BAB I PENDAHULUAN. A. Latar Belakang. maju maupun di negara berkembang. Di Indonesia, karsinoma payudara

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Karsinoma payudara merupakan masalah kesehatan baik di negara maju maupun di negara berkembang. Di Indonesia, karsinoma payudara menduduki ranking kedua setelah kanker leher rahim (DepkesR.I., 2002). Meskipun telah ditemukan pembaruan terapi, karsinoma payudara masih banyak ditemukan dalam prognosis yang buruk, dan hal itu disebabkan karena perilaku tumor ini yang sering menimbulkan rekurensi lokal tumor dan metastasis jauh (Marangoni et al, 2009). Dengan menetapkan faktor prognosis tertentu, dapat dipilah kasus-kasus yang kemungkinan besar menjadi residif jika tidak diberikan terapi ajuvan (Cianfrocca et al, 2004). Faktor prognosis baku yang diaplikasikan pada karsinoma payudara meliputi derajat histopatologis, stadium, dan status ER, PR, Her2 (Clark, 2011). Pengaruh usia dan status menopause saat terdiagnosis karsinoma payudara masih kontroversial. Beberapa penelitian menemukan penderita dengan usia lebih muda memiliki luaran klinis lebih buruk (Crosby dan Barclay, 1971), sedang penelitian lain melaporkan sebaliknya (Langlands et al, 1979). Didapatkan penelitian dengan sampel besar yang menganalisis luaran klinis penderita karsinoma payudara usia muda (Albain et al, 1994), dan menyimpulkan bahwa penderita karsinoma payudara dengan usia lebih muda dari 35 tahun memiliki prognosis lebih buruk dibanding pada usia lebih tua. 1

2 2 Menurut tipe histopatologisnya, karsinoma payudara terbanyak adalah karsinoma duktal invasif. Derajat histopatologis karsinoma payudara menurut Notingham Modification sistem Bloom-Richardson, ditentukan dari susunan tubular, pleomorfisme inti, dan jumlah mitosis. Derajat histopatologis sistem ini dibagi menjadi tiga, yaitu derajat 1 (diferensiasi baik), derajat 2 (diferensiasi sedang), dan derajat 3 (diferensiasi buruk). Semakin rendah grade karsinoma payudara, semakin baik prognosisnya (Tavasolli dan Devilee, 2003). Stadium klinis karsinoma payudara ditentukan berdasar sistem International Union Against Cancer (IUCC) dan American Joint Comission on Cancer Staging (AJC). Kedua sistem tersebut berdasar pada sistem TNM, yang terdiri atas ukuran tumor, jumlah limfonodi yang mengandung tumor, serta metastasis jauh (Cotran et al., 2005). Pada penderita dengan status limfonodi negatif, ukuran tumor merupakan prediktor paling kuat dan konsiten dalam rekurensi karsinoma payudara. Rekurensi tumor meningkat sesuai dengan besarnya ukuran tumor (Clark, 2011). Tumor ukuran >1cm, frekuensi terjadinya metastasis kelenjar antara 10-20% (Schnitt dan Guidi, 2000). Penderita dengan ukuran tumor 2 cm memiliki prognosis lebih baik dibanding penderita dengan ukuran tumor >2 cm. Ada tidaknya keterlibatan metastasis limfonodi adalah faktor prognostik terkuat pada pasien karsinoma payudara (Clark, 2011). Penderita dengan limfonodi mengandung tumor mempunyai prognosis lebih buruk dibanding penderita dengan limfonodi tanpa tumor (Aryandono et al., 2000).

3 3 Sel epitel payudara dipengaruhi oleh hormon dan faktor pertumbuhan (Clark, 2011). Penelitian dengan sampel yang besar dan follow-up yang lama telah menunjukkan secara konsisten bahwa pada pasien dengan ER positif memiliki disease free interval yang lebih lama daripada pada pasien dengan ER negatif (Clark, 2011). PR berperan sebagai indikator agresi tumor. Peningkatan kadar PR menunjukkan tumor yang kurang agresif, yang berhubungan dengan overall survival yang lebih panjang, sedang PR negatif menunjukkan tumor yang lebih agresif (Cui et al, 2005). Amplifikasi Her2 didapatkan pada disease-free dan overall survival yang buruk, pada kelompok dengan status limfonodi negatif, kelompok di mana faktor prognosis sangat penting untuk membuat keputusan tentang terapi adjuvant (Clark,2011). Overekspresi Her2 merupakan faktor prognosis yang berhubungan dengan tumor yang lebih agresif, peningkatan rekurensi dan mortalitas pada kelompok dengan status limfonodi positif (Rosen, 2009). CD44 merupakan glikoprotein sel permukaan yang terdiri dari CD44 bentuk standar (CD44s) dan varian CD44(CD44v) (Bajorath J, 2000). CD44 berperan dalam interaksi sel dengan sel dan interaksi sel dengan matriksnya, juga dalam fungsi adhesi dan migrasi (Lesley et al, 1993). CD44 mendapat perhatian penting selama beberapa dekade terakhir karena ekspresinya pada beberapa jenis tumor, kemungkinan perannya dalam sinyal prometastasis, dan sebagai marker stem cell. Ekspresi CD44 dihubungkan dengan prognosis baik dan sekaligus buruk, serta perannya sebagai baik penekan tumor sekaligus pemicu metastasis (Louderbough et al, 2011).

4 4 MMP (matriks metalloproteinase) merupakan enzim ekstrasel yang dependen terhadap zinc dan kalsium (Bergers et al, 2000). MMP berperan dalam invasi tumor dan metastasis (Chambers et al, 1997). Mekanisme utama MMP memicu penyebaran sel tumor adalah dengan degradasi ECM, yang terdiri dari dua komponen utama, yaitu membrana basalis dan jaringan ikat interstisial. Kolagen IV merupakan komponen utama membrana basalis yang mana pada proses metastasis sel tumor harus menembus membrana tersebut. Komponen kolagen IV diperkirakan didegradasi sebagian besar oleh MMP2 dan MMP9, sehingga MMP ini berperan penting dalam metastasis (Cheng et al, 2004). Hyaluronan glycosaminoglycan (HA) merupakan komponen utama dari ECM pada sebagian besar jaringan. CD44 merupakan reseptor permukaan utama untuk HA (Misra et al,2010). Ikatan CD44 dengan HA menyebabkan sinyal intrasel yang dihubungkan dengan adhesi seluler, migrasi, dan invasi yang penting dalam progresi kanker, perkembangan hematopoetik, dan penyembuhan luka (Toole, 2002). CD44 berikatan dengan MMP9 pada sel tumor tikus dan manusia, dan membantu menempatkan fungsi MMP9 pada permukaan sel. Mekanisme MMP9 diikat pada agregasi CD44 masih belum jelas, kemungkinan karena HA merubah CD44 sehungga dapat berikatan dengan MMP9. Kemungkinan lain adalah beberapa isoform CD44 membentuk agregat tanpa berikatan dengan ligand (Sleeman et al, 1996), dan mendegradasi protein ECM serta merusak arsitektur ECM. MMP9 membantu melepas ikatan HA dan protein ECM serta memfasilitasi pengambilan dan degradasi HA. Ikatan antara CD44 dengan MMP9 dapat

5 5 menambah adhesi sel pada ECM, degradasi ECM, dan metabolisme HA. Sampai saat ini mekanisme pasti CD44/MMP9 dalam memicu pertumbuhan tumor dan peran potensial internalisasi HA oleh sel tumor masih belum jelas (Yu dan Stamenkovic, 1999). Sebagian penelitian menyatakan CD44 memiliki peran protektif terhadap metastasis (Lopez et al, 2005), dan berhubungan dengan faktor prognosis baik pada karsinoma payudara invasif dengan status limfonodi negatif (Diaz et al, 2005). Penelitian lain menyatakan CD44 positif berhubungan faktor prognosis buruk karsinoma payudara yaitu derajat histologi tinggi, aktivitas mitotik tinggi, ekspresi ER negatif (Joensuu et al, 1993). Ekspresi CD44s dan CD44v6 pada karsinoma intraduktal telah diteliti berhubungan dengan invasi dan metastasis tumor (Jun et al, 2005). Ekspresi MMP9 positif berhubungan dengan derajat histopatologis tumor. MMP9 berhubungan dengan prognosis yang buruk pada pasien dengan status limfonodi negatif (Cheng et al, 2004). Tingkat ekspresi CD44 telah diteliti dipengaruhi oleh hormon dan faktor pertumbuhan (growth factor) (Hebbard et al, 2000; Olsson et al, 2011). Pada karsinoma payudara didapatkan hubungan terbalik antara anti-cd44s dengan overekspresi Her2, dan hubungan yang signifikan antara anti-cd44s dengan ER positif (Diaz et al, 2005). Beberapa penelitian menunjukkan hubungan antara ekspresi MMP9 dengan ekspresi ER, PR, dan Her2. Ekspresi MMP9 positif pada stroma berhubungan dengan overekspresi Her2 pada kasus ER negatif, menunjukkan bahwa MMP9 mempredikisikan ketahanan hidup yang rendah. Hal ini mungkin

6 6 disebabkan karena Her2 memicu ekspresi MMP pada stroma dan/atau mengaktivasi MMP pada fase awal karsinoma payudara, sehingga meningkatkan progresi penyakit dan metastasis. Aktivasi ER oleh estrogen juga mengakibatkan progresi tumor dengan cara menstimulasi pertumbuhan sel melalui akselerasi ekspresi MMP, termasuk MMP9 (Pellikainen et al, 2004). Latar belakang di atas menunjukkan bahwa peran ekspresi CD44 dan MMP9 pada karsinoma payudara dihubungkan dengan faktor-faktor klinikopatologis (ekspresi ER, PR, Her2, derajat histopatologis, dan stadium) dan ketahanan hidup penderita masih belum jelas sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut. B. Masalah Penelitian Berdasar latar belakang penelitian diajukan beberapa permasalahan penelitian: 1. Bagaimana hubungan antara ekspresi CD44 dengan ekspresi MMP9 pada karsinoma duktal invasif payudara? 2. Bagaimana hubungan antara ekspresi CD44 dengan faktor-faktor klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara? 3. Bagaimana hubungan antara ekspresi MMP9 dengan faktor-faktor klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara?

7 7 4. Bagaimana hubungan faktor-faktor klinikopatologis dengan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara? C. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui hubungan antara ekspresi CD44 dengan ekspresi MMP9 pada karsinoma duktal invasif payudara. 2. Mengetahui hubungan antara ekspresi CD44 dengan faktor-faktor klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara 3. Mengetahui hubungan antara ekspresi MMP9 dengan faktor-faktor klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara 4. Mengetahui hubungan faktor-faktor klinikopatologis dengan ketahanan hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara D. Manfaat Penelitian Dengan diketahuinya signifikansi klinikopatologis antara ekspresi CD44 dan ekspresi MMP9 dengan faktor usia, derajat histopatologis, stadium, ekspresi ER, PR, Her2, dan ketahanan hidup pada karsinoma duktal invasif payudara, diharapkan dapat bermanfaat untuk menentukan prognosis dan terapi dengan lebih tepat.

8 8 E. Keaslian Penelitian Penelitian-penelitian tentang signifikansi klinikopatologis antara ekspresi CD44 dan ekspresi MMP9 dengan derajat histopatologis, stadium, ekspresi ER, PR, Her2, dan ketahanan hidup pada karsinoma duktal invasif, menunjukkan hasil yang kontroversial. Ekspresi CD44 berhubungan dengan prognosis baik dan sekaligus buruk, serta perannya sebagai baik penekan tumor sekaligus pemicu metastasis belum jelas (Louderbough et al, 2011) Mekanisme pasti CD44/MMP9 untuk dapat memicu pertumbuhan tumor dan peran potensial internalisasi HA oleh sel tumor masih belum jelas (Yu dan Stamenkovic, 1999). Sebagian penelitian menyatakan CD44 memiliki peran protektif terhadap metastasis (Lopez et al, 2005), faktor prognostik baik pada karsinoma payudara invasif dengan status limfonodi negatif (Diaz et al, 2005). Penelitian lain menyatakan CD44 positif berhubungan dengan derajat histologis yang lebih agresif, aktivitas mitotik tinggi, ekspresi ER negatif (Joensuu et al, 1993), dan ekspresi CD44s dan CD44v6 pada karsinoma intraduktal berhubungan dengan invasi dan metastasis tumor (Jun et al, 2005). TIMP merupakan inhibitor MMP dan sebagian besar aktivitas MMP terlarut (soluble) dirusak akibat dari ikatan TIMP dengan MMP. Apakah CD44 menghalangi ikatan TIMP atau ada faktor lain yang melindungi

9 9 MMP9 dari inhibisi yang diperantarai TIMP, masih harus diteliti lebih lanjut (Yu dan Stamenkovic, 1999). CD44 dapat mengikat MMP9 pada permukaan sel karsinoma payudara, dan CD44 membantu meningkatkan invasi tumor, meskipun mekanisme MMP dalam memicu invasi tumor masih belum jelas (Yu dan Stamenkovic, 1999).