KARAKTERISTIK RADIOFARMAKA SIDIK OTAK 99mTc-L,L-ECD Nanny Kartini H., Rukmini I., Iswahyudi.* * Puslitbang Teknik Nuklir -BATAN

Transkripsi

1 Karakteristik Radiofarmaka Sidik Otak 99/NTc-L,L-ECD (Nanny Kartini) SSN KARAKTERSTK RADOFARMAKA SDK OTAK 99mTc-L,L-ECD Nanny Kartini H., Rukmini., swahyudi.* * Puslitbang Teknik Nuklir -BATAN ABSTRAK KARAKTERSTK RADOFA RMAKA SmlK OT AK 99mTc-L,L-ECD. Radiofarmaka 99rnTc-L,L-ECD adalah sediaan yang digunakan untuk tujuan studi perfusi otak (cerebral perfusion study), telah berhasil diformulasi di P3TkN-BATAN yang terdiri dari dua buah kit-kering. Vial pertama mengandung ligan penukar Ca-glukoheptonat dan reduktor SnC2.2H20, vial kedua mengandung ligan utama L,L-etil sisteinat dimer (L,L-ECD), reduktor SnC12.2H20 dan pembawa. Dari hasil percobaan sediaan 99rnTc-L,L-ECD mempunyai kemumian radiokimia 94,1 :t 5,5 % serta bermuatan listrik netral. Lipofilisitas (P) sediaan 99rnTc-L,L-ECD diketahui dengan menentukan koefisien partisinya dalam oktanol-air P = 23,62 :t 3,56 atau log P = 1,4, dan besamya ikatan dengan protein plasma manusia adalah 57,42 :t 1,5 %. Uji biodistribusi dilakukan terhadap tikus putih galur Wistar. Hasilnya menunjukkan bahwa pada lima menit pasca injeksi (p.i) hanya sebesar 0,13 :t 0,07 % terakumulasi dalam otak dan kemudian menu run sampai 0,03 :t 0,01 % pada tigajam p.i. Ekskresi sediaan ini sebagian besar melalui ginjal dimana pada lima menit p.i. sebesar 6,35 :t 2,88 % yang terns nook sampai 10,63 :t 5,67 % pada tiga jam p.l. Kata kudci : ECD, sidik otak, karakteristik, radiofarmaka. ABSTRACT CHARACTERSTCS OF 99mTc-L,L-ECD BRAN MAGNG RADO- PHARMACEUTCAL. 99mTc-L,L-ECD radiopharmaceutical is used for cerebral perfusion study, has been formulated in P3TkN-BATAN which consist of two dried-kit vials. The first vial contains Ca-glucoheptonate as exchange ligand and SnC12.2H20 as reducing agent and the second vial contains L,L-etilene cysteinate dimer as principal ligand, SnC12.2H20 and carrier. From experiment was obtained that 99mTc-L,L- ECD has radiochemical purity of 94,1 :t 5,5 % and a neutral electricity 43

2 Jurnal Sa ins dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol., No.2, Agustus 2000: 43: 58 /SSN/4//- 348/ charge. Lipophilicity of 99mTc-L,L-ECD was obtained by determination of octanol-water partition coefficient P = 23,62:t 3,56 or log P = 1,4, and the human plasma protein binding was 57,42 :t 1,5 %. The biodistribution study was done on Wistar white rats. The results show that accumulation in brain five minutes post injection (p.i) was 0,13 :t 0,07 % and decreased up to 0,03 :t 0,01 % at three hours p.i. Mostly the excretion of 99mTc- L,L- ECD was through urinary system and its rate was 6,35 :t 2,88 % at five minutes p.i.and increase up to 10,63 :t 5,67 % at three hours p.i. Key words: ECD, brain imaging, characteristics, radiopharmaceutical. PENDAHULUAN Preparat radiofarmasi bertanda radionuklida 99mTc dibuat dalam bentuk kit-kering. Sediaan ini yang mengandung ligan tertentu clan diracik dengan bahan-bahan lain yang diperlukan untuk menghasilkan suatu reaksi pembentukan kompleks dengan 99mTc, dimana senyawa kompleks 99mTc-ligan yang terjadi dapat terakumulasi dalam tubuh manusia secara selektif [1,6]. Faktor-faktor fisikokimia dari radiofarmaka yang dapat mempengaruhi biodistribusinya antara lain adalah lipofilisitas, berat clan ukuran molekul, muatan, bentuk clan stereokimia, ikatan hidrogen clan biotransformasi. [6]. Radiofarmaka 99mTc-L,L-etil sisteinat climer (99mTc-L,L-ECD) merupakan radiofarmaka sidik otak yang ideal untuk digunakan dalam uji perfusi otak. Radiofarmaka ini telah dapat disintesis clan diformulasi di P3TkN-BATAN (dulu PPTN-BATAN) [3,5], berdasarkan metode penandaan tidak langsung (indirect labelling) yaitu melalui reaksi penukaran dengan 99mTc-glukoheptonat. 44

3 Karakteristik Radiofarmaka Sidik Otak 99mTc-L,L-ECD (Nanny Kartini) SSN TCVO." + SnC2 ~ 0 C" 1\ v., C Tc C' " C CaO."...0 C f + HO-CH Tc-GHA (C H 0 H). r CH2OH -0, 0 0- HC -0 " 0 -CW H2C -0" Tc " 0 -CH2.(HOHC) HOH2C + (CHOH). CH20H ECD H2C -CH2 H3CH2COOC -NH HN -COOCH2CH3 H2C -SH HS -CH2 H2C H3CH2COOC -N H2C -5 SASTc-GHA < Tc-ECD Untuk mempermudah penggunaan di rumah sakit maka sediaan ini dibuat dalam bentuk kit-kering clan diformulasi terdiri dari dua buah vial. Vial pertama mengandung ligan penukar Ca-giukoheptonat clan reduktor SnCl2.2H20, Berta vial kedua mengandung ligan utama ECD, reduktor SnCl2.2H20 clan pembawa. Untuk menjamin bahwa sediaan ini dapat digunakan clan dipasarkan kepada konsumen, maka sediaan terse but hams mempunyai karakteristik yang unggul. Karakteristik yang dipelajari meliputi kemurnian radiokimia, muatan listrik, 45

4 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol.. No.2. Agustus SSN / besarnya ikatan dengan protein plasma, kestabilan, lipofilisitasnya clan biodistribusinya dalam hewan percobaan [1,4,8]. Kemurnian radiokimia sangat penting ditentukan, karena ini akan menjamin apakah sediaan itu benar-benar berada pada bentuk kimia yang diinginkan clan sekaligus untuk memperkecil terjadinya akumulasi pada organ-organ lain selain otak. Sejalan dengan penentuan kemumian radiokimia ini dapat diketahui pula muatan dati senyawa tersebut, darah otak harus mempunyai muatan netral. dengan lipofilisitas karena sediaan yang dapat melewati sawar Demikian pula halnya sediaan, mempunyai peranan yang sangat penting agar sediaan itu dapat menembus sawar darah otak [1,4,8,9]. Sediaan untuk studi perfusi otak harus mempunyai ikatan yang relatif kecil dengan protein plasma. Karena itu besamya parameter tesebut dati sediaan 99mTc-L,L-ECD harus ditentukan [4,8,9]. Kestabilan sediaan 99mTc-L,L-ECD sangat penting, sehingga dapat diketahui berapa lama sediaan ini masih dapat digunakan setelah pencampuran antara kit-kering dengan radionuklida 99mTc [8,9]. Biodistribusinya memberikan setelah disuntikkan di dalam hewan percobaan suatu hal yang akan gambaran di organ mana sediaan ini akan terakumulasi secara intravena. BAHAN DAN PERALATAN Bahan yang digunakan adalah kit-kering L,L-ECD, kit-kering ligan penukar (Ca-glukoheptonat) buatan P3TkN, larutan 99mTc perteknetat dari generator 98Mo_99mTc buatan PPR-Serpong, kertas Whatman 31ET, metanol (E. Merck) dad dapar fosfat 0,05 M ph 7,0, dad binatang percobaan tikus putih galur Wistar. 46

5 Karakteristik Radiofarmaka Sidik atak 99mTc-L,L-ECD (Nanny Kartini) SSN Peralatan yang digunakan adalah seperangkat alat kromatografi kertas, seperangkat alat elektroforesis kertas, seperangkat alat bedah, alat timbang (Sauter), dose calibrator (kalibrator dosis), pencacah saluran tunggal (Schlumberger). TATA KERJA Pen ediaan kit-kerin Tiap kit mengandung 20 mg Ca-glukoheptonat, 40 ~g SnC12.2H20 yang dilarutkan dalam air suling steril clan ph diatur menjadi 9,5-10. Sediaan ini dikeringkan dengan sistem beku clan vakum, clan kemudian disimpan di lemari pendingin ( 4oC ). Penllediaan kit-kerincl l(clan utama L.L-ECD fl.l-etil sisteinat dimerl {vial ~l Tiap kit mengandung 1 mg ECD yang dilarut~an dalam NaC fisiologis steril, 12 mg manitol dilarutkan dalam air suling steril dan 20 ~g SnC12.2H20 yang dilarutkan dalam air suling steril. Volume akhir sediaan diatur sampai 0,5 ml dan ph 2,5-3,0. Sediaan ini dikeringkan dengan sistem beku dan vakum, kemudian disimpan di leman pendingin (4oC). Penyediaan sediaan 99mTc(V)-L,L-ECD. Sebanyak lima -sepuluh mci larutan 99mTc(V)-perteknetat yang diperoleh dari generator 99Mo/99m'rC dimasukkan ke dalam vial kitkering ligan penukar (vial A) dikocok sebentar hingga tercampur sempuma. Kemudian sediaan ini seluruhnya dipindahkan secara aseptis ke dalam vial ligan utama (vial B), kocok sempuma clan 117

6 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol., No.2, Agustus 2000: /SSN /4/ / -348/ dibiarkan pada temperatur kamar selama 20 menit. Radiofarmaka 99mTc-L,L-ECD siap untuk digunakan atau dianalisis. Penentuan kemumian radiokimia dan muatan listrik dari radiofannaka 99mTc- A~ -,- L-ECD -~- Sediaan 99mTc-L,L-ECD ini ditentukan kemumian radiokimianya dengan gabungan antara kromatografi kertas clan elektroforesis kertas. Kromatografi kertas dilakukan dengan menggunakan kertas Whatman 31ET (1,Ox15 cm) dengan pelarut metanol 85%. Dengan sistem ini dapat dipisahkan 99mTc-L,L-ECD dari pengotor radiokimianya yaitu 99mTc(tereduksi) baik bentuk oksida maupun hidroksidanya clan 99mTc(V)-glukoheptonat. Sistem elektroforesis kertas dilakukan menggunakan kertas Whatman 31ET (1,0 x 24 cm) clan pelarut dapar fosfat 0,05 M ph 7,0, tegangan 350 V clan lama migrasi satu jam. Dengan sistem ini dapat dipisahkan 99mTc-L,L-ECD dari pengotor radiokimia 99mTc(V)-perteknetat. Dari basil kedua sistem terse but dapat diketahui kemumian radiokimia dari sediaan 99mTc-L,L-ECD yang diproduksi. Penentuan li 0 lisitas sediaan 99mTc-L L-ECD Sediaan 99mTc-L,L-ECD sebanyak ~ ((tergantung dari besarnya aktivitas) dicampur dengan 2000 ~ NaC fisiologis (ph=7,4) clan 2000 ~ n-oktanol, kemudian dikocok dengan pengaduk vortex selama 5 menit. Setelah itu disentrifugasi pada 3000 rpm selama 10 menit. Masing-masing rase organik clan air diambil ~ clan dr

7 Karakteristik Radiofarmaka Sidik atak 99mTc-L,L-ECD (Nanny Kartini) SSN dicacah. Besarnya lipofilisitas sediaan dapat dihitung dari koefisien partisi oktanol/air dengan rumus : Lipofilisitas = Koef. partisi 0/ A (P) : cacahan rasa oktanol cacahan rasa air (NaCl) Selanjutnya sejumlah tertentu rasa oktanol diambil clan dimasukkan ke dalam tabung lain kemudian ditambah sejumlah yang sarna NaC fisiologis (ph=7,4), dikocok dengan pengaduk vortex selama lima menit clan disentrifugasi selama sepuluh menit. Sebanyak 5-20 ~ dari tiap rasa dicacah clan kemudian koefisien partisi oktanolj air dapat dihitung. Perlakuan ini diulang beberapa kali sampai koefisien partisi oktanolj air konstan. Besarnya lipofilisitas ini biasanya dinyatakan dengan besaran log P. Penentuan besamya ikatan denaan orotein olasma Sebanyak 50 ~l sediaan 99mTc-L,L-ECD dicampur dengan 500 ~ plasma darah manusia dari 4 orang volunter yang berbeda, diaduk dengan pengaduk vortex kemudian diinkubasi pada 37 C selama sepuluh menit. Setelah itu ditambah 1 mllarutan NaC fisiologis dan 1 ml larutan TCA 5%, diaduk dan disentrifugasi pada 3000 g selama 15 menit, Supematan di ambil dengan hati-hati dan endapan yang ada dicuci kembali dengan 1 ml NaC fisiologis dan 1 ml larutan TCA 5%, Setelah disentrifugasi seperti di atas, supernatan diambil dan endapan dicacah dengan kalibrator dobis, Persen ikatan protein plasma = cacahan endapan x 100 % cacahan total 49

8 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol., No.2, Agustus 2000: 43: 58 /SSN /4/ / Stabilitas sediaan 99mTc-L.L-ECD Sediaan Kemudian 99mTc- L,L- ECD disimpan pada temperatur kamar. setelah 60, 120, 180, 240, 300, 360 menit dad 24 jam kemumian radiokimianya ditentukan kembali. Setelah dibandingkan dengan besarnya kemumian radiokimia awal, dapat diketahui berapa lama sediaan terse but masih tetap stabil. Penaanth Jenaerinaan kit L,L-ECD terhadaj kemumian radiokimia Sediaan ligan penukar Ca-glukoheptonat clan ligan utama L,L-ECD supaya tahan lama clan mudah dalam pendistribusiannya ke rumah sakit, dibuat dalam bentuk kit-kering, dengan cera beku vakum (liofilisasi). Untuk mengetahui adanya pengaruh pengeringan terhadap hasil 99mTc-L,L-ECD maka kemurnian radiokimia dari sediaan 99mTc- L,L-ECD sebelum clan sesudah dikeringkan dibandingkan. Penentuan biodistribusi terhadap hewan percobaan Kepada tujuh ekor tikus putih galur Wistar disuntikkan 99mTc-L,L- ECD sebesar 2,0-2,5 mci melalui vena ekor. Kemudian setelah selang waktu lima, 30; 60; 120; clan 180 menit, masing-masing satu ekor hewan untuk setiap selang waktu dibius sampai mati clan kemudian dibedah. Cuplikan dari masing-masing organ diambil clan ditimbang kemudian dicacah dengan pencacah saluran tunggal. Organ yang diperiksa adalah kulit, otot, tulang, darah, usus, hati, limpa, ginjal, jantung, paru-paru, tiroid, otak clan kandung kemih. Percobaab ini dilakukan dengan lima kali pengulangan. 50

9 Karakteristik Radiofarmaka Sidik Otuk 99mTc-U-ECD (Nanny Karlini) /SSN/4//.348/ Setelah diketahui cacahannya, maka persen penimbunan per gram organ dapat dihitung dengan menggunakan rumus sebagai berikut: Persentase penimbunan per gram organ : cacahan per gram organ x 100 %. cacahan yang suntikan Penentuan blood clearance 99mTc-L,L-ECD oada hewan oercobaan. Sediaan 99mTc-L,L-ECD sebesar 1,0-1,5 mci / 0,1-0,2 m1 disuntikkan pada hewan percobaan tikus putih galur Wistar melalui vena ekor, clan setelah lima, 30, 60, 120 clan 180 menit sebanyak 0,2 ml darahnya diambil langsung dari jantung clan dijaga agar hewan tersebut tidak mati. Sebanyak 5 ~ dari tiap cuplikan darah dicacah dengan pencacah saluran tunggal, clan aktivitas yang masih ada dalam 1 ml darah dapat dihitung. Percobaan ini dilakukan dengan tiga kali pengulangan. BASL DAN PEMBAHASAN Kemumian radiokimia 99mTc-L, L-ECD yang ditentukan dati beberapa kit-kering, diperoleh bahwa besarnya adalah 94,1 :t 5,5 %. Senyawa kompleks teknesium yang dapat melewati sawar darah otak (SDO) biasanya bersifat netral, lipofil clan molekulnya relatif kecil ( <500 dalton) dengan kompleks yang mempunyai inti tunggal dengan TCO3+ sebagai intinya [2,6]. Dari hasil kromatogram menunjukkan bahwa sediaan 99mTc(V)-L,L-ECD lebih mudah larut dalam pelarut yang bersifat nonpolar dari pada pelarut yang polar. Sedangkan dari hasil elektroforesis diketahui bahwa sediaan ini mempunyai muatan 51

10 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol., No.2, Agustus /SSN /4//- 348/ yang netral, hal ini terbukti dengan tinggalnya sediaan ini pada titik awal (tidak bergerak ke arah katoda maupun anoda)[9). Lipofilisitas adalah afinitas dari suatu sediaan (senyawa) untuk larut dalam lipida, clan ini sebagai gambaran bahwa sediaan tersebut dapat menembus lipida dari membran biologi terutama pada membran sawar darah otak [2,9). 99mTc-L,L-ECD merupakan suatu senyawa kompleks dalam bentuk ester sehingga bersifat lipofil clan dengan mudah melewati membran sawar darah otak. Setelah berada di dalam Bel-Bel parenkim otak dengan adanya enzim esterase, sediaan ini akan diurai menjadi bentuk asamnya yang lebih bersifat hidrofil, karena itu akan sulit dapat berdifusi kembali menembus membran SDO clan akan terperangkap di dalam sel-sel otak dalam waktu yang cukup lama sehingga memungkinkan untuk dilakukan studi perfusi otak [1,2,9]. Hasil dari penentuan lipofilisitas yang dilakukan dari dua kali pengulangan, ternyata hasilnya menunjukkan bahwa besarnya koefisien partisi oktanol-air sediaan 99mTc-L,L-ECD adalah P= 23,62 :f: 3,56 atau log P=1,4. Menurut Hansch dkk.[4) log P=2 adalah lipofilisitas yang optimum untuk dapat menembus SDO. Sedangkan menurut Dischino dkk. [4] menemukan bahwa persentase penangkapan oleh otak mencapai maksimal dengan nilai log P= 1,0-3,0, kemudian menurun secara linier dengan bertambahnya lipofilisitas. Dengan log P= 1,4 diharapkan sediaan 99mTc-L,L-ECD ini dapat menembus SDO clan terakumulasi di otak. Besarnya ikatan dengan protein plasma dari sediaan ini adalah 57,42 :!: 1,5 %. Hal ini menunjukkan bahwa sediaan ini mempunyai ikatan yang cukup besar dengan protein plasma clan ini akan 52

11 Karakteristik Radiofarmaka Sidik Otuk 99mTc-L.L-ECD (Nanny Karlini) SSN berpengaruh terhadap biodistribusi dan penetrasinya ke dalam otak [4,9J. Kemumian radiokimia sediaan 99mTc- L,L- ECD pengeringan ligan ECD clan glukoheptonat sebelum adalah 95,26 % sedangkan sesudah pengeringan ialah 94,1 %. Hal ini menunjukkan bahwa pengeringan sediaan ligan dengan sistem liofilisasi masih tetap mempunyai kemurnian radiokimia > 90%. Sediaan 99mTc-L,L-ECD ternyata masih stabil setelah disimpan pada suhu kamar selama enam jam setelah pencampuran kit-kering L,L-ECD dengan larutan radionuklida Tc-99m, dad kemudian setelah 24 jam kemurnian radiokimianya turun sampai 82,5 %. Hal ini dapat dilihat pada Gambar 1. ~.! E ~ 0 :c ~ c.! ~ ~ j E ~ waktu penyimpanan (jam) Gambar 1. Kemurnian radiokimia sediaan 99mTc-L,L-ECD setelah penyimpanan pada suhu kamar selama 24 jam. 53

12 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol.. No.2. Agustus /SSN/4//-348/ Uji biodistribusi sediaan 99mTc-L,L-ECD di dalam tubuh tikus putih galur Wistar, menunjukkan bahwa sediaan ini terakumulasi dalam beberapa organ tubuh yang diperiksa dengan jumlah (persentase) penimbunan yang bervariasi (tabell). Sediaan ini banyak terekskresi lewat urine pada 5 menit pasca injeksi, clan sebagian ke dalam usus clan hati. Ekskresi melalui ginjal makin lama makin tinggi, sampai 3 jam pasca injeksi mencapai 10,63 :t: 5,67 % per gram organ sedangkan melalui usus clan hati makin rendah. Penangkapan sediaan ini oleh otak tikus putih ternyata sangat kecil, hal ini dapat terlihat pada Tabell clan Gambar 2. Menurut pustaka [4] retensi yang tinggi dari sediaan ini di dalam otak hanya terdapat pada binatang mamalia tingkat tinggi clan manusia. Sedangkan dalam spesies yang lebih kecil sediaan ini tidak dapat bertahan atau bahkan gagal masuk ke dalam otak. Juga dijelaskan bahwa perbandingan biodistribusi sediaan ini dalam otak manusia clan tikus pada 5 menit p.i. adalah 8 : 1, sedangkan setelah 1 jam p.i. adalah 65 : 1. Karena itu diharapkan bahwa penangkapan clan retensi sediaan ini oleh otak manusia akan lebih baik clan dapat memberi gambaran otak yang memenuhi harapan bagi studi perfusi otak di Bidang Kedokteran Nuklir. 54

13 """ ~. Karaklerislik Radiofarmaka Sidik a'ak 99mTc-L,L-ECD (Nanny Karlini) SSN Tabel 1. Penimbunan aktivitas di dalam organ hewan c 0 V C... 0 ~ 0 C V C ~.a E 0 '2 41 Co Waktu pasta injeksi (menit) Gambar 2. Penimbunan aktivitas sediaan 99mTc-L,L-ECD dalam otak (seluruh organ otak setelah 5 sampai dengan 180 menit pasca injeksi. 55

14 ~ Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. J. No.2. Agustus 2QQQ : SSN f 1.4 ~ 1.2 E 1-! C-e f" j Waktu p.i (menit) Gambar 3. Waktu paro biologis dalam darah 99mTc-L,L-ECD pada hewan percobaan Gambar 3 menunjukkan pola blood clearance dari sediaan 99mTc-L,L-ECD. Dalam gambar terlihat bahwa Te-darah (waktu paro efektif darah) adalah sekitar 30 menit p.i. Data ini dapat melengkapi informasi yang diberikan kepada pemakai radiofarmaka ini, bahwa sediaan 99mTc-L,L-ECD di dalam darah hanya dalam waktu 30 menit aktivitasnya tinggal setengahnya. KESMPULAN Dari basil yang diperoleh menunjukkan bahwa radiofarmaka 99mTc-L,L-ECD yang di buat mempunyai karakteristik sebagai berikut : 56

15 Karakteristik Radiofarmaka Sidik Otak 99mTc.ECD (Nanny Kartini) /SSN/4//-3481.Mempunyai kemurnian radiokimia 94,1 :!: 5,5 %, bermuatan listrik netral dad stabil sampai dengan enam jam setelah pencampuran kit kering dengan larutan 99mTc-perteknetat. Mempunyai lipofilisitas (log P) = 1,4 dad besarnya ikatan dengan protein plasma manusia sebesar 57,42 :!: 1,5 %..Akumulasi di dalam otak tikus Wistar sangat kecil yaitu 0,13 :!: 0,07 % pacta lima menit p.i. dad menurun sampai 0,03 :t: 0,01 % pacta tiga jam p.i. Waktu para efektif dalam darah (Te-darah) = 30 menit dad ekskresinya sebagian besar melalui saluran urine. Dengan mengetahui karakteris~ik sediaan 99mTc-L,L-ECD, dapat disimpulkan bahwa sediaan tersebut memenuhi persyaratan radiofarmaka dad dapat dilanjutkan untuk percobaan klinis terhadap manusia. DAFT AR PUST AKA AEA TECDOC, 805, Production of 99mTc-radiopharmaceuticals for brain, heart and kidney imaging, AEA, July ~. 2 OWUNWANNE A.,PATEL M,SADEK S., The Handbook of Radiopharmaceuticals, Chapman & Medical, London, 1995, NANNY KARTN, SANTOSO D., HANAFAH A., Formulasi Radiofarmaka 99mTc-l, l-eil Sisteinat Dimer (ECD), Seminar Sains dan Teknologi Nuklir, PP'N-Bandung, :. NOWOTNK, D.P., Technetium Based Brain Perfusion Agents in Radiopharmaceuticals Chemistry and Pharmacolorrv, Nunn A.D., Marcel Dekker nc., New York, 1992,

16 8. Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir ndonesia ndonesian Journal of Nuclear Science and Technology 1'01.1. No 2. AgustllS /SSN /4/ / -348/ maging Agent: n Vivo Kinetics and Biodistribution Studies in Nonnal Human Subjects, J.Nucl.Med., ~, 1989, WALOVTCH, R.C., HLL, T.C., GARRTY, S.T., CHEESMAN, E.H., BURGESS, B.A., O'LEARY, D.H.,WATSON, A.D., GANEY, M.V., MORGAN, R.A. WLLAMS S.J., Characterization of Technetium-99m- L,L-ECD for Brain Perfusion maging Part 1: Pharmacology of Tc99m- ECD in Nonhuman Primates, J.Nucl.Med. 30, 1989, YAMAUCH, H., TAKAHASH, J., SER, S., KAWASHMA, H., KOKE, H., KATO AZUMA, M., n vitro and n vivo Characterization ofa New Series of Tc-99m Complexes with N2S2 ligands, Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine, Cortina nternational-verona, tali,