Letrozole sebagai Terapi Lini Pertama Kanker Payudara Stadium Lokal Lanjut atau Metastatik Reseptor Hormon Positif

Transkripsi

1 Akreditasi PP IAI 2 SKP Letrozole sebagai Terapi Lini Pertama Kanker Payudara Stadium Lokal Lanjut atau Metastatik Reseptor Hormon Positif Hastarita Lawrenti Departemen Medical PT Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia ABSTRAK st o en diketah i be pe an memac pe t mb han dan survival sel epitelial pa da a no mal dan sel kanke pa da a den an be ikatan dan men aktivasi esepto est o en. Sel-sel kanke pa da a an men eksp esikan esepto est o en di mpai pada sekita 0 kanke pa da a enis ini diseb t kanke pa da a esepto est o en ata esepto ho mon positi. Salah sat a en endok in nt k te api kanke pa da a esepto ho mon positi adalah aromatase inhibitor. Letrozole te mas k aromatase inhibitor ene asi keti a an men hambat en im aromatase an men bah and o en men adi est o en pada wanita pasca-menopa se. Letrozole s pe io dibandin kan tamoxifen seba ai te api lini pe tama pada wanita pasca-menopa se den an kanke pa da a stadi m lan t esepto ho mon positi dan e ikasin a sebandin den an aromatase inhibitor ene asi keti a lainn a seba ai te api endok in ad van pada wanita pasca-menopa se den an kanke pa da a stadi m dini esepto ho mon positi. Letrozole a ditole ansi den an baik. Kata kunci: st o en kanke pa da a let o ole ABSTRACT st o en has lon been known as a owth p omote o no mal b east epithelial cells and b east cance cells b bindin and activatin the est o en ecepto. east cance cells that exp ess est o en ecepto a e o nd in app oximatel 0 cases known as est o en- ecepto o ho mone- ecepto positive b east cance. ne o the endoc ine a ents that is iven to patients with ho mone ecepto positive b east cance is a omatase inhibito. et o ole thi d ene ation a omatase inhibito inhibits a omatase which conve ts and o en to est o en in postmenopa sal women. et o ole is s pe io to tamoxi en as i st-line the ap in postmenopa sal women with ho mone ecepto positive advanced b east cance and has simila e icac to othe thi d ene ation a omatase inhibito s as ad vant endoc ine the ap in postmenopa sal women with ho mone ecepto positive ea l b east cance. et o ole is also well tole ated. Hastarita Lawrenti. Letrozole as First-line Therapy for Advanced Local Stage or Positive Hormone-Receptor Metastatic Breast Cancer Keywords: east cance est o en let o ole PENDAHULUAN Kebe hasilan tatalaksana kanke pa da a masih men adi tantan an ba i pa a dokte bedah dan ahli onkolo i. 1 ala p n insidens kanke pa da a be va iasi di sel h d nia pen akit ini masih men adi pen ebab tama mo biditas dan mo talitas pada wanita p amenopa se dan pasca-menopa se. 1 st o en telah lama diketah i me pakan ho mon tama an be pe an dalam biolo i kanke pa da a. 1 2 st o en memac pe t mb han dan survival sel epitelial pa da a no mal dan sel kanke pa da a den an be ikatan dan men aktivasi esepto est o en. 2 esepto an te aktivasi akhi n a be ikatan den an promoter gen di inti sel dan men aktivasi en- en an be pe an nt k pembelahan sel pen hambatan kematian sel pen hambatan pembent kan pemb l h da ah ba dan pen hambatan aktivitas p otease. 2 Sel-sel kanke pa da a an men eksp esikan esepto est o en ditem kan pada sekita 0 kanke pa da a diseb t p la kanke pa da a esepto est o en positi ata esepto ho mon positi. 2 leh ka ena it a en endok in didesain nt k mempen a hi s plai est o en te hadap t mo pa da a te tama den an blokade aktivitas est o en pada tin kat esepto ata hambatan p od ksi est o en. 1 ebe apa a en an dapat dibe ikan nt k kanke pa da a an men eksp esikan esepto est o en ait : 2 Alamat Korespondensi Hastarita.Lawrenti@kalbe.co.id 377

2 1. Selective estrogen receptor modulator en ini men an ikatan est o en den an esepto est o en dan/ata elemen promoter en an me e lasi. Contoh a en ini adalah tamoxifen dan raloxifene. 2. Selective estrogen receptor down-regulator en ini men nkan ata men eliminasi eksp esi esepto est o en sehin a men ebabkan lebih sedikit esepto an te sedia nt k ikatan den an est o en. Contoh a en ini adalah fulvestrant. 3. Aromatase inhibitor en ini men nkan est o en den an men an p od ksin a da i and o en melal i pen hambatan en im aromatase. Contoh a en ini adalah anastrozole, letrozole exemestane. AROMATASE INHIBITOR e api ho monal m lai di nakan se ak tah n 1 95 saat eo e homas eatson melak kan oo o ektomi bilate al pada wanita kanke pa da a den an kekamb han l as pada a in an l nak dan men hasilkan emisi komplit sementa a. 3 Kem dian manip lasi a makolo i est o en via hambatan kompetiti esepto ata pen nan est o en endogenous men adi te api nt k kanke pa da a esepto ho mon positi. 3 Selain tamoxifen aromatase inhibitor a di nakan nt k te api endok in ad van kanke pa da a esepto ho mon positi. 4 i a ene asi aromatase inhibitor telah dikemban kan. 2 4 Aromatase inhibitor ene asi keti a lebih selekti dan/ata lebih poten dan p o il tole abilitasn a lebih baik dibandin kan ene asi pe tama dan ked a. 2 5 Setiap ene asi be ik tn a be kaitan den an spesi isitas nt k en im aromatase an lebih tin i e ek sampin an lebih kecil dan aktivitas penekanan aromatase an lebih besa. 2 Aromatase inhibitor ene asi pe tama adalah aminoglutethimide an dikemban kan seba ai anti-konv lsan tetapi kem dian dita ik da i pe eda an setelah dilapo kan adan a ins isiensi ad enal. 4 Kem dian aminoglutethimide ditem kan men hambat bebe apa en im cytochrome P450 an be pe an dalam ste oido enesis ad enal tidak selekti te hadap en im aromatase sa a. 4 leh ka ena it obat te seb t dikemban kan kembali seba ai medical adrenalectomy te hadap kanke pa da a stadi m lan t. en naann a meme l kan s plementasi hydrocortisone. 4 ek sampin an membatasi pen naann a adalah men ant k dan am e ikasin a an te tama adalah ka ena pen hambatan aromatase. 3 4 ene asi ked a adalah formestane 4-hydroxyandrostenedione dan fadrozole. 4 Masin -masin memiliki e ikasi klinis tetapi formestane te batas ka ena dibe ikan seca a int am sk le dan tidak te sedia di S fadrozole men ebabkan s p esi aldosterone an membatasi pen naann a sampai den an dosis an men hasilkan pen hambatan sekita Aromatase inhibitor ene asi ked a lain telah diteliti seca a klinis tetapi pen naan klinisn a tidak diset i. 4 Aromatase inhibitor ene asi keti a dikemban kan pada awal tah n 1990-an melip ti anastrozole letrozole dan exemestane. 4 ene asi keti a ini diba i men adi 2 kate o i besa ait a en non-ste oid an be si at eve sibel ait anastrozole dan letrozole dan a en steroid an be si at i eve sibel ait exemestane. 2 Tabel. Klasi ikasi aromatase inhibitor 5 Obat Dosis % Penghambatan Aromatase Generasi Pertama Aminoglutethimide 1 m 90 6 Generasi Kedua Formestane Fadrozole Generasi Ketiga Anastrozole Letrozole Exemestane 250 m setiap 2 min 500 m setiap 2 min 500 m setiap min 1 m 2 kali 2 m 2 kali 1 m 1 kali 2 5 m 1 kali 25 m 1 kali Aromatase Inhibitor Generasi Ketiga: Letrozole ada an a i 2001 S D men et i pen naan letrozole seba ai te api lini pe tama pada wanita pasca-menopa se den an kanke pa da a stadi m lokal lan t ata metastatik esepto ho mon positi ata tidak diketah i. 6 Letrozole te mas k salah sat aromatase inhibitor non-steroid Gambar 1. St kt letrozole Mekanisme Kerja Letrozole Sepe ti telah diketah i est o en me pakan ho mon an be pe an dalam pe kemban an dan pe t mb han t mo pa da a dan pen nan est o en men adi pendekatan te ape tik. 4 Letrozole menekan kada est o en plasma pada wanita pasca-menopa se den an men hambat en im aromatase en im an be pe an dalam sintesis est o en da i and o en seca a spesi ik adalah sintesis estrone da i androstenedione dan est adiol da i testoste on. 4 n im aromatase te mas k en im da i superfamily cytochrome P450, pada kada endah di mpai di bebe apa a in an sepe ti lemak s bk tan hati otot otak pa da a no mal dan a in an kanke pa da a. 4 Setelah menopa se p od ksi est o en esid al han a be asal da i s mbe non-kelen a te tama be asal da i lemak s bk tan. 4 Selain it pada wanita pascamenopa se konsent asi est adiol dalam a in an ka sinoma pa da a sekita 10 kali konsent asin a di plasma m n kin disebabkan adan a aromatase int a-t mo al. 4 kibat pen hambatan en im aromatase oleh letrozole te adi pen nan sintesis est o en an pada akhi n a akan men hambat pe t mb han sel kanke pa da a. Gambar 2. Mekanisme ke a aromatase inhibitor 4 378

3 Letrozole san at spesi ik dalam men hambat aktivitas aromatase. M n kin ini an men ebabkan tidak te dapat an an ste oido enesis ad enal sehin a tidak dipe l kan s plementasi glucocorticoid ata mineralocorticoid. Selain it tidak te dapat pe bahan kada and o en plasma pada wanita pasca-menopa se sehat setelah pembe ian letrozole 0 1 m 0 5 m dan 2 5 m. al ini men n kkan bahwa hambatan sintesis est o en tidak men ebabkan ak m lasi p ek so and o enik. Kada dan S plasma tidak dipen a hi oleh letrozole dan n si ti oid a tidak dipen a hi sepe ti an dieval asi den an S ambilan 4 dan 3. Farmakokinetik Letrozole Letrozole diabso psi cepat dan len kap da i sal an ce na dan tidak dipen a hi oleh makanan. Letrozole dimetabolisme lambat oleh en im C 3 4 men hasilkan metabolit inakti ait carbinol, se ta oleh en im C 2 6 men hasilkan carbinol dan analo keton. al eksk esi letrozole adalah di in setidakn a 5 adalah metabolit ca binol sekita 9 adalah metabolit an tidak te identi ikasi dan 6 adalah letrozole dalam bent k t h. akt pa h eliminasi te minal letrozole adalah sekita 2 ha i dan kada mantap plasma den an dosis 2 5 m pe ha i dicapai dalam 2-6 min. Indikasi Letrozole Letrozole memiliki 4 indikasi ait : e api lini pe tama kanke pa da a stadi m lokal lan t ata metastatik esepto ho mon positi ata stat s esepto tidak diketah i pada wanita pasca-menopa se. e api ad van kanke pa da a stadi m dini esepto ho mon positi pada wanita pasca-manopa se. e api ad van lan tan kanke pa da a stadi m dini pada wanita pascamenopa se an telah mendapat te api ad van tamoxifen selama 5 tah n. e api kanke pa da a stadi m lan t pada wanita den an stat s menopa se alami ata diind ksi an sebel mn a pe nah mendapat te api anti-est o en. Selain indikasi di atas te dapat indikasi off-label. Dalam guideline NCCN nt k kanke ova i m epitelial ek en te kini diseb tkan bahwa te dapat bebe apa a en an be potensi salah sat n a adalah te api endok in. 9 e api endok in an dapat dibe ikan melip ti aromatase inhibitor anastrozole, letrozole, exemestane), leuprolide acetate, megestrol acetate, dan tamoxifen. 9 Guideline te seb t mene askan bahwa te api ho monal men adi pilihan pada pasien an tidak be espons te hadap e imen sitotoksik ata tidak dapat menole ansi e ek sampin n a. 9 Evidence nt k indikasi te seb t masih te batas dan den an hasil k an optimal sehin a pe l pe timban an pilihan te api ho monal ata kemote api Indikasi off-label lain adalah nt k in e tilitas pada pasien sind om ova i m polikistik. Clomiphene citrate an te mas k selective estrogen receptor modulator men anta onis mpan balik ne ati est o en pada hipotalam s den an akibat penin katan stim lasi ova i m oleh onadot opin Sementa a it aromatase inhibitor an men hambat sintesis est o en seca a lan s n mempen a hi n si hipotalam shipo isis-ova i m dan menin katkan sek esi S da i hipo isis ante io i klinik an membandin kan seca a lan s n ked a te api te seb t mendapatkan hasil bahwa letrozole be kaitan den an kelahi an hid p dan an ka ov lasi an lebih baik pada wanita in e til den an sind om ova i m polikistik. 14 Pemberian Letrozole Dosis letrozole an di ekomendasikan nt k kanke pa da a esepto ho mon positi adalah 2 5 m pe ha i. Seba ai te api ad van dan te api ad van lan tan letrozole dibe ikan sampai 3 tah n ata sampai p o esi mana an te adi dah l. nt k te api metastatik letrozole dilan tkan sampai p o esi. embe ian letrozole tidak dian kan be sama tamoxifen 20 m pe ha i ka ena men akibatkan pen nan kada letrozole plasma e ata 3. ada pasien lan t sia tidak dipe l kan pen es aian dosis. ada pop lasi lain sepe ti pasien an an n si hati in an sampai sedan dan an an n si in al den an be sihan k eatinin 10 m /menit a tidak dipe l kan pen es aian dosis. Nam n pada pasien an an n si hati be at den an bili bin 2-11 kali batas atas nilai no mal den an asites minimal sampai be at dipe l kan pen es aian dosis ait 2 5 m selan. Gambar 3. Ke a en im aromatase an selekti 2 nt k wanita p a-menopa se an seba ian besa est o enn a dihasilkan sel an losa ova i m pembe ian letrozole dikont aindikasikan ka ena pen hambatan aromatase tidak c k p k at nt k menekan p od ksi est o en

4 Perhatian Tertentu ebe apa hal pe l dipe hatikan ika men nakan letrozole. Ke adian lelah dan p sin pe nah dilapo kan oleh ka ena it pasien pe l diin atkan a a be hatihati dalam men enda ai kenda aan ata men ope asikan mesin. Dalam setting ad van lan tan pen naan letrozole selama 2 tah n men akibatkan pen nan densitas mine al t lan pin l 3 vs 0 4 nt k plasebo p 0 04 dan l mbal 4 vs 2 2 nt k plasebo p Den an demikian pe l dilak kan pemanta an densitas mine al t lan sebel m mem lai te api dan setidakn a setiap tah n nt k pence ahan bone loss pada pasien kanke pa da a pasca-menopa se an mendapat te api ad van dapat dibe ikan olon an bisphosphonate misaln a zoledronic acid 4 m I selama 15 menit setiap 6 b lan dise tai s plementasi kalsi m dan vitamin D. 16 e lawanan den an tamoxifen an memiliki e ek a onis est o en pa sial an be man aat mence ah demine alisasi t lan dan men nkan kada lipid se m bebe apa st di men n kkan penin katan kada koleste ol total dan koleste ol D se ta sedikit pe bahan kada koleste ol D sehin a be isiko pen akit ka diovask le. 1 idan dkk. melapo kan penin katan kada koleste ol total eve sibel pada pen naan letrozole dan kembali ke nilai no mal setelah 6 b lan. 1 Perbandingan Letrozole dengan Tamoxifen Seba ai te api lini pe tama nt k kanke pa da a stadi m lokal lan t ata metastatik pada wanita pasca-menopa se letrozole s pe io dibandin kan tamoxifen dalam hal median time to progression, median time to treatment failure, overall response rate dan man aat klinis seca a kesel han. 19 Median overall survival sedikit meman an pada kelompok an mendapat letrozole wala p n tidak be makna seca a statistik. 19 Sedan kan ika dibandin kan den an tamoxifen seba ai te api ad van nt k kanke pa da a stadi m dini pada wanita pasca-menopa se letrozole seca a be makna lebih men nkan isiko kematian isiko kekamb han pen akit dan isiko ek ensi pada o an a h. 20 Perbandingan Letrozole dengan Aromatase Inhibitor Lain Generasi yang Sama Dibandin kan den an aromatase inhibitor ene asi pe tama an men hambat sintesis est o en seca a in vivo sampai den an 90 aromatase inhibitor ene asi keti a men ebabkan pen hambatan aromatase 9 pada man sia. 5 Dalam st din a eisle dan ekan- ekan men n kkan bahwa letrozole s pe io dibandin kan anastrozole dalam menekan kada est o en plasma. 21 Sementa a it seba ai te api lini ked a nt k kanke pa da a stadi m lan t letrozole lebih baik dalam hal overall response rate dibandin kan anastrozole 19 1 vs 12 3 p etapi tidak te dapat pe bedaan dalam hal clinical benefit rate median d asi espons d asi man aat klinis time to treatment failure ata overall survival. Ked a a en ditole ansi den an baik. 22 Kem dian seba ai te api ad van nt k kanke pa da a stadi m dini telah dilak kan st di C nt k membandin kann a seca a lan s n. 23 St di ini telah selesai dilak kan dan hasiln a telah dip esentasikan dalam San Antonio Breast Cancer Symposium. 24 St di ini men n kkan bahwa letrozole memiliki e ikasi survival dan p o il keamanan sebandin den an anastrozole. 24 Perbandingan dengan Exemestane Letrozole te mas k aromatase inhibitor tipe non-steroid an be inte aksi den an besi heme da i aromatase dan menempati binding site sehin a mence ah ikatan and o en pada catalytic site nta onis ini be si at eve sibel dan dapat di antikan s bst at endogenous seca a kompetiti. 25 Exemestane te mas k aromatase inhibitor tipe steroid an dikenali ba ian akti aromatase seba ai s bst at alte nati. 25 Ikatann a be si at i eve sibel dan seca a pe manen men inakti kan en im aromatase Aromatase inhibitor tipe ini diseb t a den an suicide inhibitor ka ena aromatase diinakti kan. 25 e lihat ada pe bedaan anta a tipe non-steroid dan steroid, tetapi sampai saat ini bel m ada pe bandin an lan s n e ikasi letrozole dan exemestane masih dipe l kan evidence nt k melihat implikasi klinisn a Guideline te kini da i NCCN nt k kanke pa da a men eb tkan bahwa keti a aromatase inhibitor ene asi keti a anastrozole, letrozole, exemestane memiliki e ektivitas dan toksisitas sebandin seba ai te api endok in ad van. 26 Profil Keamanan Letrozole Letrozole ditole ansi den an baik. Seba ian besa e ek sampin be kaitan den an kek an an est o en. ek sampin an se in dilapo kan 20 adalah hot flushes a t al ia flushing astenia edema n e i kepala p sin hipe koleste olemia penin katan ke in at n e i t lan dan m sk loskeletal. SIMPULAN st o en telah lama diketah i me pakan ho mon tama an be pe an dalam biolo i kanke pa da a. st o en memac pe t mb han dan survival sel epitelial pa da a no mal dan sel kanke pa da a den an be ikatan dan men aktivasi esepto est o en. en nan est o en men adi pendekatan te ape tikn a. Sel-sel kanke pa da a an men eksp esikan esepto est o en ditem kan pada sekita 0 kanke pa da a diseb t p la kanke pa da a esepto est o en positi ata esepto ho mon positi. Salah sat a en endok in nt k kanke pa da a esepto ho mon positi adalah aromatase inhibitor. Letrozole te mas k aromatase inhibitor ene asi keti a an beke a men hambat en im aromatase sehin a men hambat p od ksi est o en da i and o en pada wanita pasca-menopa se. Letrozole s pe io dibandin kan tamoxifen pada wanita pasca-menopa se baik seba ai te api ad van ata p n stadi m lan t nt k kanke pa da a esepto ho mon positi. Guideline NCCN nt k kanke pa da a men eb tkan letrozole memiliki e ektivitas sebandin den an aromatase inhibitor lain dalam ene asi an sama seba ai te api endok in ad van. Letrozole ditole ansi den an baik oleh pasien. 380

5 DAFTAR PUSTAKA : 1. d a owell. dvances in a omatase inhibition: Clinical e cac and tole abilit in the t eatment o b east cance. Clin Cance es : abian C. he what wh and how o a omatase inhibito s: o monal a ents o t eatment and p evention o b east cance. Int Clin act : Schneide a akat ippen sbo ne C. omatase inhibito s in the t eatment o b east cance in post-menopa sal emale patients: n pdate. east Cance : a ets and he ap : Smith I Dowsett M. omatase inhibito s in b east cance. N n l Med : eisle. Di e ences between the non-ste oidal a omatase inhibito s anast o ole and let o ole o clinical impo tance Cance : Cohen M ohnson i N Chen a d. pp oval s mma : et o ole in the t eatment o postmenopa sal women with advanced b east cance. Clin Cance es : et a packa e inse t. aka ta Indonesia: Kalbe a ma bk ema a. D s D Inte net an 15 cited 2015 ct 1. vailable om: da. ov/d sat da docs/label/2014/020 26s02 lbl.pd 9. NCCN Clinical actice idelines in ncolo. va ian cance Inte net. e sion cited 2015 ct 1. vailable om: /p o essionals/ ph sician ls/pd /ova ian.pd 10. Sm th o le C alke MacKean M Stevenson illiams et al. ntiest o en the ap is active in selected ova ian cance cases: he se o let o ole in est o en ecepto -positive patients. Clin Cance es : apadimit io C Ma kaki S Siapka as lachos stathio imani I et al. o monal the ap with let o ole o elapsed epithelial ova ian cance. on -te m es lts o a phase II st d. ncolo : ami e Schmele KM Milam M Slomovit M Smith Kavana h et al. cac o let o ole in the t eatment o ec ent platin m- and taxane- esistant hi h- ade cance o the ova o pe itone m. necol ncol : owman ab a an don S essells Stewa t M o n et al. C 125 esponse is associated with est o en ecepto exp ession in a phase II t ial o let o ole in ova ian cance : Identi cation o an endoc ine-sensitive s b o p. Clin Cance es : e o S ski Diamond M Co ti a is C Schla D Casson et al. et o ole ve s s clomiphene o in e tilit in the pol c stic ova s nd ome. N n l Med : Kamath MS eo e K. et o ole o clomiphene cit ate as st line o anov lato in e tilit : debate. ep od ctive iolo and ndoc inolo : sk nd ed N Coleman ambe t- alls Mena ad i et al. Inte ated anal sis o oled onic acid o p evention o a omatase inhibito -associated bone loss in postmenopa sal women with ea l b east cance eceivin ad vant let o ole. he ncolo ist : ise. one loss and act e isk associated with cance the ap. he ncolo ist : idan Chetve ssein cke M. ect o let o ole on plasma lipids t i l ce ides and est adiol in postmenopa sal women with metastatic b east cance. he ncolo ist : Mo idsen e shanovich M S n e e -Ca ion oni C Monnie et al. hase III st d o let o ole ve s s tamoxi en as st-line the ap o advanced b east cance in postmenopa sal women: nal sis o s vival and pdate o e cac om the Inte national et o ole east Cance o p. Clin ncol : e an MM ice KN iobbie- de h limann elbe D. Inte p etin east Inte national o p I 1-9 : andomi ed do ble-blind phase III t ial compa in let o ole and tamoxi en as ad vant endoc ine the ap o postmenopa sal women with ho mone ecepto -positive ea l b east cance. east Cance esea ch : eisle Do ht Mo idsen. wo decades with the non-ste oidal a omatase inhibito s let o ole and anast o ole: hich one is to p e e opean o nal o Clinical and Medical ncolo ose C to a a l anska Davidson N e shanovich M homas et al. n open andomised t ial o second-line endoc ine the ap in advanced b east cance. Compa ison o the a omatase inhibito s let o ole and anast o ole. Cance : Compa ison t ial o let o ole to anast o ole in the ad vant t eatment o postmenopa sal women with ho mone ecepto and node positive b east cance C. Clinical ials. ov Inte net cited 2015 ct 1. vailable om: ials. ov/ct2/show/nc low. et o ole does not o e bette s vival sa et than anast o ole in b east cance. Cance he ap dviso Inte net Dec 10 cited 2015 Dec 2. vailable om: the ap adviso.com/sabcs-2015/b east-cance -let o ole-anast o ole-bette -s vival-t eatment- isk/a ticle/45 9 / 25. Mille a tlett odie M e emeie Di Salle onnin et al. omatase inhibito s: e the e di e ences between ste oidal and nonste oidal a omatase inhibito s and do the matte he ncolo ist : NCCN Clinical actice idelines in ncolo. east cance Inte net. e sion cited 2016 Ma ch 16. vailable om: /p o essionals/ ph sician ls/pd /b east.pd 381