BAB I PENDAHULUAN. A. Latar Belakang. banyak digunakan untuk terapi arthritis rheumatoid dan osteoarthritis kronis

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Ketoprofen merupakan obat anti-inflamasi kelompok nonstreoid yang banyak digunakan untuk terapi arthritis rheumatoid dan osteoarthritis kronis (Główka dkk., 2011). Penggunaan ketoprofen secara peroral dalam jangka waktu panjang dapat berpotensi menimbulkan efek samping pada saluran gastrointestinal. Salah satu cara untuk menghindari munculnya efek samping ketoprofen adalah dengan menghantarkannya secara transdermal. Sistem penghantaran transdermal bersifat selektif dan bekerja cepat pada lokasi pengaplikasian dengan tingkat efek samping yang kecil atau tidak ada sama sekali (Adachi dkk., 2011). Pada penelitian ini ketoprofen diformulasikan ke dalam bentuk sediaan nanoemulgel yang nantinya akan dihantarkan secara transdermal. Nanoemulgel merupakan suatu sistem sediaan nanoemulsi yang dikombinasikan dengan sediaan gel guna meningkatkan viskositas nanoemulsi sehingga dapat diaplikasikan dengan mudah pada kulit (Dhawan dkk., 2014; Arora dkk., 2014). Nanoemulsi merupakan dispersi halus minyak dalam air atau sebaliknya yang distabilkan oleh lapisan film atau molekul surfaktan dan kosurfaktan yang memiliki ukuran droplet kurang dari 200 nm (Shah dkk., 2010; Chen dkk., 2010). Menurut Mou dkk. (2007), nanoemulsi menawarkan beberapa keuntungan seperti mengurangi iritasi pada kulit, memiliki kemampuan permeasi yang baik, dan memiliki drug-loading yang tinggi dibandingkan sistem pembawa lain seperti mikroemulsi, liposom, atau solid lipid nanopartikel. Ukuran droplet 1

2 2 yang kecil dapat mencegah flokulasi sehingga homogenitas dan kestabilan sistem bisa terjaga (Arora dkk., 2014). Azeem dkk. (2009) mengoptimasi jumlah komposisi antara minyak, campuran surfaktan, dan air untuk membuat nanoemulsi yang sesuai dengan kriteria yang diinginkan. Arora dkk. (2014) mengoptimasi beberapa surfaktan seperti: Transcutol P, propilen glikol, dan etanol yang ditambahkan Carbomer 940 untuk membuat nanoemulgel ketoprofen. Penelitian lainya dikemukakan oleh Bouchemal dkk. (2004) yang mengoptimasi jumlah air, campuran surfaktan dan ko-surfakatan, serta jumlah fase minyak dalam pembentukan nanoemulsi. Pada penelitian ini, jumlah komposisi Rice Bran il sebagai fase minyak, Tween 80- propilen glikol sebagai campuran surfaktan, dan air dioptimasi untuk membentuk suatu sediaan nanoemulsi yang memenuhi persyaratan ukuran dan stabilitas. Arora dkk. (2014) berhasil memformulasikan ketoprofen menjadi nanoemulgel yang memiliki ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 55,40 ± 0,58 nm dengan menggunakan asam oleat sebagai fase minyak, tween 80 dan Transcutol P sebagai campuran surfaktan, serta Carbomer 940 sebagai thickening agent. Bernardi dkk., (2011) menggunakan Rice Bran il dalam pembuatan nanoemulsi yang dikombinasikan dengan campuran sorbitan oleat-peg 30-minyak jarak sebagai surfaktan, dan menghasilkan ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 69 ± 17 nm. Jufri & Natalia (2014) menggunakan propilen glikol-tween 80 sebagai campuran surfaktan yang dikombinasikan dengan minyak jintan hitam dalam formulasi nanoemulsi yang memiliki ukuran tetesan sebesar 71,67 nm.

3 3 Singla dkk. (2012) memaparkan bahwa CMC-Na merupakan thickening agent yang cocok untuk digunakan sebagai penambah viskositas nanoemulsi. Mohammed (2001) mengemukakan bahwa 3% CMC-Na berpengaruh besar terhadap viskositas dan kemampuan permeabilitas natrium diklofenak pada kulit dibandingkan dengan sediaan yang beredar di pasaran. ptimasi formula nanoemulsi ketoprofen menggunakan Rice bran oil, Tween 80-propilen glikol, dan air dilakukan pada penelitian ini. Konsentrasi ketoprofen yang digunakan sebesar 2,5% berdasarkan penelitian Arora dkk. (2014). Rice Bran il sebagai fase minyak yang mengandung 38,4% asam oleat mampu melarutkan ketoprofen dengan baik. Tween 80 sebagai surfaktan hidrofil non-ionik banyak digunakan sebagai agen pengemulsi pada preparasi emulsi /W yang stabil karena memiliki HLB 15,0, sedangkan propilen glikol sebagai kosurfaktan memiliki HLB 3,4. Nanoemulsi bertipe /W yang stabil memiliki nilai HLB campuran lebih besar daripada 10,0 (Sevcikova dkk., 2011). Nanoemulsi optimum yang terbentuk kemudian ditambahkan CMC-Na sebagai thickening agent, kemudian diuji organoleptis, homogenitas, ph, viskositas, daya sebar, daya lekat, keseragaman kandungan, dan ukuran tetesan nanoemulsi dari sediaan nanoemulgel tersebut. B. Rumusan Masalah Permasalahan yang dapat dirumuskan dalam penelitian ini adalah: 1. Apakah kombinasi Rice Bran il, Tween 80-propilen glikol, dan air dapat menghasilkan sediaan nanoemulsi ketoprofen yang homogen dan stabil dengan ukuran tetesan kurang dari 200 nm?

4 4 2. Bagaimanakah pengaruh penambahan CMC-Na sebagai thickening agent terhadap ukuran droplet nanoemulsi yang dibuat? 3. Apakah penambahan CMC-Na sebagai thickening agent dapat menghasilkan nanoemulgel dengan ph mendekati ph kulit, viskositas, daya sebar, dan daya lekat yang sesuai untuk penghantaran transdermal, serta kandungan ketoprofen yang seragam? C. Tujuan 1. Membuat nanoemulsi ketoprofen dengan campuran Rice Bran il, Tween 80, propilen glikol, dan air yang homogen dan stabil dengan ukuran tetesan kurang dari 200 nm. 2. Mengetahui pengaruh penambahan CMC-Na sebagai thickening agent terhadap ukuran droplet nanoemulsi. 3. Mengetahui pengaruh penambahan CMC-Na sebagai thickening agent dalam pembuatan nanoemulgel yang memiliki ph mendekati ph kulit, viskositas, daya sebar, dan daya lekat yang sesuai untuk penghantaran transdermal, serta kandungan ketoprofen yang seragam. D. Manfaat Penelitian Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai formulasi ketoprofen dalam bentuk nanoemulgel sehingga dapat menjadi alternatif lain dalam memformulasikan ketoprofen terutama untuk penggunaan secara transdermal.

5 5 E. Tinjauan Pustaka 1. Ketoprofen CH 2 CH 3 H Gambar 1. Struktur Ketoprofen (Asyarie dkk., 2007) Nama kimia ketoprofen adalah asam 2-(3-benzoilfenil) propionat yang merupakan bagian dari kelompok derivat 2-arylpropionic acid (2-APA). Ketoprofen berbentuk serbuk hablur, putih, tidak berbau, dan praktis tidak larut dalam air, namun sangat mudah larut dalam alkohol, kloroform, dan eter (Depkes RI, 1995). Dosis pemakaian ketoprofen adalah 75 mg tiga kali sehari atau 50 mg empat kali sehari. Dosis tertinggi ketoprofen yang direkomendasikan untuk penggunaan oral adalah 300 mg (FDA, 2010). Ketoprofen merupakan senyawa asam lemah dengan nilai pka sekitar 4,6 (Sheng dkk., 2006). Ketoprofen memiliki kelarutan dalam air yang rendah (0,13 mg ml -1 pada 25 C), sehingga menjadi masalah pada formulasi dan membatasi aplikasi terapeutiknya (Kantor, 1986). Ketoprofen merupakan salah satu obat anti-inflamasi non-steroid (AINS) yang paling umum digunakan. bat anti-inflamasi non-steroid (AINS) merupakan kategori penting dari obat yang banyak digunakan dalam mengobati gangguan otot-tulang, seperti rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, serta beberapa gejala akibat lesi traumatik. Pemberian ketoprofen secara oral dapat menimbulkan beberapa efek samping, salah satunya iritasi gastrointestinal. Efek samping tersebut dapat memperburuk ginjal dan kardiovaskular yang pada akhirnya

6 6 menyebabkan kematian jika digunakan secara terus-menerus (Arora dkk., 2014). Ketoprofen memiliki logaritma hampir optimal untuk koefisien distribusi (noktanol/air) sebesar 2,94 sehingga ketoprofen menyebar melalui kulit jauh lebih cepat dan intens. Ketoprofen juga memiliki berat molekul yang rendah (260 dalton), sehingga ketoprofen cocok digunakan sebagai obat transdermal (Yano dkk., 1986). Arora dkk. (2014) telah melakukan penelitian bahwa 2,5% ketoprofen yang diformulasi menjadi nanoemulgel menggunakan 6% asam oleat, 35% Tween 80-Transcutol P, dan 0,6% Carbomer 940 dapat membentuk nanoemulgel yang memiliki ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 55,40 ± 0,58 nm dan memiliki kosistensi sesuai untuk sediaan transdermal. 2. Nanoemulsi Nanoemulsi merupakan dispersi halus minyak dalam air atau sebaliknya yang distabilkan oleh lapisan film atau molekul surfaktan dan ko-surfaktan yang memiliki ukuran droplet kurang dari 100 nm dan biasanya memiliki rata-rata ukuran droplet kurang dari 200 nm (Shah dkk., 2010; Shakeel dkk., 2007). Menurut Mou dkk. (2007), nanoemulsi menawarkan beberapa keuntungan seperti mengurangi iritasi pada kulit, memiliki kemampuan permeasi yang baik, dan memiliki drug-loading yang tinggi dibandingkan sistem pembawa lain seperti mikroemulsi, liposom, atau solid lipid nanopartikel. Ukuran droplet yang sangat kecil bisa menurunkan gravity force dan gerak Brown yang dipengaruhi oleh gravitasi. Ukuran droplet yang kecil juga dapat mencegah flokulasi sehingga homogenitas sistem bisa terjaga. Nanoemulsi merupakan sistem penghantaran obat yang efektif utuk sediaan transdermal karena memberikan penetrasi obat

7 7 yang cepat (Lovelyn & Attama, 2011). Rendahnya viskositas nanoemulsi menjadi masalah apabila digunakan untuk sediaan topikal sehingga perlu ditambahkan thickening agent untuk meningkatkan viskositas nanoemulsi (Arora dkk., 2014). Nanoemulsi dibuat dengan mencampurkan air, minyak, surfaktan, dan kosurfaktan. Minyak berfungsi sebagai pembawa obat yang akan digunakan. Surfaktan berfungsi sebagai penurun tegangan muka dan penstabil lapisan film antar muka. Ko-surfaktan digunakan untuk meningkatkan fungsi surfaktan sebagai penurun tegangan muka. bat yang bersifat hidrofob dapat dilarutkan ke dalam fase minyak kemudian dicampurkan ke dalam fase air dengan bantuan surfaktan dan ko-surfaktan hingga membentuk suatu emulsi dengan tipe /W (Kute & Saudagar, 2013). Pada penelitian ini digunakan nanoemulsi sebagai pembawa ketoprofen untuk meningkatkan permeabilitas ketoprofen karena nanoemulsi mampu memberikan keuntungan seperti: ukuran partikel yang kecil; stabilitas yang baik; dan memberikan sediaan yang homogen. Komponen utama nanoemulsi: a. Minyak Fase minyak memiliki peranan yang penting dalam formulasi nanoemulsi karena sifat fisikokimia minyak, seperti volume molekul, polaritas dan viskositas, secara signifikan meningkatkan spontanitas proses nanoemulsifikasi, ukuran tetesan dari nanoemulsi, dan kelarutan obat. Minyak yang digunakan pada formulasi nanoemulsi adalah minyak yang mampu melarutkan obat secara maksimal dan juga mampu menghasilkan nanoemulsi dengan ukuran tetesan yang

8 8 diharapkan (Makadia dkk., 2013). Pada penelitian ini fase minyak yang digunakan adalah Rice Bran il. Minyak sayur adalah produk alami yang tersusun atas lemak yang bisa dibagi menjadi dua kelas, yaitu saponifiable dan non-saponifiable. Lemak yang bersifat saponifiable merupakan kelompok gugus fungsi ester yang dapat dihidrolisis seperti trigliserida, asam lemak bebas, dan wax. Sedangkan lemak yang bersifat non-saponifiable adalah kelompok fat-soluble, vitamin (A dan E), dan kolesterol 90% hingga 96%. Rice Bran il terdiri dari lemak saponifiable, termasuk 38,4% asam oleat, 34,4% asam linoleat, 2,2% asam lemak linoleat tidak jenuh, 21,5% asam lemak palmitat jenuh, dan 2,9% asam lemak stearat jenuh. Fraksi non-saponifiable dari Rice Bran il berjumlah sekitar 2% hingga 4%. Komposisi ini membuat Rice Bran il memiliki nutrisi yang tinggi dibanding dengan minyak sayur lain, seperti minyak bunga matahari (1,4%), groundnut (0,2%), and safflower (1,3%) (Pestana dkk., 2008). Fraksi non-saponifiable ini terdiri dari tokoferol, tokotrienol, dan γ-orizanol (Rigo dkk., 2014). Rice Bran il banyak digunakan di industri karena karakternya yang unik, nilai pengobatan yang tinggi, dan aplikasi therapeutic yang baik. Industri kosmetik menggunakan Rice Bran il pada formulasi tabir surya, pada produk topikal pencegahaan penuaan, dan pengobatan untuk penyakit kulit (Bernardi dkk., 2011; Cicero & Gaddi, 2001). Alasan Rice Bran il digunakan pada penelitian ini dikarenakan Rice Bran il memiliki kandungan asam oleat yang cukup tinggi sedangkan ketoprofen memiliki kelarutan yang baik di dalam asam oleat (Ree dkk., 2001). Asam oleat termasuk enhancer yang baik karena

9 9 meningkatkan fluiditas lipid stratum corneum dengan meningkatkan formasi kanal air (Singh dkk., 2009). Bernardi dkk. (2011) menggunakan Rice Bran il (10%), campuran sorbitan oleat-peg-30-minyak jarak (10%) serta air (80%) yang menghasilkan ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 69 ± 17 nm. b. Surfaktan Surfaktan memiliki dua bagian yang mampu berinteraksi dengan dua fase yang berbeda. Bagian hidrofil terdiri dari gugus karboksilat yang dapat berinteraksi dengan air. Bagian hidrofob terdiri atas rantai hidrokarbon yang bersifat non-polar sehingga memudahkan untuk berinteraksi dengan dengan pelarut non-polar seperti minyak (McMurry, 2008). Konsentrasi surfaktan dalam formulasi nanoemulsi merupakan faktor penting di dalam formulasi nanoemulsi. Karakteristik surfaktan seperti: HLB (dalam minyak); viskositas; dan afinitas; berpengaruh besar pada proses nanoemulsifikasi dan pembentukan ukuran tetesan nanoemulsi (Makadia dkk., 2013). Penambahan surfaktan pada formulasi nanoemulsi dapat mengurangi tegangan antar muka sehingga dapat menghasilkan tetesan nanoemulsi yang stabil (Costa dkk., 2012). Surfaktan yang biasa digunakan untuk formulasi nanoemulsi adalah surfaktan non-ionik dengan nilai HLB tinggi yang dapat membantu pembentukan tetesan emulsi /W dengan cepat (Bharathi dkk., 2013). Pada penelitian ini surfaktan yang dipakai adalah Tween 80. Sinonim dari Tween 80 adalah Polysorbate 80, Armotan PM 20, Cremophor PS 80, dan Crillet 4. Sedangkan nama kimia dari Tween 80 adalah

10 10 polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate dan memiliki rumus molekul C64H12426 dengan berat molekul sebesar 1310 (Rowe dkk., 2009). Tween 80 banyak digunakan pada kosmetik, produk makanan, oral, parental, dan topikal dalam Pharmaceutical Formulation dikarenakan Tween 80 merupakan surfaktan non-ionik, tidak beracun, dan tidak mengiritasi serta dapat larut didalam etanol dan air. Tween 80 sering dimanfaatkan sebagai sebagai agen emulsifier, agen solubilisasi, wetting agent, dan suspending agent karena Tween 80 memiliki nilai HLB 15,0 yang sesuai dengan karakter surfaktan yang diperlukan dalam nanoemulsi serta memiliki nilai tegangan permukaan 42,5 nm/m dan viskositas 425 mpa.s (Rowe dkk., 2009). H(CH 2 CH 2 ) w (CH 2 CH 2 ) x H (CH 2 CH 2 ) y H (CH 2 CH 2 ) z C 17 H 33 (Sum of w,x,y, and z is 20) Gambar 2. Struktur Tween 80 (Rowe dkk., 2009) Shakeel dkk. (2008) mengemukakan bahwa penambahan 50% campuran Tween 80 dan Transcutol P sebagai surfaktan dapat meningkatkan stabilitas nanoemulsi 2% celecoxib hingga 2,73 tahun penyimpanan pada suhu ruang. Baboota dkk. (2007) menggunakan 10% sefsol 218-triacetin sebagai fase minyak dan 50% Tween 80-Transcutol P sebagai surfaktan yang menghasilkan tetesan nanoemulsi 2% celecoxib sebesar 34,64 ± 3,74. c. Ko-surfaktan Tujuan penambahan ko-surfaktan pada formula nanoemulsi adalah untuk untuk meningkatkan drug loading dan mengatur ukuran tetesan pada nanoemulsi (Makadia dkk., 2013). Penambahan ko-surfaktan pada formula yang mengandung

11 11 surfaktan dapat meningkatkan disolusi dan absorpsi obat pada formula yang dibuat (Han dkk., 2011). Pada penelitian ini ko-surfaktan yang digunakan adalah propilen glikol. Propilen glikol atau biasa disebut metil etil glikol merupakan cairan kental tidak berwarna dan transparan yang umum digunakan sebagai ko-solven. Propilen glikol memiliki rumus kimia C3H82 dengan berat molekul sebesar 76,09 (Rowe dkk., 2009). Propilen glikol memiliki HLB 3,4 dan diklasifikasikan sebagai Generally Recognized as Safe (GRAS) oleh FDA Amerika Serikat sehingga dapat digunakan untuk bahan tambahan makanan, obat-obatan, dan juga kosmetik (Ansel dkk., 2011). LD 50 akut propilen glikol pada mencit adalah mg/kg dan mg/kg pada tikus (Sciencelab, 2015). Menurut WH, asupan propilen glikol yang aman adalah sebesar 25 mg/kg BB (U.S HHS, 1997). Propilen glikol telah digunakan secara luas sebagai pelarut, pengekstrak, dan pengawet pada sediaan parental dan non parental. Propilen glikol merupakan pelarut yang lebih baik dibandingkan dengan gliserin dan melarutkan berbagai macam material, seperti kortikosteroid, fenol, sulfa drugs, vitamin (A dan D), alkaloid, dan anestesi lokal. Propilen glikol juga digunakan pada kosmetik dan industri makanan sebagai karier untuk emulsifier (Rowe dkk., 2009). H H H 3 C Gambar 3. Struktur Propilen Glikol (Rowe dkk., 2009) Jufri & Natalia (2014) menggunakan 5% propilen glikol dalam formula nanoemulgel 5% Black Cumin il dengan 40% Tween 80, 15% alkohol (96%),

12 12 10% air, dan 25% Carbomer 940 yang memiliki ukuran globul nanoemulsi sebesar 71,67 nm. 3. Nanoemulgel Menurut Dhawan dkk. (2014), nanoemulgel merupakan suatu sistem sediaan nanoemulsi yang dikombinasikan dengan matriks gel sehingga membentuk suatu sistem sediaan baru yang disebut nanoemulgel. Menggabungkan nanoemulsi dengan hydrogel untuk membentuk nanoemulgel telah meningkatkan formulasi topikal pada nanoemulsi. Stabilitas nanoemulsi dapat ditingkatkan dengan mengurangi tegangan permukaan dan tegangan antar muka serta meningkatkan viskositas fase cair menggunakan sistem pembentuk gel untuk penggunaan topikal yang lebih baik (Lovelyn & Attama, 2011; Shah, 2013). Nanoemulgel yang menggunakan sistem penghantaran transdermal memiliki beberapa keuntungan seperti: memberikan rute penghantaran obat yang noninvasif; memberikan penghantaran farmakokinetik yang tetap dan terkadang memiliki penghantaran farmakokinetik yang berkelanjutan; mengeliminasi firstpass metabolism pada hati; dan mengurangi efek samping yang ditimbulkan apabila digunakan metode konvensional lainnya (Benson & Watkinson, 2012). bat yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air dan etanol dapat dikombinasikan dengan sediaan nanoemulgel untuk meningkatkan kemampuan penghantaran obat (Desai, 2004). Nanoemulgel yang memiliki sistem penghantaran transdermal bersifat selektif dan bekerja cepat pada lokasi pengaplikasian dengan tingkat efek samping yang kecil atau tidak ada sama sekali (Adachi dkk., 2011). Sistem penghantaran obat yang menggunakan nanoemulgel

13 13 memiliki adhesi yang lebih baik pada permukaan kulit dan kapasitas kelarutan yang tinggi yang mengarah ke gradien konsentrasi yang lebih besar terhadap kulit, maka menghasilkan penetrasi kulit yang lebih baik (Gannu dkk., 2010). Hydrogel memiliki keterbatasan untuk dapat membawa obat yang bersifat lipofilik. leh karena itu, obat yang bersifat lipofilik dilarutkan ke dalam fase minyak pada emulsi yang kemudian ditambahkan ke dalam matriks gel untuk meningkatkan stabilitas dan pelepasan obat yang lebih baik (Asija, 2013; Panwar dkk., 2011). Selain itu, nanoemulgel menunjukkan peningkatan sifat dari thixotropic, mempermudah pengolesan, mudah dihilangkan, dan larut dalam air (Baibhav dkk., 2011). Srivastrava dkk. (2014) meningkatkan viskositas nanoemulsi ketoprofen dengan 13% eugenol sebagai fase minyak dan 37,5% Cremophore EL-Transcutol HP sebagai campuran surfaktan dan campuran P407 dan CP 934 P sebagai thickening agent menghasilkan nanoemulgel dengan viskositas yang baik dan memiliki ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 37,230±0,210 nm. Penambahan thickening agent bertujuan untuk meningkatkan viskositas pada nanoemulgel. Thickening agent dapat terdispersi dalam air, kemudian butirbutirnya yang bersifat hidrofilik akan menyerap air dan menyebabkan terjadinya proses swelling. Air yang sebelumnya ada di luar granula dan bebas bergerak, tidak dapat bergerak lagi dengan bebas sehingga keadaan larutan lebih mantap dan terjadi peningkatan viskositas (Fennema dkk., 1996). Hal ini akan menyebabkan partikel-partikel terperangkap dalam sistem tersebut dan memperlambat proses pengendapan karena adanya pengaruh gaya gravitasi. Beberapa thickening agents

14 14 yang biasa digunakan yaitu karbopol 934, karbopol 940, HPMC 2910 (Kute & Saudagar, 2013). Pada penelitian ini thickening agent yang digunakan adalah Carboxymethylcellulose Sodium. Carboxymethylcellulose Sodium atau biasa disebut CMC-Na merupakan garam natrium dari polikarboksimetil eter selulosa. CMC-Na banyak digunakan pada sediaan oral dan topikal, utamanya untuk meningkatkan viskositas dan penstabil emulsi (Adeyeye dkk., 2002). Dengan konsentrasi yang tinggi, biasanya 3 6%, CMC-Na digunakan untuk menghasilkan gel yang dapat digunakan sebagai dasar untuk aplikasi dan pasta. CMC-Na juga digunakan pada self-adhesive ostomy, perawatan luka, dan dermatological patches sebagai muco-adhesive. CMC-Na juga digunakan pada kosmetik, toiletries, operasi prostetik, personal hygiene, dan produk makanan (Rowe dkk., 2009). Na H Na H H H H H n/2 Gambar 4. Struktur Carboxymethylcellulose Sodium (Rowe dkk., 2009) Singla dkk. (2012) menyarankan penggunaan 1% CMC-Na untuk meningkatkan viskositas nanoemulsi agar cocok digunakan sebagai sediaan transdermal. Mohammed (2001) mengemukakan bahwa 3% CMC-Na berpengaruh besar terhadap viskositas dan kemampuan permeabilitas natrium diklofenak pada kulit dibandingkan dengan sediaan yang beredar di pasaran.

15 15 4. Simplex lattice design ptimasi menggunakan simplex lattice design merupakan metode dalam desain eksperimental berbasis pada pengolahan data menggunakan persamaan matematis. Kombinasi bahan dalam formulasi dibuat sedemikian rupa sehingga data eksperimen dapat digunakan untuk memprediksi respon dengan cara yang sederhana dan efisien (Bolton & Bon, 2010). Proporsi semua komponen dalam campuran bernilai satu yang menyebabkan proporsi tidak sepenuhnya independen. Setiap perubahan proporsi salah satu komponen dalam campuran akan merubah proporsi sedikitnya satu atau lebih komponen lainnya. Apabila q adalah komponen dari zat aktif dan eksipien dengan desain proporsi X1, X2,...,Xq, maka : 0 Xi 1 (Xi merupakan angka 1 sampai q) (1) Jumlah campuran yang terdiri dari beberapa komponen selalu sama, dapat dinyatakan sebagai persamaan 2. X1 + X Xq = 1 (2) Area yang menyatakan semua kemungkinan kombinasi komponenkomponen dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas suatu gambar dengan q tiap sudut dan q1. Jika ada tiga komponen (q=3) maka area dinyatakan dalam dua dimensi yang merupakan gambar segitiga sama sisi seperti yang terlihat pada gambar 5.

16 16 Gambar 5. Simplex Lattice Design Model Tiga Komponen (Armstrong, 2006) Tiga komponen di desain sebagai X1, X2, dan X3. Setiap sudut dalam segitiga sama sisi tersebut menunjukkan komponen murni. Titik B menunjukkan komponen murni X2. Begitu juga untuk titik A dan C. Batas-batas dari segitiga berupa garis lurus mewakili sistem dua komponen. Titik D merupakan campuran komponen X1 dan X3. Skala masing-masing komponen meningkat searah dengan arah jarum jam. Bagian dalam dari segitiga seperti titik E merupakan campuran komponen X1, X2, dan X3. Penentuan batas bawah dan batas atas dalam setiap komponen menyebabkan area dari segitiga sama sisi menjadi lebih kecil (Armstrong, 2006). F. Landasan Teori Nanoemulsi merupakan campuran antara minyak dan air yang distabilkan oleh surfaktan serta memiliki ukuran tetesan pada rentang ukuran nanopartikel. Untuk membentuk suatu sistem nanoemulsi yang memiliki ukuran partikel pada rentang nanopartikel, zat aktif yang digunakan harus terlarut dengan baik dalam minyak pada pembentukan nanoemulsi bertipe /W (Makadia dkk., 2013). Rice

17 17 Bran il digunakan sebagai fase minyak memiliki kandungan asam oleat dan asam linoleat yang tinggi dan dapat melarutkan ketoprofen dengan baik sebagai zat aktif. Pada penelitian sebelumnya, Arora dkk., (2014) berhasil memformulasikan nanoemulsi ketoprofen dengan menggunakan asam oleat sebagai fase minyak menjadi sediaan nanoemulgel dengan ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 55,40 ± 0,58 nm. Bernardi dkk. (2011) pernah menggunakan Rice Bran il yang dikombinasikan dengan campuran sorbitan oleat-peg 30- minyak jarak sebagai surfaktan dalam pembuatan nanoemulsi yang menghasilkan ukuran tetesan nanoemulsi sebesar 69 ± 17 nm. Komponen pembentuk nanoemulsi lainnya adalah campuran surfaktan dan ko-surfaktan yang berfungsi sebagai penurun tegangan muka antara minyak dan air. Campuran surfaktan dan ko-surfaktan akan menurunkan tegangan muka antara air dan minyak secara maksimal karena interaksi antara keduanya akan mempercepat proses emulsifikasi dan akan membuat nanoemulsi menjadi lebih stabil. Tween 80 dan propilen glikol digunakan sebagai campuran surfaktan pada penelitian ini. Tween 80 memiliki nilai HLB 15,0 yang sesuai dengan karakter surfaktan yang diperlukan dalam nanoemulsi. Tween 80 dapat larut didalam etanol dan air. Selain itu juga, Tween 80 memiliki nilai tegangan permukaan 42.5 nm/m dan viskositas 425 mpa.s (Rowe dkk., 2009). Propilen glikol memiliki HLB 3,4 diharapkan mampu membantu menurunkan tegangan muka antara air dan minyak dengan mengatur ukuran tetesan nanoemulsi (Makadia dkk., 2013). Kombinasi komposisi antara Tween 80 dan propilen glikol akan menghasilkan nilai HLB yang sesuai untuk membuat suatu sediaan nanoemulsi. Jufri & Natalia

18 18 (2014) menggunakan propilen glikol-tween 80 sebagai campuran surfaktan yang dikombinasikan dengan minyak jintan hitam yang berhasil menghasilkan nanoemulsi dengan ukuran tetesan sebesar 71,67 nm. Viskositas nanoemulsi perlu ditingkatkan untuk sediaan yang diberikan secara transdermal karena peningkatan tersebut berbanding lurus dengan daya lekat dan berbanding terbalik dengan daya sebar nanoemulsi. Pada penelitian ini digunakan CMC-Na yang merupakan garam natrium dari polikarboksimetil eter selulosa sebagai thickening agent yang akan meningkatkan viskositas dan stabilitas dari nanoemulsi. Pada penelitian sebelumnya, Singla dkk. (2012) memaparkan bahwa CMC-Na merupakan thickening agent yang cocok untuk digunakan sebagai penambah viskositas dari nanoemulsi. Mohammed (2001) mengemukakan bahwa 3% CMC-Na berpengaruh besar terhadap viskositas dan kemampuan permeabilitas natrium diklofenak pada kulit dibandingkan dengan sediaan yang beredar di pasaran. Karri dkk. (2014), menyatakan bahwa penambahan thickening agent dapat meningkatkan ukuran tetesan dari nanoemulsi. Menurut Eid dkk. (2014), penambahan thickening agent seperti karbopol 934 dapat memperbesar ukuran tetesan nanoemulsi namun masih pada rentang ukuran nanopartkel. Berdasarkan beberapa hasil penelitian terdahulu, penggunaan Rice Bran il yang mengandung asam oleat, Tween 80 dan propilen glikol diharapkan dapat menghasilkan nanoemulsi ketoprofen dengan karakteristik yang baik sehingga dapat menghasilkan sediaan nanoemulgel yang sesuai dengan karakteristik yang dikehendaki setelah ditambahkan CMC-Na.

19 19 G. Hipotesis 1. Campuran ketoprofen, Rice Bran il, Tween 80, propilen glikol, dan air dapat membentuk sistem nanoemulsi yang homogen dan stabil dengan ukuran tetesan kurang dari 200 nm. 2. Penambahan CMC-Na dalam pembuatan nanoemulgel ketoprofen dapat mempengaruhi ukuran tetesan nanoemulsi. 3. Penambahan CMC-Na dalam pembuatan nanoemulgel ketoprofen memiliki ph mendekati ph kulit, viskositas, daya sebar, dan daya lekat yang baik, serta kandungan ketoprofen yang seragam.