1 + k 2 + k 3 + k 6 )/4 = (2,1 x ,46 x ,44 x ,72 x 10-3 )/4 = 2,43 x 10-3 Expired Date jika kadar minimal 90%: Log 90 = Log S o [k x t]/2,303 Log 90 = Log 99,99 [2,43 x 10-3 x t]/2,303 t = 43,32 bulan = 3 tahun 7 bulan 2. Batch D2B504D14 Log S 1 = Log S o [k 1 x t 1 ]/2,303 Log 100,76 = Log 101 [k 1 x 1]/2,303 k 1 = 2,38 x 10-3 Log S 2 = Log S o [k 2 x t 2 ]/2,303 Log 100,48 = Log 101 [k 2 x 2]/2,303 k 2 = 2,58 x 10-3 Log S 3 = Log S o [k 3 x t 3 ]/2,303 Log 100,17= Log 101 [k 3 x 3]/2,303

143 30 k 3 = 2,75 x 10-3 Log S 6 = Log S o [k 6 x t 6 ]/2,303 Log 99,79 = Log 101 [k 6 x 6]/2,303 k 6 = 2,01 x 10-3 k rata-rata = (k 1 + k 2 + k 3 + k 6 )/4 = (2,38 x ,58 x ,75 x ,01 x 10-3 )/4 = 2,43 x 10-3 Expired Date jika kadar minimal 90%: Log 90 = Log S o [k x t]/2,303 Log 90 = Log 101 [2,43 x 10-3 x t]/2,303 t = 47,46 bulan = 3 tahun 11 bulan 3. Batch D3B504D14 Log S 1 = Log S o [k 1 x t 1 ]/2,303 Log 100,44= Log 100,65 [k 1 x 1]/2,303 k 1 = 2,09 x 10-3 Log S 2 = Log S o [k 2 x t 2 ]/2,303 Log 100,12 = Log 100,65 [k 2 x 2]/2,303 k 2 = 2,64 x 10-3 Log S 3 = Log S o [k 3 x t 3 ]/2,303 Log 99,80 = Log 100,65 [k 3 x 3]/2,303 k 3 = 2,83 x 10-3 Log S 6 = Log S o [k 6 x t 6 ]/2,303 Log 98,65 = Log 100,65 [k 6 x 6]/2,303 k 6 = 3,34 x 10-3 k rata-rata = (k 1 + k 2 + k 3 + k 6 )/4 = (2,09 x ,64 x ,83 x ,34 x 10-3 )/4 = 3,44 x 10-3 Expired Date jika kadar minimal 90%: Log 90 = Log S o [k x t]/2,303 Log 90 = Log 100,65 [2,72 x 10-3 x t]/2,303 t = 41,12 bulan = 3 tahun 5 bulan

144 31 Kesimpulan uji stabilitas dipercepat: Berdasarkan data hasil uji stabilitas diatas, maka batas expired date sediaan kapsul duloxetine HCl adalah 3 tahun. 2. Uji Kebocoran Setelah kapsul di uji IPC dan memenuhi syarat selanjutnya kapsul siap di pack dalam blister. Untuk menguji kelayakan blister tidak bocor maka dilakukanlah uji tes kebocoran blister. Pada uji tes kebocoran blister yaitu menggunakan cairan Methilen Blue yang terdapat didalam desikator yang dihubungkan dengan compressor. Cara kerja alatnya yaitu dimana melalui selang yang terhubung antara desikator dengan compressor, udara akan dihisap melalui selang sehingga jika blister bocor maka cairan Methilen Blue akan masuk ke dalam dan mengubah warna kapsul menjadi biru dan lunak. Guna menggunakan Methilen Blue yaitu karena Methilen Blue merupakan zat warna yang dapat menempel/meresap kuat pada bahan. Artinya udara yang terdapat dalam desikator akan ditarik dari dalam desikator sehingga oksigen/udara menjadi berkurang. Syarat : Blister tidak ada yang bocor Pengujian Kemasan Kemasan Primer Dalam pemilihan kemasan primer, kapsul Duloxetine HCl dikemas dengan menggunakan kemasan blister. Pemilihan kemasan blister didasarkan sejumlah pertimbangan yang terkait perlindungan dan stabilitas produk. Keuntungan tersebut mencakup kemampuan blister dalam mempertahankan integritas produk, proteksi produk, dan meningkatkan kepatuhan pasien. Pada dasarnya, suatu kemasan blister memiliki empat komponen utama, yakni: film pembentuk (forming film), bahan penutup (lidding material), segel coating tahan panas (heatseal coating), dan tempat cetakan (printing ink). Blister yang digunakan dalam pengemasan sediaan obat umumnya terbuat dari aluminium foil, film, kertas, atau campuran bahan yang melekat pada sehelai plastik thermoform. Agen forming film merupakan penyusun dari hampir 80-85% kemasan blister, sedangkan bahan lidding menyusun sekitar 15-20% total bobot kemasan.

145 32 Gambar 4.8. Komponen utama penyusun blister Bahan film forming dalam kemasan harus dipilih dengan tepat sesuai dengan tipe blister yang akan dihasilkan dalam hal sifat properti, grade, dan ketebalan. Pertimbangan harus diberikan terhadap tinggi dan bobot produk, edge yang tajam atau melengkung dari produk, dan dampak resistensi, penuaan, migrasi, serta harga dari film. Plastik penyusun film juga harus kompatibel dengan produk. Dalam pemilihan bahan forming untuk kemasan blister, dua factor utama yang menjadi pertimbangan adalah laju transmisi uap air (Water-Vapor Transmission Rate / WVTR) dan harga. Oleh karena itu, bahan yang digunakan untuk pengemasan kapsul Duloxetine HCl adalah PVC atau Poly Vinyl Chloride (10mil). Bahan PVC sebagai forming bersifat rigit, memiliki nilai WVTR yang rendah, sifat termoformabilitas yang tinggi, sangat fleksibel, resistensi kimia yang baik, permeabilitas yang rendah terhadap minyak, lemak, dan bahan flavoring, kemudahan dicetak (tintabilitty) serta harga murah. Dengan tingkat tramisi uap yang rendah, PVC diharapkan dapat meminimalisasi potensi degradasi produk kapsul Duloxetine HCl akibat kelembaban.

146 33 Tabel 4.7. Karakteristik Water-Vapor Transmission Rate (WVTR) dan harga berbagai jenis bahan forming film Sebagai bahan penutup (lidding material), karakteristik bahan yang umum dipakai harus disesuaikan dengan ukuran, bentuk dan bobot, serta pertimbangan estetika dari produk. Ketebalan bahan penutup berkisar antara 0,46 hingga 0,61 mm. Bahan permukaan dari lidding harus kompatibel dengan proses penyalutan segel tahan panas (heat-seal coating0. Untuk produk kapsul Duloxetine HCl, bahan lidding yang harus digunakan adalah aluminium keras dengan ketebalan 0,8 mm. Tabel 4.8. Karakteristik bobot dan harga berbagai jenis bahan penutup (lidding material) Bahan salut tahan panas (Heat-seal coating) merupakan elemen yang paling kritis dari seluruh bahan yang lain, dimana penampilan dan integritas fisik

147 34 dari kemasan sangat tergantung dari kualitas bahan salut. Bahan salut menghasilan ikatan antara blister plastik dan bahan penutup. Salut tahan panas untuk kemasan blister harus menghasilkan penampilan yang glossy, bening, tahan abrasi, tahan panas, dan dapat melekat pada berbagai film blister. Bahan salut yang digunakan adalah pelarut berbasis PVC, karena semua pelarut vinyl menghasilkan penampilan yang glossy dan mengkilap. Secara keseluruhan, penampakan melintang dari komponen blister kapsul duloxetine HCl dapat dilihat pada gambar 5.1. Desain kemasan blister kapsul duloxetine HCl dapat dilihat pada gambar 6.1. Gambar 4.9. Penampang melintang komponen penyusun blister kapsul Duloxetine HCl Kemasan Sekunder Kemasan sekunder pada packaging suatu produk diperlukan untuk memberikan perlindungan tambahan terhadap produk serta memberikan efek estetika pada suatu produk. Kemasan sekunder pada produk kapsul umumnya merupakan suatu bahan yang terbuat dari kertas karton, dengan pertimbangan harga yang murah, ketersediaan dalam jumlah banyak, dan bobotnya yang relatif ringan dan mudah dibawa. Sebagai bahan penyusun kemasan sekunder, kapsul Duloxetine HCl menggunakan bahan kertas karton lipat tipis yang dapat dicetak (printed cardboard box atau printed folding box), Landor Cartons Ltd. Ref#TC-6 dengan dimensi 118 x 82 x 20 mm. Komponen dasar dari karton lipat merupakan kertas daur ulang yang dilapisi dengan polimer PVC dan/atau selulosa terplastisasi dengan tujuan untuk memperbaiki sifat karton lipat.

148 35 Analisis bahan baku pengemas yang terdiri dari aluminium foil dan PVC yang digunakan sebagai bahan pengemas primer dan kertas karton sebagai bahan pengemas sekunder meliputi uji-uji sebagai berikut: a. Uji visual terhadap penandaan teks dan spesifikasi desain bahan pengemas sesuai yang dipersyaratkan. Pada uji ini sampel yang telah diambil baik bahan pengemas primer dan bahan pengemas sekunder diperhatikan secara seksama baik teksnya maupun desain sesuai spesifikasi yang dipersyaratkan. Yang perlu diperhatikan di sini adalah teks yang tidak luntur atau jelas terbaca, expire date dan nomor batch yang jelas terbaca. b. Uji ketebalan menggunakan alat Millitest Mahr. Aluminiumfoil dan karton diukur tebalnya dengan suatu alat penggaris Millitest Mahr yang telah dikalibrasi di Badan Administrasi. c. Uji teks pada aluminium foil untuk melihat luntur atau tidaknya teks yang tertulis pada aluminium foil bila digulung menggunakan alat Monometer. d. Uji grammatur bahan kemas dengan alat neraca Karl Schroder Pada uji ini bahan kemas dibuat menjadi bulatan-bulatan berdiameter 35 mm dalam satuan g/m 2, kemudian ditimbang dengan alat neraca Karl Schroder. e. Uji kekuatan tinta cetakan pada bahan kemas seperti leaflet dengan alat Rub Proof Test Karl Schroder KG. f. Uji gesekan pada aluminium foil menggunakan alat Karl Schroder. Pada uji ini aluminium foil ditimpakan suatu alat dengan kekuatan tertentu dan dilihat pada tingkat gesekan tertentu yang terjadi pada alufoil. g. Struktur kimia aluminium foil dilakukan menggunakan FTIR. Dasar dari uji ini adalah tidak ada persamaan dari serapan infra merah yang sama dari dua jenis bahan aluminiumfoil kecuali dua bahan tersebut merupakan satu isomer. Pada pelaksanaan uji ini bahan alufoil dibuat menjadi palet dengan bahan pengisi KBr kemudian ditembak dengan sinar infra merah. Setelah itu dilihat spectrum serapan infra merah yang terjadi dan dibandingkan dengan standar.

149 36 Pemeriksaan setelah pengemasan dengan blister atau penyeleksian (sorting): a. Terutama dilakukan pada pemerian blister b. Cacat pada blister biasanya dibagi 3 jenis yaitu: 1. Critical defects co: alufoil salah teks, salah expire date atau no batch, dll. 2. Major defects co: strip sobek, teks luntur, expire date atau no batch tidak terbaca 3. Minor defects co: PVC/alufoil kotor, dll. Pemeriksaan hasil print pada karton pengemas (printing): a. Karton pengemas yang digunakan adalah benar. b. Nomor batch dan expire date tercetak sudah benar. c. Cetakan nomor batch dan expire date tidak luntur. Pemeriksaan pada leaflet (folding): a. Leaflet yang digunakan adalah benar b. Pelipatan leaflet sesuai dengan standard Pemeriksaan pada proses pembungkusan blister dengan karton (cartooning): a. Karton pengemas, leaflet, dan aluminium foil yang digunakan sesuai dengan yang tertera di standard pengemasan b. Jumlah produk dalam strip lengkap c. Teks pada blister, karton pengemas, dan leaflet tidak luntur atau jelas terbaca. d. Nomor batch dan expire date pada blister, karton pengemas jelas terbaca.

150 BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Studi praformulasi Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet Kapsul telah dilakukan matrix formulasi dan pengujian teoritis dan mengacu pada jurnal dan referensi yang mendukung. Pada studi formulasi ini didapatkan solusi terhadap permasalahan yang timbul sehingga mendapatkan sediaan Duloxetine 60 mg yang memenuhi persyaratan efikasi, mutu, dan keamanan. 5.2 Saran Studi formulasi Duloxetine 60 mg Enteric-Coating Pellet Kapsul perlu dilakukan uji skala lab secara real untuk mendapat sediaan yang sesuai dengan spesifikasi yang ada. Sehingga dapat dilanjutkan ke tahap pilot dan produksi. Hasil dari pengujian tersebut, sediaan Duloxetine 60 mg Enteric- Coating Pellet Kapsul dapat dilakukan penjualan ke masyarakat. 37

151 DAFTAR ACUAN Ansel, H.C. (1989). PengantarBentukSediaanFarmasi (Ed.4). (Farida Ibrahim, Penerjemah). Jakarta: UI Press. Agustin, M.A. (2003). The role of Microencapsulation in The Development of Functional Dairy Fodds.Australian journal of Dairy Technology.Vol. 58 (2).Hal Augsburger, L.L. (2000).Modern Pharmaceuticals: Hard and Soft Gelatin Capsules.(Ed. 2). New York. Mercel Dekker. Benita, S. (2006). Microencapsulation, Methods and Industrial Applications. New York: Taylor & Francis Group. DepartemenKesehatanRepublik Indonesia.(1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Jakarta: DepartemenKesehatanRepublik Indonesia. Lachman L. (1994). TeoridanPraktekFarmasi Indonesia (Ed. 3) jilid 2. Jakarta: UI Press. Liebermen, H.A., Lachman, L. & Schwartz, J.B. (1989).Pharmaceuticals Dosage Form (volume 1). New York: Marcel Dekker, Inc. Rowe, R.C., Sheskey, PJ.,& Quinn, M.E. (2009). Handbook of Pharmaceuticals Excipient (6 th ed). Washington : Pharmaceuticals Press and American Pharmacist Association. Stahl, M., S. (2013). Mood Disorders and Antidepressants.(4 th Ed.).Cambridge University. 38

152 LAMPIRAN

153 39 Lampiran 1. Blister duloxetine 60 mg

154 40 Lampiran 2. Kemasan sekunder duloxetine 60 mg

155 41 Lampiran 3. Brosur duloxetine 60 mg Duloxetine 60 mg kapsul Komposisi : Tiap kapsul mengandung : Duloxetine hidroclorida pellet setara dengan Duloxetine..60 mg Indikasi : Penanganan terhadap episode depresi major (Major Depressive Episode). Kontraindikasi : Hipersenstivitas terhadap Duloxetine HCl, kerusakan ginjal (<30ml/menit), penyakit hati berakibat kerusakan hati. Dosis : Dosis awal : 60 mg sehari. Dosis rekomendasi : 60 mg sehari, maksimum 120 mg sehari diberikan dua kali dalam sehari. Pemberian obat: Dikonsumsi bersamaan dengan makanan atau tidak. Efek samping : Konstipasi, mulut kering, mual, diare, muntah, nafsu makan berkurang, berat badan turun, fatigue, pusing, tremor, keringat berlebih, insomnia, libido berkurang, kelainan ejakulasi, disfungsi ereksi. Peringatan dan perhatian : Peringatan terhadap pasien dengan aktivasi mania/hypermenia, mydrasis, gangguan ginjal dan hati, anak-anak dan remaja, kehamilan dan laktasi. Interaksi obat : Jangan diberikan bersamaan dengan obat MAOIs, sukrosa, selective serotonin reuptake inhibitors, anti koagulan, fluvoxamine, ciprofloxacin, atau enoxacin. Penyimpanan : Simpan ditempat sejuk dan kering. Kemasan : 1 box berisi 2 kapsul. No. reg : DKL A8 HARUS DENGAN RESEP DOKTER Produksi : PT. Heilen Farma Semarang - Indonesia