EKSPRESI HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-1α PADA JARINGAN ENDOMETRIOSIS

EKSPRESI HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-1α PADA JARINGAN ENDOMETRIOSIS TESIS OLEH : YASMIEN HASBY PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 Pembimbing : Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG.K Penyanggah : dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Riza Rivani, SpOG.K dr. Muara P. Lubis, M.Ked(OG), SpOG.K Diajukan untuk melengkapi tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai Master dalam bidang Obstetri dan Ginekologi

LEMBAR PENGESAHAN Penelitian ini Telah Disetujui oleh Tim-5 PEMBIMBING : Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K... Pembimbing I Tgl. April 2015 dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG.K... Pembimbing II Tgl. April 2015 PENYANGGAH : dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG.K... Sub.Div. Fertilitas & Endokrinologi Reproduksi Tgl. April 2015 dr. Riza Rivani, SpOG.K... Sub.Div. Onkologi Ginekologi Tgl. April 2015 dr. Muara P.Lubis, M.Ked(OG), SpOG.K... Sub.Div. Fetomaternal Tgl. April 2015

KATA PENGANTAR Bismillahirrahmanirrahim Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, karena berkat rahmat dan hidayah-nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan MasterKedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang : Ekspresi Hypoxia Inducible Factor-1α pada Jaringan Endometriosis Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi tingginya kepada yang terhormat : 1. Rektor dan Dekan Fakultas Kedokteran, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan. 2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan; Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan; dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri

dan Ginekologi FK USU Medan; Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), dr. Deri Edianto, SpOG(K), Prof. Dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K); Prof. Dr. Djafar Siddik, SpOG(K); Prof. Dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K); Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K); Prof. Dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K); Prof. Dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K); Prof. Dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K); dan Prof. Dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K); yang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. 3. Ketua Divisi Fertilitas & Endokrinologi Reproduksi dr.ichwanul Adenin M.Ked(OG), SpOG(K) yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian mengenai Ekspresi Hypoxia Inducible Factor-1α pada Jaringan Endometriosis. 4. Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku pembimbing tesis saya, serta dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K), dr. Riza Rivani, SpOG(K), dan dr. Muara P. Lubis, M.Ked(OG), SpOG, selaku penyanggah. Terima kasih kepada para guru saya selaku tim-5, atas bimbingan, koreksi, dan kritik yang membangun dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik. 5. dr. Aswar Aboet, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing refarat magister saya yang berjudul Ulipristal Acetate Sebagai Penanganan Non Operatif Mioma Uteri

6. dr. Yostoto B. Kaban, SpOG(K) selaku bapak angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan. 7. Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU, dr. T. Ibnu Alferraly, SpPA, dr. Jessy Chrestella, M.Ked(PA), SpPA dan dr. Lydia Imelda, M.Ked(PA), SpPA yang telah memberikan izin dan membantu saya melakukan penelitian ini. 8. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya. 9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi. 10. Direktur RSUD. Dr. Pirngadi Medan yang telah memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama bertugas di rumah sakit tersebut. 11. Kepada seluruh teman sejawat PPDS yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, dokter muda, bidan, paramedik, karyawan / karyawati di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU dan pasien pasien yang telah ikut membantu dan bekerja sama dengan saya dalam menjalani pendidikan Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi FK USU / RSUP. H. Adam Malik.

Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWTdan sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang sangat saya cintai, Papadr. H. M. Nauni Hasby dan Mama Hj.Fauzia Fatmi Siregaryang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak kecil hingga kini. Kepada saudara-saudara saya Bang Yufin dan Kak Indri, Bang Yasir dan Kak Mimi, Bang Yafis dan Yuke, terimakasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan ini dan kepada lima orang keponakan tersayang, Hasya, Aka, Haqi, Araf dan Cempaka yang telah menjadikan hari-hari saya lebih ceria sejak kehadirannya. Kepada teman-teman terdekat The Tingers dan Senang Bersamamu terimakasih telah menjadi teman berbagi cerita, teman dikala senang maupun susah. Kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan rahmat dan hidayah-nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal Alamin.

Medan, April 2015 dr. Yasmien Hasby DAFTAR ISI DAFTAR ISI...i DAFTAR SINGKATAN...x DAFTAR GAMBAR...xii BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang...1 1.2 Rumusan Masalah...4 1.3 Hipotesis Penelitian...4 1.4 Tujuan Penelitian...4 1.4.1 Tujuan Umum...4 1.4.2 Tujuan Khusus...4 1.5 Manfaat Penelitian...5 1.5.1 Manfaat Teoritis...5 1.5.2 Manfaat Aplikatif...5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Endometriosis...6 2.2 Insidensi dan Prevalensi...6 2.3 Diagnosis Endometriosis...7 2.4 Klasifikasi Endometriosis...11 2.5 Penatalaksanaan...13 2.6 Patogenesis...15 2.7 Imunologi Endometriosis...17 2.8. Hipoksia dan Inflamasi...20

2.9 Hipoksia Menginduksi Angiogenesis...24 2.10 Hypoxic-inducible Factor (HIF)-1α...27 2.11 HIF-1α pada Endometriosis...30 2.11.1 Prostaglandin...31 2.11.2 Estrogen...34 2.11.3 Leptin...35 2.11.4 Faktor Angiogenik...36 2.12 Kerangka Teori...37 2.13 Kerangka Konsep...38 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian...39 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian...39 3.3 Populasi dan Sampel Penelitian...39 3.3.1 Populasi Penelitian...39 3.3.1 Sampel Penelitian...40 3.4 Kriteria Penelitian...41 3.4.1 Kriteria Inklusi...41 3.4.2 Kriteria Eksklusi...41 3.5 Identifikasi Variabel...41 3.6 Definisi Operasional...42 3.7 Cara Kerja dan Teknik Pengumpulan Data...44 3.8 Kerangka Kerja...45 3.9 Analisis Statistik...46 BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN...47 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN...53 5.1 Kesimpulan...53 5.2 Saran...53 DAFTAR PUSTAKA...55 LAMPIRAN...63

DAFTAR SINGKATAN AFS : American Fertility Society ASRM : American Society for Reproductive Medicine bfgf : Basic Fibroblast Growth Factor bhlh-p : Basic Helix Loop Helix-Per/Arnt/Sim CA-125 : Cancer Antigen 125 COX-2 : Cyclo-oxigenase-2 CYR61 : Cysteine-rich 61 DUSP2 : Dual Specificity Phosphatase2 EPO : Erythropoietin ER : Estrogen ERK : Extracellular Signal Regulated Kinase GPR : G-protein HCC : Hepatocellular Carcinoma HIF-1α : Hypoxia-Inducible Factor-1α HREs : Hypoxia Response Elements IL : Interleukin IUI : Intrauterine Insemination IVF : In Vitro Fertilization JNK : c-jun N-terminal Kinase MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase MMP : Matrix Metalloproteinase MPC-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1 MRI : Magnetic Resonance Imaging mrna : messenger Ribonucleic Acid NK : Natural Killer ODDD : Oxygen-Dependent Degradation Domain PDGF : Platelet Derived Growth Factor PG : Prostaglandin PH : Prolyl Hydroxylase PHDs : Prolyl Hydroxylases PlGF : Phosphatidylinositol-glycan Factor PL : Phospholipase ROS : Reactive Oxidative Stress SIM : Single Minded Homologue TNF : Tumor Necrosing Factor VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VHL : Von HippelLindau Protein

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Stadium Endometriosis...12 Gambar 2. Algoritme Diagnosis dan Penatalaksanaan Endometriosis...14 Gambar 3. Patogenesis Endometriosis...20 Gambar 4. Patofisiologi HIF pada cedera sel...24 Gambar 5. Regulasi Angiogenesis tergantung Oksigen melalui Faktor Angiogenik Hypoxia-inducible Factor (HIF)...25 Gambar 6. Skema Representatif Struktur HIF-α dan HIF-β dan DNA Binding...28 Gambar 7. Regulasi Aktivitas Hypoxia-inducible Factor (HIF)...30