RASIO PLATELET-LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL

RASIO PLATELET-LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL TESIS Oleh : RAHMANITA SINAGA DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 2015

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 PEMBIMBING : Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG(K) dr.deri Edianto,M.Ked(OG) SpOG(K) PENYANGGAH : 1. dr.christoffel.l.tobing, M.Ked(OG),SpOG(K) 2. Dr.dr.Henry Salim Siregar,SpOG(K) 3. dr. Riza Rivani,SpOG(K) Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang spesialis Obstetri dan Ginekologi

KATA PENGANTAR Bismillahirrahmanirrahim Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul : RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi tingginya kepada yang terhormat : 1. Rektor Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Prof. dr. Gontar Alamsyah

Siregar, SpPD (KGEH), yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan. 2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan. 3. Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan. 4. Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K), Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), yang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

5. Kepada Prof.dr.M.Fauzie Sahil,SpOG(K) dan dr.deri Edianto,MKed(OG),SpOG(K) sebagai pembimbing utama tesis saya serta dr.christoffel.l.tobing, MKed(OG), SpOG (K), Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), dr. Riza Rivani, SpOG(K) selaku penyanggah atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik. 6. Dr. Makmur Sitepu,Mked(OG), SpOG(K) selaku Bapak Angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan. 7. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini. 8. Kepada Divisi Onkologi yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini. 9. dr.hayu Lestari Haryono,Mked(OG),SpOG selaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul Standar Pemeriksaan USG Trimester Kedua (18-22 Minggu), dr.ichwanul Adenin,MKed(OG),SpOG(K) selaku pembimbing referat Fertilitas Endokrinologi dan

Reproduksi saya yang berjudul Update Adenomiosis dan dr.roy Yustin Simanjuntak,SpOG(K) selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul Heat Shock Protein pada Kanker. 10. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya. 11. Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU Sundari, RS Haji Mina dan RS KESDAM II Putri Hijau Medan, yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. 12. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan Ketua Departemen Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut. 13. Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan dan Ketua SMF Ilmu Kebidanan

dan Penyakit Kandungan beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut. 14. Direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS Haji Mina Medan, direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan SpOG RS Tembakau Deli, direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSU Sundari, Kepala Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan, serta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut. 15. Kepada Direktur RSU HKBP Balige beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis. Terima kasih atas segala kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama saya bertugas di RSU HKBP Balige. 16. Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSHAM dan RSPM.

17. Kepada seluruh pasien,rekan residen, rekan dokter muda, staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis pada seluruh instansi di tempat saya pernah mengikuti pendidikan maupun bertugas. Terima kasih banyak atas segala kerjasama, bantuan, bimbingan, serta kebaikan yang diberikan selama masa pendidikan yang saya jalani. Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT dan Sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang sangat saya cintai, (Alm) Prof. dr. H. Usul Majadi Sinaga, SpB, Finacs(K)Trauma dan ibunda saya dr.hj.hotnida Sitompul,SpPK yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, dan mendidik saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang serta menjadi inspirasi dan panutan saya dari sejak kecil hingga kini. Kepada suami saya tercinta Zulfikar Harahap,S.Si saya ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas segala kesabaran dan dukungannya serta tetap mendampingi saya dalam menjalani pendidikan ini. Teramat khusus kepada buah hatiku tersayang Ayasha Haura Harahap yang senantiasa menjadi motivasi saya agar dapat segera menyelesaikan pendidikan ini.

Terimakasih saya ucapkan kepada mertua saya dr.h.ridwan Harahap dan Hj.Yusminar Pasaribu, yang telah memberikan dorongan, doa dan semangat kepada saya selama menjalani pendidikan ini. Kepada keempat saudara kandung saya : Febi Sarini Mariani Sinaga,STP; Rina Hasiani Sinaga,SH,MHum; Sartika Maharani Sinaga,S.Si,Apt ; dan dr.riana Miranda Sinaga,MKed(KK),SpKK ; terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan. Kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan rahmat dan hidayah-nya kepada kita semua. Amin ya Rabbal Alamin. Medan, Maret 2015 dr.rahmanita Sinaga, MKed(OG)

RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas kedokteran RSUP H Adam Malik ABSTRAK LATAR BELAKANG : Prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%.Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan memiliki prognosa yang buruk TUJUAN: Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel METODE : Penelitian cohort retrospektif dengan melihat rekam medik pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013 dan dilakukan pemantauan ketahanan bebas penyakit pasien selama 1 tahun. Penelitian ini dilakukan sejak Januari-Februari 2015. HASIL : Subyek penelitian sebagian besar berusia 50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%) dengan angka kekambuhan hampir sama pada kelompok RPL <200 dan 200. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit. Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard, hanya usia dan differensiasi sel yang memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun KESIMPULAN : Rasio platelet limfosit tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel 1 tahun. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium epitel KATA KUNCI: rasio platelet limfosit, ketahanan bebas penyakit, kanker ovarium epitel

PREOPERATIVE PLATELET TO LYMPHOCYTE RATIO AS A PROGNOSTIC FACTOR FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine Adam Malik Medan General Hospital ABSTRACT BACKGROUND: The prognosis of patients with epithelial ovarian cancer is poor with a 5-year survival rate is only about 40%.Elevated absolute number of platelets and lymphocytes or lymphocytes platelet ratio (PRL) has been reported and investigated as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer. Furthermore, patients with epithelial ovarian cancer with an increased number of inflammatory markers were found to have a poor prognosis OBJECTIVE: To determine the effect of platelet ratio of lymphocytes to disease-free survival of epithelial ovarian cancer METHODS: A retrospective cohort study by reviewed the medical records of epithelial ovarian cancer patients in the Department of Obstetrics and Gynecology Adam Malik Medan General Hospital, who has been confirmed by histopathological since 2008-2013 and conducted monitoring of disease-free survival of patients for 1 year. This study was conducted from January to February 2015. RESULTS: The subjects of the study were mostly aged 50 years (70%), with stage III (67.9%), well differentiated (50%), had histopathology adeno Ca (44%) and with residual tumor <1 cm (75% ) with a recurrence rate is almost equal to the PRL group <200 and 200. There is no significant difference in one year disease-free survival rate based on the ratio of platelet lymphocytes. If analyzed by Cox proportional hazards regression, only age and differentiation of cells which have an impact on disease-free survival of epithelial ovarian cancer in 1 year. CONCLUSIONS: Platelet to lymphocytes ratio showed no significant association with 1 year disease-free survival rate of patients with epithelial ovarian cancer. High value of platelet to lymphocytes ratio did not show a bad prognosis in epithelial ovarian cancer KEYWORDS: platelet to lymphocyte ratio, disease-free survival, epithelial ovarian cancer

DAFTAR ISI DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL BAB I..... PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penelitian... 1.2. Rumusan Masalah... 1.3. Tujuan Penelitian... 1.4. Manfaat Penelitian... i iv v 1 1 3 3 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 2. 1 Kanker Ovarium 2.1.1 Insidensi... 2.1.2 Etiologi... 2.1.3 Faktor Prognostik Kanker Ovarium... 2.1.3.1 Usia... 2.1.3.2 Stadium... 2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi... 2.1.3.4 Volume Residu Tumor... 2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker... 2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium... 2.4. Kerangka Teori... 2.5. Kerangka Konsep... 2.6. Hipotesa... 5 5 7 8 8 9 12 15 16 21 24 25 25 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1. Rancangan Penelitian... 26 i

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian... 3.3. Populasi dan Sampel Penelitian... 3.3.1. Populasi Penelitian... 3.3.2. Sampel Penelitian... 3.3.3 Besar Sampel... 3.4. Kriteria Sampel Penelitian... 3.5. Cara Kerja...... 3.6. Batasan Operasional... 3.7. Pengolahan dan Analisis Data... 3.8. Alur Penelitian... 26 26 26 26 27 28 28 29 31 31 BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel Penelitian... 4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok karakteristik... 4.3 Analisa bivariat angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan faktor prognostik... 4.4 Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun berdasarkan beberapa faktor prognostik... 32 34 36 39 BAB V DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN KESIMPULAN DAN SARAN......... ii

DAFTAR GAMBAR Gambar 1.2 Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker Ovarium berdasarkan stadium... 12 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan usia subyek penelitian... 37 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan stadium penyakit... 39 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan tipe histopatologi... 41 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan differensiasi sel... 43 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan residu tumor... 45 Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitel berdasarkan rasio platelet limfosit... 47 iii

DAFTAR TABEL Tabel 1.2 Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel Modifikasi dari WHO 2003... 13 Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit Terhadap Kanker... 21 Tabel 4.3.1. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan usia subyek penelitian... 36 Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan stadium penyakit... 38 Tabel 4.3.3. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan tipe histopatologi... 40 Tabel 4.3.4. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan differensiasi sel... 42 Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan residu tumor... 44 Tabel 4.3.5. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan rasio platelet limfosit... 46 Tabel 4.4. Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun berdasarkan beberapa faktor prognostik... 48 iv

DAFTAR SINGKATAN DFS OS PFS RPL IL VEGF TGF-ß NF ß Disease Free Survival Overall Survival Progression Free Survival Rasio Platelet Limfosit Interleukin Vascular Endothelial Growth Factor Transforming growth factor-ß Nuclear factor ß HIF1 Hypoxia-inducing factor 1 STAT-3 Signal Transducer and Activator of Transcription 3 v