Gambaran Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil dengan Efusi Pleura. Characteristic of Non Small Cell Lung Cancer with Pleural Efusion

Transkripsi

1 Gambaran Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil dengan Efusi Pleura Fariha Ramadhaniah, 1 Achmad Mulawarman, 2 Evlina Suzanna, 1 Lucia Rizka Andalucia 1 1 Bagian Penelitian dan Pengembangan, RS Kanker Dharmais, Jakarta 2 Kepala Staf Medis Fungsional Paru, RS Kanker Dharmais, Jakarta Abstrak Latar belakang: Efusi pleura umumnya merupakan komplikasi dari kanker paru terutama dari kelompok karsinoma bukan sel kecil. Prognosis pasien dengan efusi pleura sangat terbatas, dengan penurunan kualitas hidup secara signifikan. Penelitian ini bertujuan mengetahui gambaran epidemiologi dan klinis kanker paru karsinoma bukan sel kecil serta efusi pleura (positif dan negatif sel kanker) Metode: Penelitian cross sectional untuk melihat gambaran demografi dan klinis kanker paru karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura. Kriteria inklusi adalah pasien kanker paru karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura tahun kejadian yang disahkan dengan patologi serta radiologi untuk efusi pleura. Hasil: Hasil penelitian berdasarkan jenis kelamin, frekuensi lebih tinggi pada laki-laki, rentang umur tahun, dan median 57 tahun. Sebagian besar pasien berstatus menikah dengan status pendidikan tertinggi yaitu SMA serta tidak memiliki jaminan kesehatan. Gambaran klinis kasus yaitu sebagian besar pasien datang dengan keluhan utama batuk. Jenis morfologi tersering yaitu adenokarsinoma dengan lokasi tumor primer terbanyak berada di paru kanan. Hasil pemeriksaan sitologi positif lebih tinggi daripada sitologi negatif, sejalan dengan tumor primernya letak efusi pleura terbanyak yaitu di paru kanan. Kesimpulan: Letak tumor berada di paru kanan dengan morfologi adenokarsinoma, hasil pemeriksaan sitologi positif, sejalan dengan tumor primernya letak efusi pleura terbanyak di paru kanan. (J Respir Indo. 2016; 36: 60-6) Kata kunci: Kanker paru karsinoma bukan sel kecil, efusi pleura, gambaran klinis. Characteristic of Non Small Cell Lung Cancer with Pleural Efusion Abstrack Background: Pleural effusion is usually as a complication of lung cancer, especially in non-small cell lung cancer (NSCLC). The prognosis of patients with pleural effusion is very limited, with decreasing quality of life significantly. This study aimed to determine the epidemiology and clinical descriptions of non-small cell lung cancer carcinoma, and pleural effusion (positive and negative cancer cells). Methods: Cross-sectional study was done to describe demographic characteristic and clinical of NSCLC with pleural effusion. Inclusion criteria were NSCLC patients with pleural effusion year who validated by pathology and radiology for pleural effusion. Result: The results based on gender, a higher incidence in males, age range years old, median 57 years old. Most patients are married with high school as the highest educational level and have no health insurance. The highest of clinical patients are present with cough. The most common histological type is adenocarcinoma with the highest primary tumor site are in the right lung. Positive cytologic examination results higher than negative cytology, in line with the location of the primary tumor that most pleural effusion in the right lung. Conclusion: The location of the tumor in the right lung while the morphology was adenocarcinoma. Cytology possitive result, in line with the location of the primary tumor, pleural effusion was the highest in the right lung. (J Respir Indo. 2016; 36: 60-6) Keywords: Non-small cell lung cancer, pleural effusion, clinical characteristic. Korespondensi : Fariha Ramadhaniah, SKM fariha.dharmais@gmail.com; Hp:

2 PENDAHULUAN Kanker paru menjadi kanker yang paling sering terjadi baik tingkat populasi maupun rumah sakit. Berdasarkan data registrasi kanker berbasis populasi di Jakarta (2005-7), kanker paru menempati urutan pertama dari seluruh kasus kanker yang terjadi pada laki-laki (ASR=11,7). Sedangkan pada perempuan, kanker paru merupakan kanker tertinggi keempat (ASR=4,5). 1 Berdasarkan data Registrasi Kanker Berbasis Rumah Sakit ( ) di Dharmais, kejadian kanker paru pada laki-laki menempati urutan kedua (13,4%) sedangkan kematian akibat kanker paru berada di posisi teratas (18,48%). Kejadian kanker paru pada perempuan menempati urutan ke tujuh teratas (2,82%) dan kematian akibat kanker paru pada perempuan menempati urutan ke lima (5,52%). 2 Berdasarkan hasil penelitian epidemiologi sebelumnya didapatkan bahwa pasien kanker paru datang ke RSKD sebagian besar dengan stadium lanjut (stadium III dan IV) baik pada laki-laki (87,50%) maupun perempuan (93,62%). Gejala klinis yang sering dikeluhkan baik pada pasien laki-laki maupun perempuan adalah batuk, nyeri dada, dan sesak napas. 3 Efusi pleura umumnya merupakan komplikasi dari kanker paru stadium lanjut, keadaan ini sangat menghambat respirasi dan sirkulasi, yang mempengaruhi kualitas hidup pasien. 4 Sekitar 15% dari pasien kanker paru memiliki efusi pleura pada saat diagnosis awal, dan 50% berkembang selama dalam perjalanan penyakitnya. 5 Efusi pleura dapat terjadi pada pasien dengan karsinoma paru dari semua jenis histologi, namun lebih sering terjadi pada jenis adenokarsinoma (40% dari semua kasus efusi pleura). 6 Adenokarsinoma sebenarnya jenis histologi yang paling umum dari kelompok karsinoma bukan sel kecil, jenis histologi ini lebih sering tumbuh pada bagian peripheral paru sehingga memudahkan untuk menyerang pleura. 7 Ketahanan hidup pasien dengan efusi pleura ganas sangat terbatas. Selain ketahanan hidup yang terbatas, pasien juga sering menderita secara signifikan yang mengakibatkan penurunan kualitas hidup, ditambah akibat intervensi medis yang berulang untuk mengatasi efusi pleura. 8 Pada sistem TNM versi 7 UICC 2009, efusi pleura ganas bukan lagi berkaitan dengan tumor (T) tetapi masuk dalam kategori metastasis (M). Keberadaan efusi pleura sama dengan keberadaan nodul metastasis paru kontralateral yaitu M1a. 9 Hal itu menunjukkan bahwa efusi pleura menjadi salah satu faktor prognosis untuk kanker paru karena semakin tinggi stadium penyakit akan semakin pendek masa tahan hidup penderita. 4 Data mengenai frekuensi efusi pleura menjadi penting sebagai penetapan dasar kebijakan penatalaksanaan kasus kanker paru dengan efusi pleura sehingga lebih komprehensif. Penelitian ini bertujuan mengetahui gambaran epidemiologi dan klinis kanker paru karsinoma bukan sel kecil serta efusi pleura (positif dan negatif sel kanker). METODE Penelitian dilakukan secara cross sectional. Data dasar didapatkan dari data registrasi kanker berbasis rumah sakit di Dharmais tahun kejadian , Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun kunjungan , database Instalasi Patologi Anatomi dan Instalasi Radiologi. Hasil kompilasi data tersebut kemudian akan dilengkapi dengan membuka status rekam medis menggunakan instrumen berupa form terstandar sesuai dengan variable penelitian yang dibutuhkan. Populasi penelitian adalah semua kasus kanker paru dengan tahun kejadian di Dharmais. Kriteria inklusi adalah kasus kanker paru karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura yang telah diagnosis secara mikroskopik tahun kejadian dengan penegakkan diagnosa efusi pleura dengan foto/ computerized tomography (CT) dada diawal kedatangan atau selama perjalanan penyakitnya. Metode pengambilan sampel yang digunakan pada penelitian ini adalah consecutive sampling yaitu setiap pasien yang memenuhi kriteria inkulusi diambil menjadi subjek penelitian. Data diolah secara univariat dengan menggunakan perangkat lunak Ms. Excel dan akan ditampilkan dalam bentuk tabel. 61

3 HASIL Tabel 1. Gambaran demografi pasien kanker paru dengan efusi pleura Karakteristik n % Jenis kelamin Laki-laki ,0 Perempuan 48 31,0 Umur Range Median 57 Status pernikahan Menikah ,5 Janda/duda 7 4,5 Lajang 3 1,9 Status pendidikan Tidak sekolah 1 0,6 SD 17 11,0 SMP 17 11,0 SMA 55 35,5 Akademi/Universitas 54 34,8 Tidak diketahui 11 7,1 Jaminan kesehatan Pribadi ,7 Pemerintah 29 18,7 Bukan pemerintah 15 9,7 Tidak diketahui 3 1,9 Tabel 2.Gambaran klinis pasien kanker paru dengan efusi pleura Klinis n % Keluhan utama Batuk dengan atau tanpa dahak/darah 77 49,7 Sesak napas 58 37,4 Nyeri dada 33 21,3 Nyeri kepala 30 19,4 Penurunan berat badan 29 18,7 Histologi Adenokarsinoma ,5 Karsinoma sel skuamosa 30 19,4 Karsinoma sel besar 7 4,5 Karsinoma bukan sel kecil 4 2,6 Lokasi tumor primer Kanan ,5 Kiri 53 34,2 Tidak diketahui 2 1,3 Sitologi cairan pleura Negatif sel kanker 28 18,1 Positif sel kanker 43 27,7 Tidak ada pemeriksaan 84 54,2 Lokasi efusi pleura Kanan 85 54,8 Kiri 49 31,6 Bilateral 19 12,3 Tidak diketahui 2 1,3 PEMBAHASAN Berdasarkan Tabel 1 gambaran demografi kasus kanker paru karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura. Distribusi berdasarkan jenis kelamin, kejadian pada lakilaki (69%) lebih tinggi daripada pada perempuan (31%) dengan perbandingan 2:1. Hal ini sejalan dengan lebih tingginya insiden kanker paru pada laki-laki dibanding perempuan dan kemungkinan berhubungan dengan kebiasaan merokok pada laki-laki. 10 Pada laki-laki, rentang umur mulai dari tahun dengan median 59 tahun. Sementara pada perempuan, rentang umur mulai dari tahun dengan median 55 tahun. Hal ini tidak jauh berbeda dengan penelitian serupa di RS Persahabatan, jumlah pasien kanker paru disertai efusi pleura berdasarkan jenis kelamin laki-laki 106 (63,5%) pasien dan perempuan 61 (36,5%). Rentang umur pasien laki-laki tahun, dengan rerata 57,5 dan median 57,0, sedangkan pada perempuan, rentang umur tahun, rerata 53,1 dan median 52,0. 11 Hasil penelitian ini sedikit berbeda yaitu median dan rentang umur lebih muda jika dibanding dengan penelitian lain yang menyebutkan kanker paru dengan subtipe adenokarsinoma dengan efusi pleura, dari 45 pasien dengan median umur 68 tahun (rentang tahun). 12 Status pernikahan pasien tertinggi yaitu menikah (93,5%). Sejalan dengan penelitian epide miologi sebelumnya yaitu sebagian besar pasien kanker paru yang datang ke RSKD sudah berstatus menikah laki-laki 96,20% dan perempuan 68,09%. 3 Status pendidikan tertinggi yaitu SMA (35,5%) tinggi juga pada pasien dengan status pendidikan akademi/universitas (34,8%). Sebagimana penelitian sebelumnya, pasien kanker paru yang datang ke RSKD berlatar belakang pendidikan tertinggi SMA, laki-laki 31,52% dan perempuan 27,66%. 3 Sebagian besar pasien masih belum memiliki jaminan kesehatan, ditandai dengan tingginya jaminan kesehatan yang dibiayai secara pribadi (69,7%). Umumnya baik pada pasien laki-laki maupun perempuan mendapat pelayanan kesehatan terhadap penyakitnya tanpa memiliki jaminan kesehatan yaitu (28,80% dan 31,91%). 3 Tabel 2 menggambarkan distribusi klinis kasus kanker paru kelompok karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura. Sebagian besar pasien datang dengan keluhan utama batuk (49,7%) dengan atau tanpa disertai dahak maupun darah. Keluhan utama selanjutnya yang sering dikeluhkan yaitu sesak 62

4 napas (37,4%), nyeri dada (21,3%), nyeri kepala (19,4%) dan penurunan berat badan (18,7%). Sedikit berbeda dengan penelitian yang dilakukan di RS persabahatan melaporkan sesak napas sebagai keluhan yang paling sering dikeluhkan (78,4%), nyeri dada (10,7%) sementara batuk darah (0%). 11 Sebagian besar pasien (85%) memiliki sesak napas sebagai keluhan utama. Batuk hadir di 70% dari pasien, dan 38% dari pasien melaporkan penurunan berat badan yang signifikan. Nyeri sakit di bahu ipsilateral dan atau dada atau antara tulang belikat dilaporkan oleh 28% dari pasien. 13 Dalam kebanyakan kasus, pasien mengeluh sesak napas yang progresif, yang bisa disertai dengan nyeri dada dan mengurangi keadaan umum atau gejala yang terkait dengan keganasan. Presentasi klinis tergantung sejauh mana efusi terjadi, berapa lama telah berkembang efusi, dan kondisi fisik secara keseluruhan dari pasien. 14 Gejala utama penyakit pleura adalah nyeri, batuk, dan sesak. Rasa sakit disebabkan oleh iritasi pleura parietal. Sebaliknya, pleura visceral tidak memiliki ujung saraf sensorik. Intercostals menyediakan saraf pada pleura parietal dan pinggiran diafragma. Tendon diafragma sentral dipersarafi oleh saraf frenikus. Akibatnya, radang pleura pada daerah ini menyebabkan nyeri yang dirujuk ke bahu ipsilateral. 15 Nyeri dari pluera umumnya parah, lokal, dan biasanya memiliki onset mendadak. Rasa sakit ini biasanya tajam, meskipun bisa tumpul atau sakit dalam kualitas. Hal ini diperparah dengan batuk atau pada saat mengambil napas dalam-dalam dan dapat dihilangkan dengan belat sisi yang terkena. Iritasi pada anterior atau lateral costal pleura dapat mengakibatkan sakit perut kuadran atas. Nyeri di kedua perut bagian atas dan bahu ipsilateral adalah diagnostik peradangan pleura diafragma. 15 Pasien dengan efusi pleura sering mengeluh batuk yang tidak produktif. Penyebab batuk tidak jelas, tetapi mungkin terkait langsung dengan peradangan pleura atau hasil dari kompresi parenkim paru yang menyebabkan aktivasi iritasi reseptor saluran napas. 15 Sesak napas biasanya menyertai pneu motoraks, efusi pleura, atau fibrosis pleura. Sesak napas bisa berat, bahkan dengan efusi pleura yang relatif kecil atau pneumotoraks. Mekanisme dyspnea dengan efusi pleura tidak jelas. Distorsi mekanik paru dan dinding dada dapat merangsang mechanoreceptors vagal yang mempengaruhi akti vitas neuron pernapasan pusat. Atau, perubahan impe dansi pernafasan dapat meningkatkan kete gangan pada otot pernafasan. Hipoksemia dapat berkontribusi untuk sensasi dyspnea, tapi hipoksemia terkait dengan efusi pleura dan pneumotoraks biasanya ringan kecuali ada juga penyakit susbtanstial yang mendasari penyakit parenkim paru. 15 Jenis morfologi kanker paru kelompok karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura pada penelitian ini yaitu adenokarsinoma (73,5%), karsinoma sel skuamosa (19,4%) dan karsinoma sel besar (4,5%). Sejalan dengan penelitian di RS Persahabatan, jenis sel kanker dari yaitu adenokarsinoma (90,4%) karsinoma sel skuamosa (6,6%), dan karsinoma sel besar (2,5%). 11 Pada penelitian lain menyebutkan adeno karsinoma sebanyak 67 kasus dari 78 sampel yang diambil. 16 Hampir sejalan dengan penelitian lain menyebutkan adenokarsinoma 67 kasus dari 85 sampel. 17 Distribusi histologi yatitu 3500 pasien (28,4%) dengan adenokarsinoma, 3920 (31,8%) dengan karsinoma sel skuamosa, 768 (6,24%) dengan karsinoma sel besar, dan 4127 (33,5%) dengan histologi lainnya. 18 Pada histologis kelompok karsinoma bukan sel kecil, adenokarsinoma tampaknya yang paling sering dikaitkan dengan terjadinya efusi pleura. 19 Hasil tinjauan ulasan 620 spesimen sitologi pleura, mene mukan 61 (9,8%) positif untuk efusi pleura ganas. Diantara sitologi positif, adenokarsinoma paru adalah histologi yang paling umum dengan 25 pasien (41%). Efusi pleura dapat terjadi pada pasien dengan karsinoma paru dari semua jenis histologi; namun, lebih sering terjadi pada histologi dengan adenokarsinoma (40% dari semua kasus efusi pleura). 6 Pada sebuah penelitian menegaskan peningkatan hubungan antara adenokarsinoma dan efusi pleura ganas, yang mungkin biasa terkait dengan lokasi perifer, dengan tingkat yang lebih tinggi kemungkinan perluasan lokal ke pleura. Untuk lebih mendukung temuan ini, kemungkinan terjadinya 63

5 efusi pleura ganas juga lebih tinggi pada histologi karsinoma sel besar, yang juga tumbuh umumnya sebagai lesi perifer, sedangkan lebih rendah pada karsinoma sel skuamosa biasanya berlokasi di tengah. 18 Dalam analisis database yang besar pada penelitian lain, menyebutkan bahwa efusi pleura ganas lebih sering terjadi pada pasien dengan histologi adenokarsinoma dibandingkan subtipe histologis lainnya pada kelompok karsinoma bukan sel kecil, dan pada pasien dengan keterlibatan kelenjar getah bening di mediastinum daripada tanpa keterlibatan kelenjar getah bening mediastinum, temuan ini diamati pada penelitian yang lebih kecil sebelumnya. 20 Selain itu, ukuran tumor dan usia ditemukan sebagai faktor prediktor independen untuk berkembangnya efusi pleura ganas. Pada pasien dengan metastasis jauh, kehadiran efusi pleura ganas pada kedatangan awal dikaitkan dengan ketahanan hidup yang signifikan lebih buruk dalam analisis multivariat. 18 Adenokarsinoma muncul sebagai tumor perifer, yang timbul dari epitel permukaan alveolar atau kelenjar mukosa bronkus. Adenokarsinoma juga bisa muncul dari daerah infeksi sebelumnya atau bekas luka. Adenokarsinoma merupakan tumor memproduksi mucin dan membentuk kelenjar. Pada tahap sangat awal, adenokarsinoma tampaknya memiliki prognosis yang lebih buruk daripada karsinoma sel skuamosa. 21 Lokasi tumor primer terbanyak pada penelitian ini yaitu berada di paru kanan (64,5%). Sejalan dengan penelitian epidemiologi sebelumnya menyatakan bahwa persentase tertinggi distribusi letak massa tumor di paru adalah pada lobus atas kanan (LAKA 30,2%). 22 Lokasi lesi kanker paru yang ditemukan tertinggi pada pemeriksaan bronkoskopi yaitu LAKA 14 (35%) kasus. 23 Penelitian yang dilakukan Wallace dkk, dengan menggunakan bronkoskopi menemukan lokasi tumor terbanyak juga di lobus atas kanan (23%). 24 Hanya sekitar 45,8% pasien yang diperiksa secara sitologi cairan efusi pleuranya, dan 27,7% positif terdapat sel kanker pada cairan efusi pleura serta 18,1% negatif sel kanker pada pemeriksaan cairan pleura. Pada penelitian lain menyebutkan 60 dari 78 sample menunjukkan hasil yang positif terhadap pemeriksaan sitologi cairan pleura. 16 Berdasarkan kepositifan hasil sitologi cairan pleura, didapat 84 (53,5%) pasien positif dan 69 (46,5%) negatif dan 14 (8,4%) tidak ada data. Meskipun tidak ditemukan sel ganas pada cairan pleura atau jaringan pleura, hasil punksi atau biopsi pleura itu bisa saja merupakan negative palsu (false-negative). 11 Dalam penelitian lain, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara pasien dengan sitologi positif dan negatif efusi pleura. Peneliti lain juga melaporkan bahwa sitologi diagnosis efusi jinak atau bukan keganasan bukanlah indikator peningkatan prognosis pada pasien kanker. 25 Kelangsungan hidup pasien dengan efusi pleura sitologi negatif dilaporkan menjadi lebih pendek daripada pasien dengan efusi sitologi positif. 26 Hasil penelitian lain mendukung pendapat umum bahwa waktu kelangsungan hidup pasien dengan efusi pleural adalah singkat, apakah sitologi positif atau tidak. 27 Oleh karena itu, penelitian tersebut tidak percaya bahwa pasien dengan sitologi efusi pleura positif dan negatif harus diperlakukan berbeda. Pemeriksaan sitologi cairan pleura adalah metode yang cepat, efisien, dan minimal invasif untuk diagnosis kanker. Jika pasien memiliki metastatis adenokarsinoma, sitologi analisis akan menegakkan diagnosis lebih dari 70% kasus. 28 Akan tetapi, sensitivitas bervariasi antara 30-60%, meskipun kehadiran sel kanker dalam efusi pleura merupakan penanda diagnostik efusi pleura ganas, probabilitas untuk menemukan mereka rendah. 29 Sejalan dengan keberadaan tumor primernya, lokasi efusi pleura terbanyak juga berada di paru kanan (54,8%). Sejalan dengan penelitian lain menyebutkan lokasi terjadinya efusi pleura lebih banyak di paru kanan (50/78) dari pada di paru kiri (28/78). 16 Berdasarkan gambaran foto dada, efusi pleura didapatkan dari hemithoraks kanan sebanyak 105 (62,9%), kiri 51(30,5%) dan 11 (6,6%) data tidak 64

6 lengkap. 11 Penelitian lain melaporkan dari 122 pasien efusi pleura ganas yang mendapat lokasi 83% efusi ipsilateral, 9% kontralateral dengan lokasi tumor dan 6% bilateral. 29 Penelitian lain mendapat hasil yang berbeda, dari 78 pasien dengan efusi pleura ganas, mendapatkan lokasi efusi pada sisi kanan 46 (60,0%), dan 32 (40,0%) di sisi kiri. 30 Belum menemukan alasan yang kuat yang dapat menjelaskan mengapa efusi pleura ganas lebih banyak di hemithoraks kanan dibanding hemithoraks kiri kecuali dengan asumsi berkorelasi dengan lokasi tumor primernya. Asumsi itu dapat dijelaskan dengen teori terjadinya efusi pleura pada kanker paru yaitu peningkatan produksi cairan akibat invasi langsung sel kanker ke rongga pleura dan atau penurunan absorbsi cairan akibat obstruksi pada saluran limfe di rongga pleura oleh tumor yang besar atau proses metastatis ke kelenjar getah bening (limfe). 11 KESIMPULAN Gambaran demografi kanker paru karsinoma bukan sel kecil dengan efusi pleura yaitu kejadian pada laki-laki lebih tinggi daripada perempuan, median 57 (23-92) tahun, dengan status pendidikan tertinggi yaitu SMA dan jaminan kesehatan terbanyak yaitu pribadi. Gambaran klinis yaitu sebagian besar pasien datang dengan keluhan batuk, dengan jenis histologi adenokarsinoma dan lokasi tumor primer terbanyak yaitu paru kanan. Hasil pemeriksaan sitologi positif dan sejalan dengan tumor primernya letak efusi pleura yaitu di paru kanan. DAFTAR PUSTAKA 1. Pusat Data Kanker Nasional. Jakarta Population- Based Cancer Registry ( ). Jakarta: Rumah Sakit Kanker Dharmais ; Suzanna E, Sirait T, Rahayu P, Shalmont G, Anwar E, Andalusia R, et al. Hospital-based cancer registry in Dharmais Hospital - National Cancer Center, Indonesian Journal of Cancer. 2012; 6 (4) Suppl: Ramadhaniah F, Rahayu P, Suzanna E. Berbagai gambaran klinis pada kanker paru di Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD). J Respir Indo. 2015;4: Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Asamura H, Nakayama H. Implication of staging in lung cancer. Chest. 1997; 112(4 suppl): 245S-8S. 5. Cheng D, Liang B, Li YH. Application of MMP- 7 and MMP-10 in assisting the diagnosis of malignant pleural effusion. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13: Johnston WW. The malignant pleural effusion: a review of cytopathologic diagnoses of 584 specimens from 472 consecutive patients. Cancer. 1985;56: Froudarakis ME. Diagnostic work-up of pleural efusions. Respiration. 2008;75(1): JM Galbis, M Mata, R Guijarro, R Esturi, S Figueroa, A Arnau. Clinical-therapeutic management of thoracoscopy in pleural efusion: a ground breaking technique in the twenty-first century. Clin Transl Oncol Jan; 13(1): Goldstarw P, Asamura H, Bunn P, Crowley J,Jett J, Rami-Porta R, et al. 7th edition on TNM for lung and pleural tumours. In: Golstraw P. Editorial. Staging manual in thoracic Oncology International Association for the Study of Lung Cancer. Denver: Press Orange Park: Taneja S, Talwar V, Jena A, Doval DC. Incidens of asymtomatic brain metastasis in lung cancer patient at initial staging work up a study of 211 cases. JIACM. 2007;8: Syahruddin E, Pratama AD, Arief N. A Retrospective Study: Clinical and diagnostic characteristics in advanced stage of lung cancer patients with pleural effussion in Persahabatan Hospital J Respir Indo. 2010; 30(3): Shin YM, Yun J, Lee O, Han H, Lim S, An JY, et al. Diagnostic value of circulating extracellular mir-134, mir-185, and mir-22 levels in lung adenocarcinoma-associated malignant pleural efusion. Cancer Res Treat. 2014;46(2): Ang P, Tan E, Leong S, Koh L, Eng P, Agasthian T, et al. Primary intrathoracic malignant efusion* A Descriptive Study. Chest. 2001; 120:

7 14. Loddenkemper R. Management of Malignant Pleu - ral Effusions. Pneumologie 2005; 59(2): F. Alfred., Jr Connors, D. Murray. Altose. Pleural Anatomy, Pleural fluid dynamics, and the diag nosis of pleural disease. In: Baum GL, editor. Textbook of pulmonary disease fourth edition volume II US: Publishing corporation; p Xu CH, Yu L, Zhan P, Zhang Yu. Elevated pleural efusion IL-17 is a diagnostic marker and outcome predictor in lung cancer patients. Eur J Med Res. 2014; 19(1): Zhang H, Liu HB, Yuan D, Wang Z, Wang ZF, Wang Y, et al. Prognostic value of secreted phosphoprotein-1 in pleural effusion associated with non-small cell lung cancer. BMC Cancer. 2014;14: Morgensztern D, Waqar S, Subramanian J, Gao F, Trinkaus KM, Govindan R. Prognostic significance of tumor size in patients with stage III non small-cell lung cancer a surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Survey from 1998 to J Thorac Oncol. 2012;7(10): Irani DR, Underwood RD, Johnson EH, Greenberg SD. Malignant pleural effusion: A clinical cytopathologic study. Arch Intern Med. 1987; 147: Meyer PC. Metastatic carcinoma of the pleura. Thorax. 1966; 21(5): Franklin WA, Noguchi M, Gonzalez A. Molecular and cellular pathology of lung cancer. In: Pass HI, Carbone DP, Johnson DH, Minna JD, Scagliotti GV, Turrisi AT III (Eds). Principles and practice of lung cancer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Ramadhaniah F, Suzanna E, Istiawati SE, Sariningsih. Gambaran klinis neurologi pasien kan ker paru dengan metastasis otak di Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD). J Respir Indo. 2016;1: Wahyuni TD, Swidarmoko B, Rogayah R, Hidayat H. The positive result of cytology brushing at flexible fiberoptic bronchoscopy compared with transthoracic needle aspiration in central lung tumor. J Respir Indo. 2011; 31(1): Wallace MJ, Krishnamurthy S, Broemeling LD, Gupta S, Ahrar K, Morello FA, et al. CTguided percutaneous fine needle aspiration biopsy of small (<1cm) pulmonary lesions. Radiology. 2002; 225(3): Molengraft V, GP. Vooijs. Survival of patients with malignancy-associated effusions. Acta Cytol. 1989; 33(91): RK Tandon. The significance of pleural efusions associated with bronchial carcinoma. Br J Dis Chest. 1966;60(1): Mountain, C. F. Prognostic implications of the international staging system for lung cancer. Semin in oncol. 1988; 15(3): Light RW, Erozan YS, Ball WC. Cells in the pleural fluid: Their value in differential diagnosis. Arch Intern Med. 1973;132: KB Sriram, V Relan, BE Clarke, EE Duhig, IA Yang, RV Bowman, et al. Diagnostic molecular biomarkers for malignant pleural efusions. Future Oncol. 2011;7: Antony VB, Loddenkeper R, Astoul P, Boutin C, Golsstraw P Hott J, et al. ERS/ATS statement. Management of malignant pleural efusions. Eur Respir J. 2001;18: