Terapi Sekuensial Interferon Pada Hepatitis B Kronik

Transkripsi

1 EVIDENCE BASED CLINICAL RESEARCH Terapi Sekuensial Interferon Pada Hepatitis B Kronik Oleh INDHIRA ALIMIN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA MARET 2014

2 PENDAHULUAN Infeksi hepatitis B secara global menginfeksi 350 juta orang diseluruh dunia dan merupakan penyebab utama terjadinya penyakit liver tahap akhir, karsinoma hepatoselular (KHS) dan kematian. Progresifitas penyakit liver terkait infeksi virus hepatitis B (VHB) menjadi sirosis, dekompensasi hepatik dan KHS diperkirakan mencapai 0,5-1,2 juta kematian pertahun. (1) Eradikasi komplit VHB jarang tercapai. Pilihan terapi yang tersedia saat ini antara lain analog nukleosida (AN) dan pegylated interferon (Peg-IFN). AN oral merupakan pilihan yang potent dan diketahui dapat mencegah progresifitas fibrosis dan kelanjutannya, hingga menimbulkan KHS. Namun, terapi oral jangka panjang menjadi isu bagi ketaatan pasien dan dipertanyakan keamanan jangka panjangnya, terkait resistensi dan tingginya biaya. (2-3) AN diketahui menurunkan HbsAg, namun penurunan ini dapat berlangsung lambat. AN bekerja dengan menghambat tempat berikatan polimerase virus, berkompetisi dengan nukleosida atau nukleotida, dan menterminasi pemanjangan rantai DNA. (4) IFN adalah mediator inflamasi fisiologis dari tubuh berfungsi dalam pertahanan terhadap virus. IFN-α memiliki efek antiviral, imunomodulator dan antiproliferatif. Waktu paruh IFN di darah hanya 3-8 jam, namun pengikatan IFN pada molekul polyethilene glycol (pegylation) akan memperlambat absorbsi, pembersihan, dan mempertahankan kadar dalam serum dalam waktu yang lebih lama sehingga memungkinkan pemberian mingguan. (5) Peg-IFN dapat menurunkan HbsAg lebih cepat, dengan menginduksi sel T sitotoksik terhadap hepatosit yang terinfeksi. (6-7) IFN juga mengaktifkan sel natural killer dan makrofag. Selain itu, IFN juga merangsang produksi protein kinase spesifik yang berfungsi mencegah sintesis protein sehingga menghambat replikasi virus. Protein kinase juga akan merangsang apoptosis sel yang terinfeksi virus. (5) Trial oleh Wedemeyer, dkk (2011) dan Marcellin, dkk (2010) telah membuktikan penurunan HbsAg yang sangat kuat terhadap pasien yang mendapat terapi kombinasi Peg- IFN dengan AN, namun kombinasi ini juga menurunkan covalently closed cirsular DNA (cccdna), yang merupakan template VHB. (8) Namun, jadwal yang paling optimal untuk kombinasi belum diketahui. Seperti yang telah di observasi sebelumnya, bahwa penurunan HbsAg saat terapi AN dimulai setelah supresi HBV-DNA komplit, hal tersebut terlihat EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 2

3 bahwa penambahan peg-ifn dapat memberikan keuntungan pada terapi AN jangka panjang, merupakan pendekatan yang dapat diaplikasikan. (9) Oleh karena itu dalam EBCR ini akan dilakukan penelusuran mengenai manfaat terapi sekuensial interferon pada pasien dengan hepatitis B kronik dalam mencapai complete response. Masalah Klinis Apakah interferon dapat diberikan sebagai terapi sekuensial pada Hepatitis B kronik? Patient Intervention Comparison Outcome Hepatitis B Interferon sequential therapy (-) Complete response Metode Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan penelusuran pustaka secara on-line dengan menggunakan mesin pencari PubMed. Kata kunci yang digunakan untuk MeSH adalah : interferon sequential therapy OR peg-ifn addon nucleotide analogues therapy AND hepatitis b AND complete response OR hbsag seroconversion Untuk mencari laporan atau artikel dengan bukti terkini dan baik, penulusuran dibatasi pada artikel dengan metode penelitian: Randomized Controlled Trial, Metaanalysis atau Clinical trial dan Systematic Review. Dari penelusuran awal penulis dapati 159 artikel. Penulis juga memberi batasan mencari artikel dengan tahun penerbitan dibawah lima tahun sejak Februari 2014, berbahasa Inggris, artikel dengan akses naskah lengkap, serta spesies hanya pada manusia. Dari penelusuran akhir didapatkan 4 artikel klinis yang kemudian dilakukan seleksi melalui abstrak. Penelusuran akhir menghasilkan 1 artikel yang dinilai dapat menjawab pertanyaan klinis yang telah diajukan. EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 3

4 Kata Kunci : interferon sequential therapy OR peg-ifn add-on therapy nucleotide analogues AND hepatitis Kata Kunci: Interferon sequential b AND complete response OR therapy AND Hepatitis B AND Complete hbsag seroconversion Response BAB V 159 Artikel Penapisan jenis artikel: Randomized controlled trial Control trial Meta Analysis Systematic Review Penapisan tahun publikasi: < 5 tahun 37 Artikel 4 Artikel Penapisan lainnya: Bahasa Inggris Akses artikel Spesies manusia Kesesuaian dengan pertanyaan klinis 1 Artikel Artikel yang akan ditelaah oleh penulis adalah sebagai berikut: 1. Moucari R, Boyer N, Ripault MP, Castelnau C, Mackiewicz V, Dauvergne A, Valla D, Vidaud M, Chanoine MH, Marcellin P. Sequential therapy with Adefovir dipivoxil and pegylated interferon alfa-2a for HbeAg-negative patients. J Viral Hepat. 2011:18(8):580-6 EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 4

5 TELAAH KRITIS Dalam telaah kritis penulis menggunakan beberapa metode yang disesuaikan dengan metode penelitian masing-masing jurnal. Metode CONSORT untuk telaah kritis jurnal dengan metode penelitian RCT, metode PRISMA untuk metode metaanalysis/systematic review. Beberapa poin pokok yang terdapat di dalam telaah PRISMA dan CONSORT adalah: Judul, Abstrak, Metode, Hasil, Diskusi, dan Pendanaan. Telaah kritis ditampilkan dalam kertas kerja (worksheet) menggunakan sistem cek list ( ) yang diberikan bila di dalam artikel tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap daftar cek list, terutama pada kolom Metode dan Hasil, maka semakin baik penelitian pada jurnal tersebut. Berikut rangkuman dari telaah jurnal-jurnal RCT dalam penulisan ini: Penulis Kriteria seleksi Intervensi Keluaran Metodologi Moucari R, et al Pasien usia > 40 tahnun dengan HbeAg negatif ADV 10 mg selama 20 minggu, kemudian ADV dan Peg-IFN 180mcg, dan terakhir dengan Peg-IFN tunggal selama 44 minggu SGPT, HBV DNA, HbsAg, Prospektif Validitas Was there a clearly defined research question? Were the group randomised? Were all patients accounted for at its conclusion? Moucari R, et al YES, tujuan studi ini menilai respon terapi sekuensial ADV dan Peg-IFN terhadap virologi (HBV DNA) dan serologi (HbsAg) pasein hepatitis B dengan HbeAg negatif NO, 20 pasien hepatitis B dengan HbeAg negatif diberikan perlakuan tanpa kelompok kontrol YES, tidak ada pasien yang drop out. Lama studi cukup panjang 20 minggu untuk ADV, dilanjutkan 4 minggu untuk ADV dan PEG-IFN kemudian 44 minggu untuk PEG-IFN. Dilanjutkan pemantauan pada minggu ke 92 dan 116. Pasien EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 5

6 Were the research participants blinded? Equal treatement Did randomisation produce comparable group at the start of the the trial? telah dilakukan pemeriksaan virologi (HBV-DNA), serologi (HbsAg), dan pemeriksaan biokimia. Sebelumnya pasien telah dilakukan biopsi NO, semua pasien mengisi form persetujuan sebelum dilakukan biopsi hati dan menerima terapi yang sama YES, semua pasien menerima ADV diikuti ADV+IFN dilanjutkan dengan IFN NO, pasien tidak dibagi menjadi 2 kelompok saat awal studi (Importancy) What is the Moucari R, et al measure. Saat terapi ADV, penurunan median HBV-DNA tidak berbeda antara SVR dan non-svr : log10copies/ml, IQR = log10 kopi/ml vs 3.7 log10 kopi/ml, IQR = log10 kopi/ml, (P = 0.86). Kadar HBV-DNA tidak berbeda signifikan antara SVR dan non-svr pada minggu 24 dan 44 pada terapi Peg-IFN (2.8 log10 kopi/ml, IQR = log10 kopi/ml vs 3.3 log10 kopi/ml, IQR = log10 kopi/ml, P = 0.31), namun perbedaan signifikan terjadi pada minggu ke 68 (1.8 log10 kopi/ml, IQR = log10 kopi/ml vs 3.3 log10 kopi/ml, IQR = log10 kopi/ml, P = 0.001) Akurasi HbsAG dan HBV-DNA menurun pada terapi ADV dalam perdiksi SVR : area under the ROC curve 0.67 untuk HBsAg dan 0.52 untuk HBV-DNA. Akurasi HBsAg dan HBV-DNA pada 24 minggu awal pada terapi PEG-IFN dalam prediksi SVR : area under the ROC curve 0.88 untuk HBsAg dan 0.73 untuk HBV-DNA Penilaian validitas eksterna: EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 6

7 Penulis Hasil Validitas Reliabilitas Moucari R, et al Terapi sekuensial Peg-IFN memberikan manfaat dalam memperbaiki kadar SGPT, menurunkan dan mempertahankan kadar HBV-DNA dan HBsAG Baik Baik Berdasarkan penelitian oleh Moucari R, dkk (10), yang mempelajari efek dari terapi sekuensial adefovir dan Peg-IFN terhadap respon virologi (HBV DNA) dan serologi (HbsAg) pada 20 pasein dengan HbeAg-negatif, menggunakan metode pengumpulan data secara kohort dimana serum HBV-DNA dan HbsAg di nilai saat awal terapi dan saat berlangsungnya terapi (minggu ke 20,44 dan 68) dan di pantau setelah selesai terapi (minggu ke 92 dan 116). Didapatkan penurunan kadar SGPT pada akhir terapi sekuensial dan respon tersebut bertahan saat pemantauan, dan mencapai kadar normal (<40IU/L) pada minggu ke-24 dan 48 setelah selesai terapi. Terjadi penurunan kadar HBV-DNA hingga akhir dari terapi sekuensial, 18 pasien (90%) mencapai respon virologi (HBV-DNA < kopi/ml) dan 10 diantaranya HBV-DNA tidak terdeteksi (<70 kopi/ml). Terjadi penurunan kadar HbsAg, namun penurunannya tidak signifikan saat terapi ADV (median = 0.0 log10 IU/mL, IQR = log10 IU/mL), hasil tersebut kontras dengan penurunan HbsAg saat terapi PEG-IFN, penurunan median 0.3 log10 IU/mL (IQR = log10iu/ml) dan 0.3 log10 IU/mL (IQR = log10iu/ml) pada minggu 44 dan 68 diikuti minggu 24 dan 48 pada terapi PEG-IFN. Pada akhir terapi sekuensial, 4 pasien (20%) yang mencapai respon serologi tidak satupun mencapai serokonversi HbsAg, namun terjadi penurunan kadar HbsAg yang terus menerus sepanjang periode terapi. Hal ini tidak terjadi pada pasien yang tidak mencapai respon serologi. EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 7

8 Gamb 1. HBV-DNA dan HbsAg 20 pasien yang mendapat terapi sekuensial Gbr 2. Kinetik serum HBV-DNA pada SVR dan non-svr EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 8

9 Gbr 3. Kinetik serum HBsAg pada SVR dan non-svr DISKUSI Pada studi ini, kombinasi NA dan Peg-IFN merupakan pendekatan yanglogis karena kedua bekerja melalui mekanisme yang berbeda. Studi sebelumnya, dikatakan supresi HBV-DNA lebih besar pada kelompok yang menggunakan terapi kombinasi dari tunggal, baik Peg-IFN maupun ADV, namun tidak berlangsung setelah selesai terapi, hal ini dibuktikan dari studi yang lebih besar. Rasionalisasi dari studi ini adalah bahwa supresi virus yang diinduksi oleh NA akan menurunkan sintesis dan ekspresi dari protein virus pada permukaan hepatosit, dimana akan menyimpan ulang respon imun dan mengoptimalisasi efek imunomodulator dari Peg-IFN untuk membersihkan sel yang terinfeksi. Pada studi ini menunjukkan pada terapi sekuensial IFN tercapainya kadar SVR yang tinggi (SGPT yang normal dan HBV-DNA < kopi/ml) mencapi 50% pasien. Namun, kekurangan dari studi ini adalah jumlah pasien yang kecil dan tidak terdapat kelompok kontrol. Temuan besar lain pada studi ini yaitu akurasi serum HbsAg saat terapi menurun dalam prediksi SVR, dimana area under the ROC curve sangat baik (0,88) pada minggu 24 diikuti minggu 44 pada terapi Peg-IFN. Dimana penurunan kadar HBV-DNA menjadi kurang akurat dalam prediksi prediksi SVR(area under the ROC curve = 0,73), dan kadar HBV-DNA tidak berbeda secara signifikan antara SVR dan non-svr hingga akhir terapi. Namun, penurunan serum HbsAg menjadi tidak jelas saat terapi sekuensial pada non-svr, dibandingkan dengan SVR yang memperlihatkan penurunan yang linear EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 9

10 sepanjang waktu, dengan 40% mencapai respon serologi. mulai menurun pada SVR pada awal terapi ADV. Lebih lanjut, serum HbsAg SIMPULAN Dari telaah diatas dapat diambil kesimpulan bahwan pemberian terapi sekuansial interferon dapat menjadi alternatif terapi dalam tatalaksana hepatitis b kronik dengan Hbeag negatif, dimana SVR tercapai pada 50%, namun di perlukan studi yang lebih besar untuk mendulung hal tersebut. EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 10

11 DAFTAR PUSTAKA 1. Liaw YF CC. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009;373: Giacomin A CN, Sergio A et al. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: primary, secondary and tertiary prevention. Eur J Cancer Prev. 2011;20(5): Brunetto MR LA. New approaches to optimize treatement responses in chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2010;15(3): Gani R HI, Djumhan A, Setiawan PB, Djumhana A, et al. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis B di Indonesia. Jakarta Van Bommel F BT, editor. HBV treatment-standard of care in Hepatology, a clinical textbook. Duesseldorf: Fliying Publisher; MR Brunetto FM, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alpha-2a in HBeAgnegative chroic hepatitis B. Hepatology. 2009;49(4): Wursthorn K LM, Dandri M, Volz T, Buggisch P, Zollner B, et al. Peginterferon alpha-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2006;44(3): Takkenberg RB TV, Zaaijer HL, Weegink CJ, Dijkgraaf MGW, Jansen PLM, et al. Intrahepatic response markers in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alfa-2a and adefovir. J Gastroentrol hepatol. 2011;26(10): Jaroszewicz J HH, Markova A, Deterding K, Wursthon K, Schul S, et al. Hepatitis B suface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as predictive markers for HBsAg loss during treatment with nucleos(t)ide analogues. Antivir Ther. 2011;16(6): Moucari R BN, Ripault MP, Castelnau C, Mackiewicz V, Dauvergne A, Valla D, Vidaud M, Chanoine MH, Marcellin P. Sequential therapy with Adefovir dipivoxil and pegylated interferon alfa-2a for HbeAg-negative patients. J Viral Hepat. 2011;18(8): EBCR 2014 Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik 11