BAB I PENDAHULUAN. A. Latar Belakang

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Retinoblastoma merupakan keganasan intraokular paling sering pada anak, yang timbul dari retinoblas immature pada perkembangan retina. Keganasan ini adalah keganasan primer intraokular paling sering pada semua grup ras. Keganasan ini dapat menyebar ke otak melalui nervus optikus dan metastase jauh. Anak yang tidak diterapi seringkali meninggal karena kegananasan ini dalam 2-4 tahun setelah pertama kali timbul gejala (Yanoff, 2015). Kajian genetik pada perkembangan retinoblastoma telah dikenali sejak 70 tahun yang lalu. Knudson memperkenalkan teori two hit model dari tumorgenesis. Gen retinoblastoma (RB1) adalah cloning gen manusia pertama dan merupakan tumor supresor gen pada manusia yang pertama. Protein yang berperan pada retinoblastoma intraokular, sangat penting untuk diferensiasi terminal dari beberapa sel linear, termasuk diferensiasi dari sel progenitor retina. Saat ini diketahui bahwa hilangnya fungsi normal RB1 adalah tahap penting pada perkembangan kanker non okular pada orang dewasa (Szilard Kiss, et al., 2008). Hanya 6 % dari penderita retinoblastoma yang memiliki riwayat keluarga dengan retinoblastoma. Dalam hal ini, diturunkan melalui gen autosomal dominan dengan penetrasi komplit. Kasus sporadik terjadi sebanyak 94% dari seluruh kasus retinoblastoma. Kasus sporadik, 15 % menghasilkan carrier yang disebut gen retinoblastoma. Sampai saat ini, pasien dengan mutasi germinal, yang memiliki riwayat adanya tumor pada keluarganya, secara klinis sulit dibedakan dari pasien dengan mutasi somatik (Abramson & Schefler, 2004). 1

2 Mutasi pada gen RB1 dan ekspresi marker pada stem sel telah di identifikasi pada RB, informasi tambahan pada perubahan RB di jalur sinyaling spesifik dan ekspresi protein mungkin bermanfaat untuk rancangan target terapi retinoblastoma (Seigel, et al., 2015). Gen RB 1 ini merupakan negative regulator pada siklus sel, sehingga bisa menjaga keseimbangan antara pertumbuhan sel dan perkembangan sel, dengan cara mengikat faktor transkripsi dan meregulasi ekspresi gen termasuk proliferasi sel dan diferensiasi sel (Yun, et al., 2011). Beberapa penelitian menjelaskan bahwa retinoblastoma terjadi sebagai hasil dari hilangnya atau tidak aktifnya protein Rb dan protein P53. Kedua protein ini merupakan hal yang penting untuk mengontrol siklus sel, dan untuk menghentikan aktivitas sel, yang hal tersebut menjelaskan penyebab terjadinya sebagian besar tipe kanker pada manusia termasuk retinoblastoma (Palazzi, et al., 2003). Human epidermal growth factor receptor 2 (ERBB2, dahulu disebut HER2/neu, c-erbb2), adalah satu dari 4 keluarga membran tyrosine kinase (TKs), dan ditemukan menyebabkan keganasan sel kanker payudara pada manusia 25 tahun yang lalu (Gutierrez & Schiff, 2011). Jaringan normal memiliki jumlah membran protein HER2 yang rendah. Ekspresi yang berlebihan dari HER2 dapat dilihat pada 20% dari kanker payudara, dan beberapa keganasan ovarium, kanker gaster. Kanker payudara memiliki lebih dari 25 sampai dengan 50 kopi dari gen HER2 dan lebih dari 40 sampai dengan 100 fold meningkat pada protein HER2 menghasilkan dua juta reseptor terekspresi pada permukaan sel tumor (Gutierrez & Schiff, 2011). HER pada sel normal, jumlahnya kecil, di permukaan sel sehingga beberapa heterodimer terbentuk dan sinyal pertumbuhan relative lemah dan terkontrol. Namun ketika HER2 tejadi over ekspresi, terbentuk heterodimer multiple dan sinyal sel semakin kuat, menghasilkan peningkatan responsif pada faktor pertumbuhan dan pertumbuhan keganasan (Rubin & Yarden, 2001). Seigel et al, (2015), telah melakukan penelitian tentang ekspresi dari HER2 target pada retinoblastoma (RB), yang merupakan tumor pada anak yang mengenai 2

3 retina dan dapat terjadi metastase ke otak melalui nervus optikus, untuk mengetahui ekspresi dari HER2/ERBB2 sebagai sel marker permukaan. Tidak banyak penelitian mengenai ekspresi HER2 pada retinoblastoma, karena memang terdapat dugaan bahwa HER2 target tidak akan di ekspresikan pada retinoblastoma. Penelitian Seigel et al., (2015) di klaim merupakan laporan pertama ekspresi HER2 pada retinoblastoma. Mereka menguji keberadaan HER2 dengan pemeriksaan komprehensif menggunakan beberapa metode termasuk immunohistochemistry, immunocytochemistry, reverse transcription PCR (RT-PCR), flow cytometry dan western immunoblot. Pada suatu studi, pada kanker payudara, yaitu suatu ductal carcinoma in situ (DCIS), yang kemudian menjadi suatu kanker yang invasif, terdapat suatu peran penting pada jalur retinoblastoma suppressor tumor. Studi ini mempelajari dampak dari kerjasama deregulasi dari ErbB2 dan protein RB pada progresifitas penyakit ini. Peningkatan potensial invasif overekspresi ErbB2 sel, telah di amati pada saat terjadi deplesi protein RB. Data yang diperoleh menunjukkan kehilangan protein RB pada ErbB2 positif pada kasus DCIS, telah dihubungkan dengan peningkatan resiko kanker payudara yang invasif. Berdasarkan hal tersebut, data menunjukkan peranan penting dari jalur RB pada kejadian invasif yang berhubungan dengan progresi tumor payudara, dan menjelaskan kunci kejadian molekular yang menimbulkan progresi DCIS menjadi penyakit invasif (Cox, 2013). Overekspresi onkogen HER2 yang dihubungkan dengan peran P53 juga telah dipelajari. Bahwa stimulasi factor pertumbuhan dari HER2 transfectants dengan P53 yang telah terjadi mutasi, menginduksi progresifitas melalui siklus sel. Bersama hal tersebut, studi ini menunjukkan poin peran regulasi P53 pada sinyal HER2 (Casalini, et al., 2001). Retinoblastoma, merupakan suatu keganasan, dimana terjadi mutasi gen supresor tumor (RB dan P53), sehingga kehilangan sinyal inhibisi yang fungsinya 3

4 membatasi pertumbuhan. Akibatnya terjadi pertumbuhan yang tidak terkontrol. Protein ini secara total kehilangan pengaruh supresornya, akibatnya penyalinan seluler dari gen supresor tumor menjadi cacat selama perkembangan tumor melalui beberapa mekanisme mutagenik. Beberapa mekanisme molekular bisa berpengaruh pada progresifitas retinoblastoma, berdasarkan studi sebelumnya, tidak menutup kemungkinan ada pengaruh protein lain dalam perkembangannya, yang dapat mempengaruhi sifat invasif, dari penyakit ini. HER2/ErbB2 pada banyak studi dikaitan dengan sifat invasif tumor. Kaitan HER2/ErbB2 pada jalur RB dan P53, bisa merupakan salah satu faktor penyebab sifat invasif retinoblastoma. B. Perumusan Masalah Berdasarkan uraian latar belakang di atas, dapat disimpulkan ada kemungkinan terdapat over ekspresi protein HER2 pada retinoblastoma. Adapun pertanyaan penelitian yang dapat diajukan adalah: Apakah terdapat perbedaan peningkatan ekspresi HER2 pada kanker retinoblastoma tipe familial dan retinoblastoma sporadik? C. Keaslian Penelitian Penelitian oleh Seigel et.al.,(2015), merupakan penelitian yang mereka klaim sebagai yang pertama melaporkan tentang penelitian mengenai adanya ekspresi HER2/ErbB2/c-erbB-2 pada retinoblastoma. Pada studi tersebut untuk menyelidiki marker pada permukaan sel retinoblastoma dengan menggunakan multiple metode termasuk immunohistochemistry, immunocytochemistry, reverse transcription PCR (RT-PCR), flow cytometry, dan western immunoblot. Pada metode dengan RT-PCR 4

5 didapatkan hasil bahwa ekspresi HER2 ditemukan pada transcribed complementary DNA (cdna) dan tidak ditemukan contaminating genomic DNA. Secara keseluruhan, penelitian ini mendeteksi adanya HER2 pada retinoblastoma, baik pada pemeriksaan dengan menggunakan immunocytochemistry, immunohistochemistry, flow cytometri dan RT-PCR. Pada penelitian ini, kami mencari adanya peningkatan ekspresi HER2, pada keganasan retinoblastoma, dengan mendeteksi kadar mrna menggunakan kuantitatif Real Time PCR (qrt-pcr), dari jaringan tumor retinoblastoma. D. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan peningkatan ekspresi protein HER2 pada retinoblastoma tipe familial dan retinoblastoma tipe sporadik. E. Manfaat Penelitian Manfaat penelitian ini adalah untuk membuka wawasan pembaca mengenai adanya keterlibatan gen lain selain protein retinoblastoma yang dapat meningkatkan sifat keganasan retinoblastoma, juga membuka harapan mengenai terapi retinoblastoma dengan menggunakan imunoterapi target, yaitu dengan menghambat jalur sinyaling yang berperan dalam proses pertumbuhan keganasan, dengan antibodi monoclonal, dalam hal ini yaitu anti HER2, sehingga diharapkan akan membantu pasien dalam pengobatan keganasan, sehingga prognosis pasien retinoblastoma tipe familial maupun tipe sporadik, menjadi lebih baik. 5