EVALUASI BIOLOGIS RADIOFARMAKA 175 Yb-EDTMP UNTUK TERAPI PALIATIF PADA TULANG 1. Rizky Juwita Sugiharti, Iim Halimah, Azmairit Azis

Transkripsi

1 Evaluasi Biologis Radiofarmaka 175yb-EDTMP Untuk Terapi Paliatif Pada Tulang * ISSN (Rizky Juwita Sugiharti) EVALUASI BIOLOGIS RADIOFARMAKA 175 Yb-EDTMP UNTUK TERAPI PALIATIF PADA TULANG 1 Rizky Juwita Sugiharti, Iim Halimah, Azmairit Azis Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri - BATAN Jl.Tamansari 71 Bandung, Telp : Fax : wita@batan.go.id Diterima: Diterima dalam bentuk revisi: Disetujui: ABSTRAK EVALUASI BIOLOGIS RADIOFARMAKA 175 Yb-EDTMP UNTUK TERAPI PALIATIF TULANG. Radiofarmaka yang ideal untuk terapi paliatif tulang memerlukan energi partikel-β yang cukup dengan molekul pembawa yang stabil. Iterbium-175 merupakan salah satu radioisotop pemancar β (t 1/2 = 4,2 hari, E β (max) = 0,480 MeV) memiliki sifat radionuklida sesuai untuk digunakan dalam terapi paliatif tulang. Ligan etilen diamin tetrametilen fosfonat (EDTMP) diketahui dapat membentuk kompleks dengan stabilitas tinggi.edtmp yang ditandai dengan radioisotop 175 Yb menghasilkan 175 Yb-EDTMP, telah berhasil diproduksi di PTNBR BATAN-Bandung. Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas 175 Yb-EDTMP sebagai yang potensial untuk pencitraan tulang dan terapi paliatif tulang. Pengujian 175 Yb-EDTMP meliputi uji biodistribusi dan uji pencucian dari darah. Hasil uji biodistribusi memperlihatkan persentase radioaktivitas 175 Yb-EDTMP di tulang sebesar 12,68 %; 11,83 %; 10,00 % dan 8,20 % (% ID) berturut-turut pada 1, 3, 5 dan 24 jam pasca injeksi. Persentase radioaktivitas di lambung sebesar 0,06 (% ID/g) hingga 24 jam pasca injeksi menunjukkan 175 Yb-EDTMP tetap stabil secara in vivo. Hasil studi blood clearence dari 175 Yb-EDTMP memperlihatkan ini memiliki gambaran pencucian yang cepat dari darah. Radiofarmaka 175 Yb-EDTMP dapat menjadi yang ideal untuk diagnosis dan terapi paliatif tulang. Kata kunci: Paliatif tulang, 175 Yb-EDTMP, biodistribusi ABSTRACT BIOLOGICAL EVALUTION OF 175 Yb-EDTMP AS RADIOPHARMACEUTICAL FOR BONE PAIN PALLIATION. Ideal radiopharmaceutical used as bone pain palliatives requires a moderate energy β emitter with a stable carrier molecule. Ytterbium-175 (T 1/2 = 4.2 d, E β(max) = 0,480 MeV) has radionuclide properties suitable for palliative therapy of bone metastases. Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) is known to form complexes with high stability. The present study was conducted to evaluate EDTMP complexed with 175 Yb as radiopharmaceutical for bone imaging and potential agents for bone palliation which produced by PTNBR-BATAN Bandung. The 175 Yb-EDTMP radiopharmaceutical was tested for the biodistribution and blood clearance. The bone uptake of 175 Yb-EDTMP complexes are 12.68; 11.83; 10.00; and 8.20 (%ID) at 1, 3, 5 and 24 h post -injection. The radioactivity level in the stomach was 0.06 (%ID/g) up to 24 h p ost-injection, indicating that 175 Yb-EDTMP remained stable in vivo. The blood clearance study exhibited that 175 Yb-EDTMP had fast clearence profile from blood.this study showed that 175 Yb-EDTMP is potential as radiopharmaceutical for bone pain palliation agents. Keywords: Bone pain palliation, 175 Yb-EDTMP, biodistribution. 1 Dipresentasikan pada Seminar Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia, BATAN Unpad, 4 Juli

2 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. 15, No 1, Februari 2014; (13-18) ISSN PENDAHULUAN Pada penderita kanker prostat, payudara, paru-paru, ginjal dan tiroid di stadium tingkat lanjut, sel kanker dapat bermetastasis atau menyebar ke tulang. Metastasis di tulang ini menyebabkan rasa nyeri yang hebat sehingga semakin menurunkan kualitas hidup penderita kanker. Terapi untuk mengurangi rasa nyeri pada tulang (terapi paliatif) dengan menggunakan sediaan radiofarmasi pemancar β merupakan salah satu pilihan pengobatan disamping menggunakan analgetika dan narkotika seperti kodein dan morfin (1-3). Ligan ethylenediaminetetra-methylene phosphonic acid (EDTMP) telah diketahui dapat membentuk kompleks dengan stabilitas tinggi. Beberapa yang menggunakan EDTMP dengan radioisotop pemancar β lain seperti 153 Sm-EDTMP, 166 Ho-EDTMP dan 177 Lu-EDTMP sudah digunakan di bidang kedokteran nuklir sebagai penghilang rasa sakit akibat metastasis sel kanker ke tulang. Akan tetapi, beberapa tersebut mulai ditinggalkan oleh bidang kedokteran nuklir karena energi partikel β yang dimiliki oleh radionuklida tersebut cukup besar. Energi partikel β yang cukup besar ini selain merusak sel kanker juga merusak sel normal di sekelilingnya, selain juga dapat memberikan dosis yang tinggi pada sumsum tulang sehingga dapat menekan pembentukan sel-sel darah. Iterbium-175 ( 175 Yb) merupakan salah satu radioisotop pemancar β (T 1/2 =4,2 hari dengan E β(maks) = 0,480 MeV), dan juga merupakan radioisotop pemancar sinar γ (113 kev (1,9%), 282 kev (3,1%), 396 kev (6,5%)). Berdasarkan sifat radionuklida tersebut, 175 Yb merupakan radioisotop yang ideal yang dapat digunakan sebagai radioisotop untuk terapi sekaligus untuk diagnosis. Beberapa penelitian telah melaporkan keberhasilan EDTMP yang ditandai dengan isotop 175 Yb menghasilkan 175 Yb-EDTMP sebagai untuk diagnosis dan terapi paliatif pada tulang (5,6). Berdasarkan latar belakang tersebut, PTNBR-BATAN Bandung telah meneliti dan mengembangkan juga 175 Yb-EDTMP dengan hasil kemurnian radiokimia yang tinggi dan stabil (7,8). Pada makalah ini dilaporkan hasil pengujian lanjutan berupa evaluasi biologis 175 Yb- EDTMP meliputi uji biodistribusi dan uji pencucian dari darah. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menyajikan data biologis yang berguna bagi pemanfaatan 175 Yb-EDTMP untuk tujuan terapi paliatif yang disebabkan metastasis sel kanker ke tulang. 2. TATA KERJA 2.1. Bahan dan Peralatan Bahan utama yang digunakan dalam penelitian ini adalah 175 Yb- EDTMP buatan PTNBR Bandung. Peralatan yang digunakan adalah pencacah saluran tunggal (Ortec) untuk pencacah radioa - ktivitas, dose calibrator (Victoreen), dan timbangan analitis (Metler -Toledo). Peralatan lain yang digunakan adalah seperangkat alat bedah, syringe (Terumo), pipet mikro (Eppendorf) dan tabung reaksi. Pada penelitian ini digunakan hewan mencit ( Mus musculus) dan tikus putih 14

3 Evaluasi Biologis Radiofarmaka 175yb-EDTMP Untuk Terapi Paliatif Pada Tulang * ISSN (Rizky Juwita Sugiharti) (Rattus novergicus). Hewan uji ditempatkan pada kandang yang baik dan diberi makan dan minum yang cukup. 2.2 Penyiapan Radiofarmaka Radiofarmaka 175 Yb-EDTMP yang digunakan dalam penelitian ini memiliki ph 7,0 berupa larutan jernih dengan kemurnian radiokimia > 98% (7,8) 2.3 Uni Biodistribusi Sebanyak 100 L 175 Yb-EDTMP disuntikkan ke tubuh mencit melalui vena, mencit kemudian dibedah pada interval waktu 1, 3, 5 dan 24 jam (n=3). Organ-organ berupa otot, tulang, lambung, darah, usus halus, hati, limpa, ginjal, jantung dan paruparu kemudian diambil. Setiap organ dicacah dengan alat pencacah saluran tunggal selama 60 detik dan dihitung persentase penimbunan pada tiap gram organ (%ID/g). Penimbunan per gram organ (%ID/g) dihitung dengan persamaan [1]. cacahan per gram organ % ID / g x100% [1] cacahan dosis yang diberikan Untuk penyidik tulang diperlukan juga data persentase akumulasi 175 Yb-EDTMP pada keseluruhan otot, darah dan tulang dari hewan uji, sehingga dari data ini dapat diketahui akumulasi di tulang dibandingkan otot dan darah disekitarnya. Persentase penimbunan (%ID) untuk otot, darah dan tulang dihitung menggunakan persamaan [2-4] (8,9). %ID otot = (%ID/g) otot X 40% berat badan [2] %ID darah = (%ID/g) darah X 7% berat badan %ID tulang = (%ID/g) otot X 6,5% berat badan [3] [4] 2.4. Uji Pencucian dari darah ( Blood Clearence) Sebanyak 100 L 175 Yb-EDTMP disuntikkan ke tubuh melalui vena pada ekor tikus putih. Cuplikan darah dari ekor tikus kemudian diambil pada waktu 5, 15, 30 menit dan 1, 2, 3, 4 dan 5 jam kemudian dicacah dengan alat pencacah saluran tunggal selama 60 detik. Persentase penimbunan darah (%ID) dihitung sebesar 7% dari seluruh berat badan hewan uji (9). 3. HASIL DAN PEMBAHASAN Dari data penelitian sebelumnya diketahui bahwa 175 Yb-EDTMP memiliki ikatan dengan hidroksiapatit sebesar 94,78+2,16% dan bersifat hidrofil (P = 0,0135 ± 0,003%) (7,8). Hasil uji biodistribusi 175 Yb-EDTMP memperlihatkan akumulasi 175 Yb-EDTMP ter-tinggi pada organ tulang sebagai organ target 5,91%, 6,21%, 5,36% dan 4,03% (%ID/g) pada 1, 3, 5 dan 24 jam pasca injeksi. Akumulasi yang terlihat pada ginjal mengindikasikan 175 Yb- EDTM dieksresikan melalui urine. Hasil uji biodistribusi ini sesuai dengan data penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa 175 Yb-EDTMP terikat dengan hidroksiapatit pada tulang dan bersifat hidrofil (7,8). Akumulasi di lambung < 1% (%ID/g) sampai 24 jam pasca injeksi mengindikasikan 175 Yb-DTMP stabil secara in vivo (Tabel 1). Hasil penelitian yang dilaporkan sebelumnya oleh B. Mathew et al. (4), memperlihatkan data uji biodistribusi 175 Yb-EDTMP 3 jam pasca injeksi sebesar 0,03%; 4,37%; 0,18%; 0,03%; 15

4 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. 15, No 1, Februari 2014; (13-18) ISSN ,15%; 0,45%; 0,82%; 0,.28%; 0,02%; 0,07% ( %ID/g) masing-masing pada otot, pada tulang, lambung, darah, usus, hati, limpa, ginjal, jantung dan paru-paru. Diagnosis penyakit dengan teknik kedokteran nuklir membutuhkan pencitraan organ target yang jelas, sehinggga akumulasi yang tinggi di organ target harus memiliki intensitas yang lebih tinggi dibandingkan di organ non target. Hasil perhitungan persentase penimbunan 175 Yb-EDTMP di organ target yaitu tulang memperlihatkan penimbunan sebesar 12,68%, 11,83%, 10,00% dan 8,20% (%ID) pada 1, 3, 5 dan 24 jam pasca injeksi, sedangkan persentase penimbunan pada otot dan darah < 1% sampai 24 jam pasca injeksi. Dari data ini dapat disimpulkan 175 Yb-EDTMP memiliki rasio target/non target yang besar, sehingga diharapkan dapat memberikan hasil pencitraan yang jelas pada organ tulang. Persentase penimbunan radio-farmaka 175 Yb-EDTMP pada tulang tidak menurun drastis selama 24 jam sehingga ideal untuk diagnosis dan terapi (Gambar 2).. Tabel 1. Biodistribusi 175 Yb-EDTMP pada mencit (Mus muculus) (%ID/g) Organ Waktu pasca injeksi 1 jam 3 jam 5 jam 24 jam Otot 0,03+0,02 0,02+0,01 0,01+0,00 0,01+0,00 Tulang 5,91+0,99 6,21+3,23 5,36+0,73 4,03+0,70 Lambung 0,71+0,95 0,12+0,04 0,09+0,01 0,06+0,03 Darah 0,08+0,01 0,02+0,01 0,01+0,00 0,00+0,00 Usus 0,63+0,96 0,09+0,06 0,10+0,03 0,08+0,05 Hati 0,06+0,01 0, ,05+0,03 0,02+0,02 Limpa 0,06+0,00 0,06+0,01 0,05+0,00 0,03+0,00 Ginjal 0,66+0,12 1,16+0,71 0, ,46+0,10 Jantung 0,05+0,00 0,03+0,01 0, ,01+0,00 Paru-paru 0,12+0,02 0,07+0,02 0,04+0,00 0,02+0,00 Gambar 2. Biodistribusi 175 Yb-EDTMP pada mencit (Mus muculus). 16

5 Evaluasi Biologis Radiofarmaka 175yb-EDTMP Untuk Terapi Paliatif Pada Tulang * ISSN (Rizky Juwita Sugiharti) Gambar 3. Laju blood clearence 175 Yb-EDTMP pada tikus putih (Rattus novergicus) Data ini juga mendukung data penelitian sebelum-nya dimana besarnya ikatan radio-farmaka 175 Yb-EDTMP dengan protein plasma sebesar 8,94 ± 0,66%, yang menandakan bahwa 175 Yb- EDTMP cepat mengalami metabolisme dan diserap oleh target yaitu tulang (7, 8). Radiofarmaka untuk terapi dan diagnosis harus terakumulasi pada organ target dengan cepat, juga cepat tercuci dari darah, sehingga dapat diperoleh nilai rasio target/non target yang tinggi. Hasil uji pencucian darah ( blood clearence) untuk 175 Yb-EDTMP menunjukkan aktivitas kompleks tersisa hanya 1,46% pada 1 jam pasca injeksi dan kemudian menurun sebesar 0,31%; 0,18%; 0,09%; 0,09% berturut-turut pada 2, 3, 4 dan 5 jam (Gambar 3). Penurunan kompleks dalam darah ini disebabkan oleh ekskresi sebagian kompleks dan distribusi sebagian kompleks ke organ target tulang dan organ lainnya. 4. KESIMPULAN Hasil dari penelitian ini memperlihatkan 175 Yb-EDTMP terakumulasi di tulang sebagai organ target. Kompleks 175 Yb-EDTMP dapat menjadi radio-farmaka yang ideal untuk diagnosis dan terapi paliatif tulang. 5. UCAPAN TERIMA KASIH Terima kasih yang tulus kami ucapkan kepada Bpk Drs. Yana Sumpena, Sdri Yeti Suryati, Sdri Prina Puspa Kania, Sdr Iswahyudi dan Sdr Ahmad Sidik dari Bidang Senyawa Bertanda dan Radiometri-PTNBR- BATAN Bandung yang telah membantu kami dengan sepenuh hati untuk menyelesaikan penelitian ini. 6. DAFTAR PUSTAKA 1. Smith H, Novani A, Fishman SM, Radiopharmaceuticals for palliation of painful osseous metastases. Am J HospPalli Med 2004; 21(4): Lewington VJ. Bone-seeking radionuclides for therapy. J Nucl Med 2005;46(1): Suppl Taskar NP, Batraki M, Divgi C, Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous 17

6 Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. 15, No 1, Februari 2014; (13-18) ISSN metastases. J Nucl Med 2004;45(8): Mathew B, Chakraborty S, Das T, Sarma HD, Banerjee,S, Samuel G, et al. 175 Yb labeled polyaminophosphonates as potential agents for bone pain palliation. J Appl Radiat Isot 2004;60 (5): Banerjee S, Chakraborty S, Das T, Kothari K, Samuel G, Pillai MRA. 177 Lu- DOTMP, 153 Sm-DOTMP, 175 Yb-EDTMP and 185/188 Re-CTMP : Novel agents for bone pain palliation and their comparison with 153 Sm-EDTMP. Founder s Day Special Issue Aziz A. Penandaan ligan etilendiamin tetrametilen fosfonat (EDTMP) dengan radionuklida 175 Y. JSTNI 2009;10 (1): Aziz A, Marlina, Febrian MB, Karakteristik fisiko-kimia senyawa bertanda 175 Yb-EDTMP. JSTNI 2010; 11 (1): Ogawa K, Mukai T, Arano Y, Otaka A, Ueda M, Uehara T, et al. Rhemium-186- monoamine monoamid edithiolconjugated bisphosphonate derivates for bone pain palliation. Nucl Med Biol 2006;33: Banerjee S, Samuel G, Kothari K, Unni PR, Sarma HD, Pillai MRA. Tc-99m and Re-186 complexes of tetraphosphonate ligands and their biodistribution pattern in animal models. Nucl Med Biol 2001;28: