I. BAB I PENDAHULUAN. I.1. Latar Belakang

Transkripsi

1 I. BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Tumor ovarium dapat berasal dari salah satu dari tiga komponen berikut: epitel permukaan, sel germinal, dan stroma ovarium itu sendiri. Terdapat pula kasus yang tidak berasal dari ketiga jaringan ini, misalnya pada kasus tumor ovarium hasil metastasis. Keganasan ovarium yang berasal dari epitel disebut juga dengan karsinoma ovarium. (Kumar, 2013). Menurut data American Cancer Society pada tahun 2009, karsinoma ovarium tergolong keganasan ginekologis dengan rasio kefatalan kasus tertinggi. Sebagian besar (75%) pasien datang dengan stadium lanjut dan metastasis ke cavum peritoneum (Karts et al., 2010). Faktor inilah yang menyebabkan prognosis sebagian besar kasus buruk. Angka kematian yang diakibatkan oleh keganasan ovarium mencapai 69%, lebih dari 3 kali lipat jika dibandingkan dengan kanker payudara yang hanya 19% dari total kasus. Sebagian besar pasien kanker ovarium datang dengan stadium lanjut dan metastasis yang memperburuk prognosis serta menyulitkan rencana terapi. Untuk mengembangkan terapi yang lebih mutakhir, diperlukan adanya pemahaman mendalam mengenai sifat tumor itu sendiri beserta lingkungan mikroskopisnya. 1

2 2 Terdapat dua komponen utama penyusun tumor secara umum, yaitu komponen parenkim dan stroma. Walaupun perilaku biologis tumor lebih banyak tercermin dari sel-sel parenkim, namun diketahui bahwa stroma juga memegang peranan yang sangat penting bagi pertumbuhan dan perkembangan tumor (Kumar et al., 2013). Stroma yang terdiri dari jaringan ikat dan vasa darah berfungsi untuk memberikan dukungan nutrisi bagi tumor dan mengeliminasi produk-produk limbah jaringan (Connolly et al., 2003). Sel fibroblast, sebagai salah satu sel utama dalam stroma tumor, memegang peranan yang sangat penting bagi pertumbuhan dan perkembangan tumor. Fibroblast bertanggung jawab dalam menghasilkan dan mendeposisi matriks ekstraselular stroma tumor, serta turut berperan dalam proses remodellingnya. Fibroblast juga menghasilkan growth factor yang mempengaruhi pertumbuhan dari sel-sel tumor (Bhowmick et al., 2004). Terdapat banyak molekul yang berperan dalam menstimulasi pertumbuhan fibroblast, salah satunya adalah fibroblast growth factor (FGF) (Korc & Friesel, 2009). Basic fibroblast growth factor-like (b-fgf-like) protein diekspresikan pada seluruh sampel tumor ovarium epitelial yang diteliti oleh Blasio et al. (1995). Konsentrasi FGF23, salah satu jenis FGF, juga didapati lebih tinggi pada serum atau plasma wanita dengan tumor ovarium stadium lanjut jika dibandingkan dengan tumor ovarium stadium awal dan wanita sehat (Tebben et al., 2005). Peningkatan growth factor berefek pada peningkatan proliferasi sel fibroblast pada stroma tumor (Korc & Friesel, 2009).

3 3 Heparanase merupakan molekul penting yang diekspresikan pada keganasan-keganasan ginekologis yang bermetastasis, termasuk karsinoma ovarium. (Davidson, 2006). Heparanase juga ditemukan diekspresikan di sel epitel ovarium normal dan tumor ovarium jinak maupun ganas (de Moura, 2009). Heparanase diketahui berperan dalam remodelling matriks ekstraselular tumor dan berhubungan erat dengan proses inflamasi, invasi, serta metastasis (Vlodavsky, 2001). Dalam waktu 4-8 jam sejak sel tumor menyentuh membrana basalis, sel tersebut beserta sel imun dan sel interstisial di sekitarnya akan menghasilkan enzim-enzim yang memecah komponen-komponennya, salah satunya adalah heparanase. Heparanase dapat mendegradasi heparan sulfate proteoglycans yang terdapat dalam matriks ekstraseluler sehingga memudahkan sel tumor untuk menembus membrana basalis dan melakukan metastasis (Ginath, 2001). Ekspresi heparanase dan proliferasi sel stroma diketahui sama-sama meningkat pada tumor ovarium epitelial ganas. Namun, sejauh ini belum ada bukti ilmiah tertulis yang menilai hubungan kedua hal tersebut secara langsung. Oleh karena itu, peneliti ingin mengkaji adanya hubungan antara ekspresi heparanase dengan jumlah proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial

4 4 I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang tersebut, maka dirumuskan masalah penelitian dalam bentuk pertanyaan sebagai berikut: 1. Apakah terdapat peningkatan ekspresi heparanase pada stroma tumor ovarium epitelial ganas dibanding jinak? 2. Apakah terdapat peningkatan proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial ganas dibanding jinak? 3. Apakah terdapat korelasi antara ekspresi heparanase dengan jumlah proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial jinak dan ganas? I.3. Tujuan Penelitian Tujuan dalam penelitian ini dapat diuraikan sebagai berikut: 1. Mengkaji ekspresi heparanase pada stroma tumor ovarium epitelial 2. Mangkaji tingkat proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial 3. Mengkaji korelasi antara ekspresi heparanase dengan jumlah proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial

5 5 I.4. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian serupa yang menghubungakan atau mencari peran heparanase dalam perkembangan tumor ovarium telah dilakukan. Beberapa penelitian tersebut antara lain: 1. Ginath et al. (2001) telah melakukan penelitian mengenai ekspresi heparanase, Mdm2 (Mouse double minute 2 homolog), dan erbb2 pada keganasan ovarium. Penelitian ini menggunakan 10 jaringan tumor ganas, 2 tumor jinak, dan 4 jaringan ovarium normal untuk dinilai mengenai ekspresi, aktivitas, serta lokasi heparanase. Selain itu, dilakukan juga penilaian mengenai insidensi apoptosis serta ekspresi onkogen erbb2 dan Mdm2. Pengukuran ekspresi dilakukan dengan metode pengecatan imunohistokimia dan analisis mrna (messenger RNA) menggunakan in situ hybridization. Heparanase ditemukan lebih banyak diekspresikan pada keganasan ovarium dibandingkan dengan tumor jinak ovarium maupun sel ovarium normal. Walaupun heparanase terlihat memainkan peranan penting dalam progresi tumor, namun ekspresi onkogen seperti erbb2 dan Mdm2 lebih berperan dominan dalam proses perkembangan kanker ovarium. 2. de Moura et al. (2009) melakukan penelitian mengenai ekpresi heparanase-2 pada sel-sel epitel tumor ovarium dan ovarium normal. Total sampel yang digunakan sebanyak 75 spesimen, dibagi menjadi 3 kategori yaitu 23 tumor ovarium epitelial ganas, 35 jinak, dan 17

6 6 normal. Dilakukan analisa kualitatif dan kuantitatif menggunakan komputer pada setiap preparat. Hasil penelitian ini menyatakan ekspresi heparanase-2 pada tumor epitel jinak (72,2%) dan ganas (87,3%) ovarium tidak ditemukan berbeda secara signifikan. Heparanase-2 juga diketahui terlibat dalam proses neoplasia, namun tidak secara langsung berhubungan dengan proses perubahan menjadi keganasan. 3. Davidson et al. (2006) menganalisa ekspresi heparanase pada sel-sel kanker ovarium dan payudara yang ada dalam efusi. Ekspresi heparanase diukur dalam efusi dari 200 sampel tumor ganas epitelial ovarium dan 41 tumor ganas epitelial payudara. Penelitian ini menyatakan bahwa heparanase banyak dikspresikan pada keganasankeganasan ginekologis yang bermetastasis. Penelitian ini juga telah membuktikan bahwa terdapat korelasi antara ekspresi heparanase dengan tingkat survival yang buruk pada pasien-pasien dengan karsinoma ovarium. 4. Kodama et al. (2003) meneliti mengenai ekspresi mrna heparanase pada epitel tumor ovarium. Sampel yang digunakan berupa hasil ovariektomi dari 31 pasien tumor ovarium epitelial ganas yang dianalisa dengan teknik RNA (Ribonucleic Acid) extraction dan pemeriksaan histopatologis. Ekpresi heparanase ditemukan lebih tinggi secara signifikan pada tumor-tumor yang disertai dengan ascites dan

7 7 bersifat high grade. Tidak ditemukan asosiasi antara tingkat ekspresi heparanase dengan luaran pasien. 5. Peretz et al. (1990) mengkultur spesimen hasil biopsi atau operasi pasien karsinoma ovarium dan menemukan bahwa sel-sel tumor hasil metastasis mengekspresikan heparanase yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan sel-sel tumor ovarium primer. Dalam penelitian ini akan dikaji mengenai korelasi antara ekspresi heparanase dengan jumlah proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial I.5. Manfaat Penelitian Diharapkan hasil penelitian ini dapat memberikan bukti ilmiah mengenai korelasi antara ekspresi heparanase dengan jumlah proliferasi sel pada stroma tumor ovarium epitelial Jika ditemukan hubungan yang signifikan, maka ekspresi heparanase dapat digunakan sebagai faktor prognostik untuk pasien-penderita tumor ovarium. Selain itu, diharapkan penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar ilmiah dalam mengembangkan targeted therapy berbasis heparanase pada penderita tumor ovarium.