BAB I PENDAHULUAN. Karsinoma kolorektal (KKR) merupakan masalah kesehatan serius yang

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Karsinoma kolorektal (KKR) merupakan masalah kesehatan serius yang kejadiannya cukup sering, terutama mengenai penduduk yang tinggal di negara berkembang. Kanker ini insidennya lebih tinggi di negara maju dan dikaitkan dengan pola makan dan gaya hidup. Pada saat ini karsinoma kolorektal sangat sering kita jumpai. Karsinoma kolorektal menempati urutan keempat sebagai penyebab kematian terbanyak akibat kanker di seluruh dunia, merupakan keganasan utama urutan ketiga pada laki-laki yaitu kasus (10 % dari total kasus) dan keempat pada perempuan yaitu kasus (9,4 % dari total kasus) pada tahun 2008 (Ferlay et al., 2010). Di Indonesia belum tersedia angka yang pasti berapa insidens karsinoma kolorektal namun dari data Badan Registrasi Kanker Indonesia tahun 2010 menunjukkan bahwa kanker tersebut menempati urutan ketiga tertinggi kasus (9,89 %) dari seluruh kejadian kanker di Indonesia. Angka ini agaknya insiden minimal karena ada kasus yang tidak dilaporkan atau pasien tidak berobat ke rumah sakit. Berdasarkan registrasi dari seluruh pusat Patologi di Indonesia tahun 2010, prevalensi KKR adalah sebanyak orang (9,98% dari seluruh keganasan), yaitu pada laki-laki kasus (15,22%), pada perempuan kasus (7,27%). Di Bali KKR menempati urutan keempat setelah karsinoma

2 payudara, servik, dan tiroid dengan jumlah kasus 52 orang pada laki-laki (13,26%), 35 orang pada perempuan (4,79%) (DitjenYanMed, 2010). Faktor-faktor yang mempengaruhi prognostik pasien dengan KKR antara lain: gambaran morfologi tumor primer (ukuran tumor, luasnya lapisan yang terkena tumor, obstruksi usus, perforasi, pola invasi dan derajat diferensiasi), invasi pembuluh darah (vena ekstramural, pembuluh limfatik atau celah perineural yang terkena tumor dan perubahan reaktif kelenjar limfonodi regional), respon penderita (angiogenesis, inflamasi lokal dan respon desmoplastik) dan konsekuensi dari teknik pembedahan (jarak antara batas reseksi dengan tumor dan adanya sisa tumor). Hal-hal tersebut tidak secara keseluruhan secara rutin diperiksa dan dilaporkan pada kesimpulan diagnosis histopatologi dari bahan operasi. Keseluruhan faktor-faktor tersebut merupakan faktor signifikan yang menentukan prognosis penderita (Hamilton et al., 2010, Rosai, 2011). Metastasis dan invasi sel ganas adalah merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan. Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan bertumbuh, oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis. Proses metastasis suatu keganasan melibatkan interaksi yang kompleks antara sel tumor dan lingkungan sekitarnya. Kemampuan metastasis ini disebabkan oleh kemampuan sel ganas untuk melakukan invasi ke dalam jaringan sekitarnya dan seterusnya ke pembuluh darah atau pembuluh limfe. Sebagian besar pola

3 penyebaran karsinoma kolorektal secara limfogen menuju ke kelenjar getah bening sekitar. Proses terjadinya metastasis terutama disebabkan oleh perubahan sifat sel ganas. Sifat sel ganas itu antara lain perubahan biokimia permukaan sel, pertambahan motilitas, kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis), berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya (Kumar, 2010). Karsinogenesis karsinoma kolorektal merupakan proses bertingkat yang terjadi karena perubahan genetik dari mukosa normal menjadi adenoma dan selanjutnya karsinoma, yang dikenal sebagai urutan adenoma karsinoma. Jalur karsinogenesisnya sudah diterima secara luas yaitu jalur instabilitas kromosom yang ditemukan pada % KKR sporadik dan Familial Adenomatous Polyposis (FAP). Jalur karsinogenesis ini memerlukan akumulasi berbagai perubahan genetik yang salah satunya diawali oleh inaktivasi gen supresor tumor Adenomatous Polyposis Coli (APC). Mutasi gen APC ditemukan hingga 80 % kasus KKR sporadik, adenoma dan FAP (Jass, 2007). Proto-onkogen merupakan gen yang memproduksi faktor pertumbuhan yang mempunyai peranan penting terhadap sel normal. Golongan HER reseptor ; HER1 / EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), HER2 (HER2/neu atau ErbB2), HER3 dan HER4 yang terikat membran, merupakan G protein reseptor yang ketika diaktifkan mendorong beberapa jalur sinyal transduksi mengatur pertumbuhan sel. Aktivasi HER reseptor membutuhkan dimerisasi untuk membentuk homodimers ataupun heterodimer yang merupakan hasil dari

4 dimerisasi antar anggota golongan yang berbeda. Golongan HER memiliki peran penting dalam mengatur pertumbuhan sel, kelangsungan hidup, dan diferensiasi secara kompleks. Proto - onkogen HER2/neu sangat jelas terekspresi pada 25%- 30 % kanker payudara manusia. Overekspresi dari HER2/neu menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak teratur dan mungkin mendorong transformasi onkogenik. Overekspresi dari HER2/neu telah dilaporkan pada keganasan epitel lainnya, termasuk kanker paru-paru, prostat, kandung kemih, pankreas, dan esofagus, serta sarkoma. Sebagai hasil dari peran potensial dalam pemilihan terapi, pengujian HER2/neu memiliki standar seperti pada kanker payudara (Ghaffarzadegan et al., 2006). HER-2/neu merupakan suatu protein yang diekspresikan pada membran sel, yang berfungsi sebagai reseptor yang memiliki aktivitas tirosin kinase intrinsik. Reseptor ini termasuk kedalam kelompok yang sama dengan EFGR. HER-2/neu mulai diteliti dan ditemukan pada beberapa jenis kanker pada manusia, diantaranya karsinoma payudara, kolon dan ovarium (Schuell et al., 2006). Berbagai data penelitian tentang prevalensi overekspresi HER-2/neu pada karsinoma kolorektal menunjukkan hasil yang berlawanan antara penelitian satu dengan yang lainnya, berkisar antara 0-83%, seperti hubungan overekspresi HER- 2/neu dengan gambaran klinikopatologinya antara lain klasifikasi Dukes dan survival. Tidak ada hubungan signifikan antara grading tumor, jenis kelamin, lokasi tumor primer dan survival dengan overekspressi HER-2/neu (Schuell et al., 2006). Angka ekspresi HER-2/neu tinggi pada karsinoma kolon, tidak ada korelasi

5 antara HER-2/neu dengan umur, jenis kelamin, lokasi dan tipe tumor (Ghaffarzadegan et al., 2006). Pada satu penelitian didapatkan ekspresi HER- 2/neu positif pada 49 dari 317 sampel karsinoma kolon yang diteliti (15,5%) dan negatif pada 286 sampel (84,5%), hanya 7 sampel dengan positif kuat. Ekspresi HER-2/neu berhubungan sangat signifikan dengan ukuran tumor dan jauhnya metastasis (P<0.05), tapi tidak bisa independen sebagai marker prognostik dari survival pasien (P>0.05)(Qingguo Li et al., 2011). Pada kanker payudara, HER-2/neu telah terbukti berperan pada karsinogenesis karsinoma payudara dan telah dikembangkan pula suatu metode terapi dengan target HER-2/neu. Terapi ini telah mulai dipergunakan untuk manajemen terapi penderita karsinoma payudara yang menunjukkan overekspresi HER-2/neu. Pada karsinoma kolorektal peranan HER-2/neu pada karsinogenesis belum banyak diteliti. Terapi dengan target HER-2/neu masih dalam penelitian uji klinik dan belum banyak dikembangkan. Sampai saat ini, penanganan kuratif untuk karsinoma kolorektal adalah dengan reseksi operatif jaringan tumor dengan batas-batas yang ditentukan dengan menyertakan jaringan KGB sekitar. Di Bali penanganan dengan menyertakan KGB sekitar masih beragam. Berdasarkan uraian di atas, penulis merasa perlu untuk melakukan penelitian mengenai peran faktor prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis dalam hubungannya dengan ekspresi HER-2/neu pada karsinoma kolorektal. Sampai saat ini, penelitian tersebut belum pernah dilakukan di bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar.

6 1.2 Rumusan Masalah Dari latar belakang tersebut diatas maka rumusan masalah penelitian ini adalah : 1. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada adenokarsinoma kolorektal? 2. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan kedalaman invasi pada adenokarsinoma kolorektal? 3. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan metastasis pada adenokarsinoma kolorektal? 1.3 Tujuan Penelitian Dari latar belakang dan rumusan masalah diatas, maka tujuan penelitian ini adalah : Tujuan umum Untuk mengetahui peran marka biologi HER-2/neu terhadap faktor prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi, serta kejadian metastasis pada adenokarsinoma kolorektal Tujuan Khusus 1. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada adenokarsinoma kolorektal. 2. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan kedalaman invasi pada adenokarsinoma kolorektal.

7 3. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan metastasis pada adenokarsinoma kolorektal. 1.4 Manfaat Penelitian Manfaat Akademik Dari segi pengembangan ilmu pengetahuan, hasil penelitian ini diharapkan dapat mengungkap peran HER-2/neu terhadap faktor prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis, serta hubungan diantaranya Manfaat Praktis Apabila dalam penelitian ini terbukti bahwa overekspresi HER-2/neu menunjukkan hubungan dengan peran faktor prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi serta kejadian metastasis, maka overekspresi HER-2/neu : 1. Dapat dipakai sebagai faktor prognostik 2. Dapat dipakai sebagai bahan pertimbangan dalam menentukan tata laksana penderita adenokarsinoma kolorektal.