Uji Stabilitas Obat Tradisional sesuai CPOTB dan GMP ASEAN TM/HS Disajikan pada Rakernas dan PIT IAI 2017 Jakarta, 6 8 September 201726-28Mei 2016 Widiastuti Adiputra 2 REGULASI TERKAIT UJI STABILITAS OBAT TRADISIONAL 1
INDONESIA Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 007 tahun 2012 tentang Registrasi Obat Tradisional Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 tahun 2005; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran obat tradisional,oht dan fitofarmaka CPOTB 2011 LAIN-LAIN Asean Guideline on Stability Study and Shelf Life of TM and HS pre-marketing Guidelines on Good Manufacturing Practice for TM and HS post-marketing WHO TRS 937 Annex 3 Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices for The Manufacture of Herbal Medicines 3 PRE-MARKETING Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran Obat Tradisional,OHT dan Fitofarmaka Check list kelengkapan berkas (POM-02.SOP.07.IK.02(41)/F.01 POST MARKETING PERMEN 007-2012 Bab VI pasal 22 Kewajiban Pemegang Nomor Izin Edar CPOTB 2011 BAB 7 Pengawasan Mutu Program Stabiltas Pascapemasaran 4 2
Sesuai dengan ketentuan Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran obat tradisional,oht dan fitofarmaka Pendaftaran Baru Variasi :... perubahan stabilitas CHECKLIST PEMERIKSAAN BERKAS PENDAFTARAN Metode dan hasil uji stabilitas jangka panjang minimal 2 bets, suhu 30±2ºC RH 75±5% sampai dengan batas daluwarsa ATAU Metode dan hasil uji stabilitas minimal 2batch,suhu 30±2ºC RH 75±5% min 6 bln, disertai dengan accelerated stability 6 bln disertai komitmen stabilitas 5 WHO TRS 937 Annex 3 Jika mencantumkan tanggal daluwarsa maka data stabilitas yang mendukung shelf life dlm kondisi penyimpanan yang ditentukan harus tersedia 6 3
PRE MARKETING POST MARKETING/ PASCAPEMASARAN Pendaftaran PRODUK untuk mendapatkan Izin Edar Memberikan bukti kualitas produk jadi : Jangka waktu tertentu MASA EDAR Penentuan kondisi penyimpanan Pemenuhan aspek CPOTB Penjaminan Mutu Produk dengan memantau : Mutu produk selama masa edar Menjamin bahwa produk tetap memenuhi spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label 7 8 STUDI STABILITAS 4
OBAT TRADISIONAL 20/08/2017 Tujuan pengujian stabilitas adalah memberikan bukti tentang mutu zat aktif atau produk obat yang bervariasi seiring waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan menetapkan masa uji ulang untuk zat aktif atau umur simpan untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan ICH Q1A : STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS 9 WAJIB melaksnanakan UJI Stabilitas Premarket Pascapemasaran 10 5
KELENGKAPAN 20/08/2017 DESAIN PROGRAM SARANA TERKUALIFIKASI DAN DIMONITOR PENGELOLAAN PROTAP 11 1 CAKUPAN Pemilihan bets dan jumlah sampel Sistem wadah (dan tutup) Kondisi penyimpanan Frekwensi pengujian Spesifikasi/ testing parameter 12 6
CAKUPAN DESKRIPSI Pemilihan bets Minimal 2 bets. Jumlah sampel disesuaikan dengan kebutuhan seluruh pengujian Sistem wadah (dan tutup) Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder ) Kondisi penyimpanan 30 0 ±2 0 C/ RH 75% ± 5% & 40 0 ±2 0 C/ RH 75% ± 5% Frekwensi pengujian Spesifikasi/ testing parameter PREMARKET Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai. Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk jadi (sesuai dokumen izin edar) 13 CAKUPAN DESKRIPSI Pemilihan bets Minimal 1 bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data Pengkajian Mutu Produk. Jumlah sampel disesuaikan dengan kebutuhan seluruh pengujian Sistem wadah (dan tutup) Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder ) Kondisi penyimpanan 30 0 ±2 0 C/ RH 75% ± 5% & 40 0 ±2 0 C/ RH 75% ± 5% Frekwensi pengujian Spesifikasi/ testing parameter POSTMARKET Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai. Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk 14 jadi (sesuai dokumen izin edar) 7
PEMILIHAN BETS (PREMARKETING) Minimal 2 bets yg berasal dari bets pilot ( lk 10% dari skala produksi ), bets primer ( 10-100% skala produksi), bets komersial atau kombinasinya, pemakaian bets dg skala lab tidak dapat diterima Proses pembuatan bets-bets yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah identik dengan bets skala komersial, mempunyai kualitas yang sama dalam hal spesifikasi dengan bets yang dipasarkan Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder ) Studi dilakukan untuk tiap kekuatan dan jenis wadah / kemasan produk jadi, kecuali desain bracketing / matrixing diaplikasikan. Justifikasi pemakaian reduced design harus disertakan. 15 PEMILIHAN BETS (PRE & POSTMARKETING) Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diberlakukan Bracketing Rancangan studi stabilitas dari sampel yang hanya menelaah halhal yang ekstrim pada seluruh pengamatan, misalnya kekuatan, volume / isi Matrixing Rancangan studi stabilitas terhadap sebagian dari sampel yang tersedia yang mewakili kombinasi faktor diperiksa pada waktu yang ditentukan. Kemudian pada waktu yang lain, sekelompok sampel lain yang mewakili faktor kombinasi diperiksa. 16 8
Strength 20/08/2017 Kekuatan 50 mg 75 mg 100 mg Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Wadah 15 ml T T T T T T 100 ml 500 ml T T T T T T 17 One half reduction Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36 Sl Batch1 T T T T T T Batch2 T T T T T S2 Batch1 T T T T T Batch2 T T T T T T Min 6 dari 12 titik Min 4 dari 8 titik 18 9
Strength 20/08/2017 One third reduction Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36 Sl S2 Batch1 T T T T T T T Batch2 T T T T T T Batch1 T T T T T T T Batch2 T T T T T T Min 8 dari 12 titik Min 6 dari 8 titik 19 ASEAN GL 20 10
KONDISI PERCOBAAN Tipe wadah Produk dalam kemasan primer permeable terhadap uap air Produk dalam kemasan primer impermeable terhadap uap air Accelerated study Kondisi Pengujian 30 o C± 2 0 C/75%± 5%RH 30 o C± 2 0 C 40 o C± 2 0 C/75%± 5%RH 21 SPESIFIKASI (1) Meliputi pemeriksaan fisik, kimia dan mikrobiologi obat jadi yang bisa berubah selama penyimpanan dan perubahan tersebut memengaruhi kualitas Tidak semua parameter pengujian pada spesifikasi produk dimasukkan dlm protokol uji stabilitas dari produk terkait mis. logam berat 22 11
SPESIFIKASI (2) Produk yang berisi komponen tanpa marker yang diketahui, maka parameter fisik dapat dipakai sebagai indikator yang diamati selama penyimpanan. Parameter fisik yang dipilih harus disertai justifikasi. Parameter fisik dapat diperiksa dengan cara sebagai berikut : Pengujian organoleptis : berdasarkan pancaindera Uji makroskopis : berdasarkan penglihatan / visual Uji mikroskopis : pemeriksaan dengan mikroskop 23 SPESIFIKASI (3) Produk kombinasi yang terdiri dari beberapa zat berkhasiat, meski tidak harus melakukan penetapan kadar untuk semua bahan aktif, maka dapat dilakukan penetapan untuk 1( satu ) atau lebih bahan aktif, atau marker yang diketahui dapat mengalami perubahan selama penyimpanan dan perubahan ini akan memengaruhi kualitas produk jadi. Justifikasi yang memadai harus disertakan 24 12
SPESIFIKASI (4) Untuk pemastian batas daluwarsa dari obat herbal, parameter seperti moisture content, AKK, dan spesifikasi umum dari setiap bentuk sediaan seperti waktu hancur, kekerasan, harus dipantau Stabilitas dari bahan pengawet juga diperiksa Spesifikasi dan persyaratan merujuk kepada : Dokumen Izizn Edar yang disetujui PerKaBPOM 12/2014 Tentang Persyaratan Mutu Obat Tradisional 25 Dosage Forms Organoleptic characteristics Assay Hardness/ friability TESTING PARAMETER Disintegrati on or Water Microbial Viscosity ph dissolution content content rate Granules/ Particle size variatioon Resuspen ability Adhesive ness Oral powder Hard capsule Soft capsule Coated and Uncoated tablet Coated and Uncoated Pill/Pellet Suspension Solution Emulsion Semi Solid Preparation (Oint/Cream/G el/lotion/paste Plaster Granules Herbal Tea Bag Pastilles 26 13
CAKUPAN Pemilihan bets dan jumlah sampel Sistem wadah (dan tutup) Kondisi penyimpanan Frekwensi pengujian Spesifikasi/ testing parameter Dituangkan dalam PROTOKOL 27 2 Climatic Chamber atau Ruangan Syarat Terkualifikasi RH dan Suhu terkalibrasi Dimonitor terus menerus 28 14
3 Penjadwalan sampling produk dan pengujian Dikelola oleh QC/QA Manual atau alat bantu (MS Office : Excell/Access) 29 4 PROTAP Desain program stabilitas Sarana Pengelolaan Pengujian Evaluasi hasil Format protokol Format laporan 30 15
KELENGKAPAN PELAKSANAAN 20/08/2017 Protokol Desain program SARANA terkualifikasi dan dimonitor Pengelolaan Protap Produk terpilih Pengujian sesuai jadwal Laporan 31 PROTOKOL: memberikan instruksi untuk melakukan dan mencatat pelaksanaan kegiatan tertentu. Studi Stabilitas hendaklah dilengkapi dengan PROTOKOL yang sah dan tersedia untuk regulator Pemilihan bets berdasarkan ketentuan yang merujuk kepada regulasi mutahir Pengujian/analisis dilakukan sesuai program yang dibuat Hasil dari pelaksanaan dituangkan dalam laporan Ad Interim final 32 16
BERISI a.l jumlah bets dan ukuran bets yang berbeda, jika ada; metode uji fisika, kimia, dan mikrobiologi; kriteria penerimaan; referensi ke metode pengujian; sistem tutup-wadah kemasan primer ; interval waktu pengujian; uraian kondisi penyimpanan; parameter lain yang spesifik untuk obat tradisional 33 LAPORAN Bila perlu dibuat laporan ad interim Tersedia untuk Regulator Berisi Informasi produk dan studi (sesuai protokol) Hasil pengujian Evaluasi Kesimpulan Disahkan 34 17
PROGRAM STABILITA PASCA PEMASARAN memantau produk selama masa edar dan menjamin bahwa produk tetap memenuhi spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label (butir 7.28 CPOTB 2011) Stabilitas produk OT hendaklah dipantau sesuai program yang berkesinambungan agar dapat mendeteksi setiap masalah stabilitas (mis: perubahan tingkat kontaminasi) yang berkaitan dengan formulasi dalam kemasan yang dipasarkan (butir 7.27 CPOTB 2011) 35 Dalam kemasan yang dipasarkan Bentuk produk ruahan, bila disimpan untuk waktu lama sebelum dikemas dan/atau dikirimkan ke pabrik lain untuk dikemas, pada kondisi ambient. Produk antara yang disimpan dan digunakan untuk waktu lama waktu tunggu (butir 7.29 CPOTB 2011) 36 18
Pendekatan sistematis digunakan dalam penyajian dan evaluasi dari hasil uji stabilitas, hal ini termasuk, hasil uji fisis, kimia dan mikrobiologi Evaluasi hasil uji stabilitas tidak hanya mempertimbangkan penetapan kadar, tetapi juga parameter lain yang sesuai Evaluasi (referensi ICH Q1) Perubahan yang signifikan, misal > 5% dari initial Produk degradasi yang t.m.s. Pemerian dan sifat fisik 37 HULS yang terkonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan Dilaporkan ke Badan POM. Kemungkinan dampak terhadap bets yang dipasarkan hendaklah dipertimbangkan Perbaikan internal terhadap mutu dan tipe/bahan pengemas primer 38 19
WAKTU TUNGGU PRODUK (HOLDING TIME) -2 PROSEDUR Wadah produk : sesuai untuk penyimpanan atau yang setara Kondisi penyimpanan : sesuai dengan suhu (&RH) produk akan disimpan Waktu : disesuaikan dengan kebutuhan Dokumen : Protokol dan Laporan Hasil merupakan informasi yang tertera di Catatan Bets (sebagai persyaratan) 39 PRODUK BERISIKO -1 Hasil PENGOLAHAN ULANG dengan keputusan dapat diproses lanjut Pelulusan akhir harus mempertimbangkan stabilita dipercepat (3-6 bulan) Pemastian dengan stabilita hingga waktu daluwarsa pada kondisi 30 o C± 2 0 C/75%± 5%RH 40 20
PRODUK BERISIKO -2 Adanya PERUBAHAN Berkaitan dengan data pendukung VARIASI Sebagai jaminan kualitas setelah proses atau material divalidasi 41 Studi yang dilakukan oleh pihak ketiga KONTRAK 42 21