1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Akhir-akhir ini insiden kanker sebagai salah satu jenis penyakit tidak menular semakin meningkat. Peningkatan ini terjadi salah satunya karena perubahan pola hidup dan meningkatnya kesadaran masyarakat untuk melakukan deteksi dini. Salah satu kanker yang peningkatannya cukup signifikan beberapa tahun terakhir ini adalah kanker prostat. Karsinoma prostat khususnya karsinoma adenum asinus prostat merupakan keganasan yang paling sering ditemukan pada laki-laki dan penyebab kematian karena kanker kedua di dunia barat (Eipstein et al., 2011). Setiap tahunnya tercatat 10.000 pasien meninggal dunia akibat kanker prostat di Inggris (Jemal et al., 2008; Bickers dan Aukim-Hastie, 2009;). Sementara di Amerika Serikat tercatat 28.600 kematian dari 186.000 kasus baru pada tahun 2008. Peningkatan jumlah kematian karena karsinoma prostat di dunia terjadi pada tahun 1990 hingga 2010 dimana jumlah kematian meningkat dari 156.000 hingga 256.000 (Lozano et al., 2012). Di Indonesia sendiri, berdasarkan data dari Direktorat Jenderal Pelayanan Medik Departemen Kesehatan RI tahun 2009, karsinoma adenum asinus prostat berada di peringkat ke sepuluh dari seluruh keganasan dan merupakan peringkat pertama dari keganasan yang paling sering terjadi pada laki-laki. Berdasarkan data registrasi kanker berbasis patologi pada tahun 2009 di Denpasar, karsinoma 1
7 adenum asinus prostat berada pada peringkat ketujuh dan merupakan peringkat pertama keganasan pada laki-laki (Anonim, 2009). Karsinoma prostat merupakan keganasan yang cukup menakutkan karena gejala awalnya seringkali tidak spesifik sehingga penderita cenderung datang untuk berobat pada stadium yang sudah lanjut. Dikatakan 75% penderita dapat hidup dalam 10 tahun bila saat didiagnosis ditemukan kanker yang terbatas pada organ prostat, 55% bila mengalami perluasan regional dan 15% bila telah mengalami metastasis jauh (Raphael, 2010). Kemampuan invasi dan metastasis suatu karsinoma sangat penting pada progresivitas dan agresivitas sel ganasnya karena merupakan penyebab utama kesakitan dan kematian akibat kanker (Xu et al., 2010). Pada karsinoma prostat khususnya adenokarsinoma asinar, agresivitas ini ditentukan oleh derajat tumor yang dinilai berdasarkan skor Gleason. Semakin besar nilai skor Gleason maka semakin buruk dan agresif sifat tumor tersebut. Perubahan fenotip sel kanker menjadi agresif umumnya berhubungan dengan perilaku invasif dan melibatkan peningkatan ekspresi proteinase yang mampu merusak komponen matriks ekstraselular sehingga memudahkan penyebaran sel kanker (Gong et al., 2014). Matriks metalloproteinase (MMP) adalah kelompok endopeptidase yang tergantung pada zinc dan terlibat dalam degradasi matriks ekstraselular baik pada proses fisiologis maupun patologis. Pada keadaan fisiologis MMP membantu proses morfogenesis, angiogenesis, dan perbaikan jaringan. Sementara pada proses patologis, MMP terlibat pada terjadinya sirosis, arthritis dan kanker. Berdasarkan struktur, MMP diklasifikasikan menjadi empat kelompok yaitu
8 archetypal MMPs, matrilysins, gelatinases dan furin-activatable MMPs. Diantara semua kelompok MMP, MMP-9 (Gelatinase B) lebih banyak mendapat perhatian karena aktivitas dan regulasinya lebih kompleks dibandingkan MMP yang lain (Gong et al., 2014). Pada karsinoma prostat MMP-9 mengalami regulasi melalui interaksi antara sel tumor dengan lingkungan mikro di sekitarnya seperti sel stroma, sel endotel, dan sel radang. Peranan sel radang seperti makrofag, netrofil, sel mast sel dendritik dan sel T pada inisiasi dan progresi tumor sudah sangat diakui. Sel tumor mampu menghasilkan faktor-faktor pro-inflamasi dan MMP yang berperan pada agresivitas tumor (Deryugina dan Quigley, 2006). Co-culture sel tumor dengan sel stroma secara in vitro mampu meningkatkan ekspresi pro-mmp-9 di sel tumor dan menekan regulasi inhibitornya (TIMPs) di sel stroma. Selain itu, coculture sel tumor dengan sel endotel juga mampu meningkatkan ekspresi MMP-9 dan kemampuan invasi sel tumor melalui peningkatan sekresi IL-6 oleh sel endotel dimana aktivasinya dilakukan melalui jalur TGF-β. CXC chemokin receptor-4 (CXCCR4) adalah sitokin lain yang berperan penting pada metastasis karsinoma prostat melalui peningkatan regulasi VEGF dan MMP-9 baik secara in vitro maupun in vivo. Hal ini semakin menguatkan bukti bahwa sitokin dan faktor pertumbuhan yang dikeluarkan oleh sel tumor, endotel dan sel radang di lingkungan mikro tumor bersama-sama meregulasi ekspresi MMP-9 melalui jalur autokrin maupun parakrin (Gong et al., 2014). Matriks metalloproteinase-9 pada karsinoma prostat terlibat pada semua tahap progresivitas sel kanker mulai dari proliferasi, angiogenesis, apoptosis,
9 epithelial-mesenchymal transition (EMT) dan metastasis (Gong et al., 2014). MMP-9 mampu mendegradasi matriks ekstraselular dari stem cell niche yang mengakibatkan terjadinya perubahan bentuk stem cell niche menjadi bentuk bebas yang selanjutnya meningkatkan promosi c-kit terkait proliferasi sel. Proses angiogenesis pada karsinoma prostat dipicu melalui mobilisasi dan aktivasi mitogen angiogenik dari matriks penyimpanannya. Proses ini difasilitasi oleh MMP-9 yang tidak terikat TIMP-1 yang sekaligus mampu melepaskan faktor pertumbuhan FGF dan VEGF dari matriks. Proses metastasis dimudahkan oleh kemampuan sel tumor untuk berubah dari bentuk sel epitel yang tidak mampu bergerak menjadi sel mesenkimal yang mampu bergerak (EMT). MMP-9 dikatakan juga terlibat pada proses ini (Farina dan Mackay, 2014). Beberapa penelitian yang menghubungkan ekspresi MMP-9 dengan derajat diferensiasi berdasarkan skor Gleason sudah pernah dilakukan, diantaranya penelitian oleh Castellano, et al (2008) dan Trudel, et al (2010) menemukan bahwa ekspresi kuat MMP-9 erat hubungannya dengan skor Gleason yang tinggi. Penelitian lain yang menilai tingkat ekspresi MMP-9 pada sel kanker prostat menemukan terjadi peningkatan ekspresi MMP-9 seiring dengan meningkatnya skor Gleason namun tidak terdapat perbedaan bermakna antara tumor dengan skor Gleason 2 hingga 6 dan kanker derajat tinggi dengan skor Gleason 7 hingga 10 (Oguic et al., 2014). Penelitian lain juga menunjukkan tidak tampak hubungan yang signifikan antara kadar MMP-9 serum dengan skor Gleason (Incorvaia et al., 2007; Gonzales et al., 2010).
10 Meskipun penelitian yang menghubungkan MMP-9 dengan derajat diferensiasi sudah pernah dilakukan namun masih terdapat ketidaksesuaian hasil. Di samping itu, penelitian yang menghubungkan antara agresivitas karsinoma adenum asinus prostat yang ditentukan berdasarkan skor Gleason dengan MMP-9 sampai saat ini belum pernah dilakukan di Bali, sehingga sangat menarik untuk dilakukan penelitian tersebut agar dapat memahami mekanisme molekular dan keterlibatan MMP-9 pada agresivitas karsinoma tersebut. 1.2 Rumusan Masalah Apakah ekspresi matriks metalloproteinase-9 lebih tinggi pada karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dibandingkan dengan derajat rendah? 1.3 Tujuan Penelitian Membuktikan bahwa ekspresi matriks metalloproteinase-9 lebih tinggi pada karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dibandingkan dengan derajat rendah. 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademik 1. Memberikan informasi data epidemiologi mengenai tingkat ekspresi MMP-9 pada karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dan rendah.
11 2. Mengetahui peranan MMP-9 sebagai marka biologi prediktif agresivitas karsinoma adenum asinus prostat. 1.4.2 Manfaat Praktis 1. Penentuan tingkat ekspresi MMP-9 pada karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dan derajat rendah diharapkan dapat digunakan sebagai dasar penemuan target terapi. 2. Parameter prediktif biologi MMP-9 diharapkan dapat dipakai sebagai pegangan oleh klinisi untuk dapat memberikan penjelasan kepada pasien karsinoma adenum asinus prostat tentang kemungkinan kekambuhan dan metastasis.