BAB I PENDAHULUAN. Diperkirakan terdapat kasus baru kanker ovarium dan kasus meninggal

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Kanker ovarium merupakan penyebab kematian ketujuh pada wanita di dunia. Diperkirakan terdapat kasus baru kanker ovarium dan kasus meninggal dunia akibat penyakit tersebut pada tahun 2012 (Ferlay et al.,2014). Lebih dari 90% keganasan ovarium merupakan jenis karsinoma, umumnya merujuk kepada karsinoma epitel permukaan (Gilks, 2010). Hal ini menunjukkan karsinoma ovarium sebagai keganasan ginekologi dengan perbandingan kasus dan kematian tertinggi. Enam puluh sembilan persen dari semua pasien yang menderita karsinoma ovarium meninggal dunia karena penyakitnya, dibandingkan dengan 19% pada pasien yang menderita karsinoma payudara (Lengyel, 2010). Karsinoma ovarium sebagai penyebab kematian utama kedua pada keganasan ginekologi karena gejala-gejalanya tidak jelas dan spesifik sehingga tumor ini sering diketahui keberadaannya pada stadium yang sudah lanjut. Pada stadium lanjut, angka 10-years survival rate dibawah 15%, jika terdiagnosis pada stadium I, 5-years survival rate meningkat drastis yakni sebesar 70%(Kumar et al., 2013). Perkembangan kemoterapi dan teknik operasi yang telah ada masih memiliki efek yang minimal pada ketahanan hidup pasien selama beberapa dekade terakhir (Ducan et al., 2008). Berbagai faktor yang berkaitan dengan reproduksi, genetik, dan faktor lingkungan dihubungkan dengan terjadinya kanker ovarium, diantaranya adalah 1

2 2 nuliparitas, menarche awal, menopause terlambat, peningkatan usia dan faktor genetik. Secara umum, faktor risiko diatas berhubungan dengan siklus ovarium yang tidak terputus selama masa reproduksi. Stimulasi yang berulang-ulang dari epitel permukaan ovarium dianggap dapat bertransformasi menjadi suatu keganasan (Reid et al., 2017) Karsinoma ovarium dibagi berdasarkan histopatologi, imunohistokimia, dan analisis genetik molekuler, paling sedikit menjadi 5 tipe utama yaitu : high grade serous carcinoma (HGSC), endometrioid carcinoma (EC), clear cell carcinoma (CCC), mucinous carcinoma (MC), dan low grade serous carcinoma (LGSC) (Prat, 2012). Karsinoma ovarium berdasarkan klinis, morfologi, dan genetik telah dikategorikan menjadi 2 kelompok besar yaitu tumor tipe 1 dan tipe 2. Tumor tipe 1 secara klinis tumbuh lambat dan biasanya ada pada stadium rendah, sedangkan tumor tipe 2 menunjukkan gambaran pola papiler, glanduler, dan solid, sangat agresif dan hampir selalu ada dalam stadium lanjut. Tumor tipe 1 meliputi LGSC,LGEC (low grade endometroid carcinoma), CCC, dan MC. Tumor tipe 2 meliputi HGSC,HGEC(high grade endometrioid carcinoma), dan undifferentiated carcinoma (Kurman etal, 2014). Model pembagian ini tidak menggantikan klasifikasi histopatologi konvensional, tetapi dapat diharapkan memberikan gambaran molekuler genetik yang berperan dalam progresi tumor dan dapat memberikan petunjuk dalam pendekatan baru untuk deteksi dini dan pengobatan karsinoma ovarium (Kim et al., 2012). Usia adalah faktor prognostik pada kanker ovarium, usia yang lebih muda saat terdiagnosis menunjukkan prognosis yang lebih baik. Penderita yang terdiagnosis pada usia di bawah 65 tahun memiliki ketahanan hidup minimal 2 tahun lebih lama

3 3 dibandingkan wanita yang berusia lebih dari 65 tahun, usia lebih tua juga memiliki peningkatan risiko rekurensi dan kematian. Usia merupakan faktor prognostik independen setelah mengendalikan faktor komorbiditas. Penderita yang terdiagnosis pada usia muda cenderung memiliki kanker yang kurang invasif dan terdiferensiasi dengan baik dan lebih sedikit komorbiditas dibandingkan dengan usia yang lebih tua, menghasilkan prognosis keseluruhan yang lebih baik (Ezzati et al., 2014) Di era personalized cancer medicine, salah satu terapi target yang dikembangkan adalah anti-vegf. VEGF adalah faktor angiogenikdan mitogen poten untuk endothelium pembuluh darah dan berperan dalam angiogenesis ovarium serta metastasis karsinoma ovarium (Moghaddam et al., 2012). Hubungan VEGF dan kanker ovarium telah terdokumentasi pada beberapa penelitian. Ekspresi gen VEGF dalam ovarium normal dan neoplasma pada manusia maupun perbedaan ekspresi dari tumor dibandingkan jaringan tumor jinak (Abu-Jawdeh et al., 1996). Overekspresi VEGF intra tumoral, ditemukan berkorelasi dengan prognosis yang lebih jelek, menambah progresifitas, dan dinyatakan sebagai faktor prognostik independen untuk overall survival (Siddiqui et al., 2010). Anggota famili VEGF adalah 5 glikoprotein VEGF (VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E), dan placental growth factors 1,2. VEGF-A merupakan anggota famili VEGF yang paling berperan pada angiogenesis. VEGF-A dan reseptornya (VEGFR-2) adalah target utama pada terapi target antiangiogenesis (Lee et al., 2015). Menurut Moghaddam et al. (2012) dan Bendardaf et al. (2008), bila disebut VEGF saja maka yang dimaksud adalah VEGF-A. Ekspresi VEGF dapat diperiksa secara semikuantitatif dengan menggunakan teknik

4 4 immunohistokimia atau secara kuantitatif dengan menggunakan teknik q-rt PCR (Quantitative Real Time PCR). Penelitian sebelumnya yang sebagian besar menggunakan pulasan imunohistokimia menunjukkan peningkatan ekspresi VEGF pada tumor dibandingkan pada jaringan ovarium normal dengan hasil yang masih ada kontroversi ( Ducan et al., 2008), sehingga penelitian dalam upaya aplikasi terapi anti- VEGF pada penderita tumor terus dikembangkan. Peran anti VEGF dalam terapi karsinoma ovarium telah diteliti pada studi-studi sebelumnya, tetapi penelitian yang menitikberatkan peningkatan ekspresi VEGF pada tingkat mrna menggunakan qrt-pcr pada karsinoma ovarium jenis serosum derajat tinggi dan musinosum belum pernah dilakukan di Indonesia, sejauh yang peneliti ketahui, sehingga penelitian ini masih terbuka untuk dilakukan. I.2.Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah dipaparkan, dapat ditarik rumusan masalah sebagai berikut. 1. Bagaimanakah tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dibandingkan dengan ovarium normal? 2. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dibandingkan dengan ovarium normal? 3. Bagaimanakah tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium musinosum dibandingkan dengan ovarium normal? 4. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium musinosum dibandingkan dengan ovarium normal?

5 5 5. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF antara karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dengan musinosum? 6. Apakah terdapat hubungan antara ekspresi mrna VEGF dengan usia pada karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dan musinosum? I.3. Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut. 1. Mengetahui tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dibandingkan dengan ovarium normal. 2. Mengetahui perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dibandingkan dengan ovarium normal. 3. Mengetahui tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium musinosum dibandingkan dengan ovarium normal. 4. Mengetahui perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF pada karsinoma ovarium musinosum dibandingkan dengan ovarium normal. 5. Mengetahui perbedaan tingkat ekspresi mrna VEGF antara karsinoma ovarium serosum derajat tinggi dengan musinosum. 6. Mengetahui hubungan antara ekspresi mrna VEGF dengan usia pada karsinoma ovarium (serosum derajat tinggi dan musinosum). I.4. Keaslian Penelitian Ekspresi VEGF pada karsinoma ovarium tipe serosum dan musinosum dihubungan dengan usia masih belum dilakukan.tabel 1 menunjukkan beberapa penelitian yang telah ada sebelumnya.

6 6 Tabel I. Penelitian mengenai ekspresi VEGF pada ovarium, kolorektal, dan paru. No. Peneliti Tahun Judul Penelitian Kesimpulan 1. Duncan et al. 2. Bendardaf et al Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Ovarian Cancer : A Model for Targeted Use of Novel Therapies? 2008 VEGF-1 Expression in Colorectal Cancer is Associated with Disease Localization, Stage, and Long-term Disease-Spesific Survival 3. Kim et al Expression of Id-1 and VEGF in non-small cell lung cancer 4. Ranjbar et al Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in Patients with serous Ovarian Carcinoma and Theirs Clinical Significans Ekspresi VEGF yang tinggi hanya pada 7 % tumor sehingga terapi anti angiogenik terbatas pada sedikit pasien Ekspresi VEGF meningkat pada stadium lanjut penyakit Ekspresi VEGF pada tumor primer berhubungan dengan long-term (10 thn) survival yang lebih jelek Ekspresi ld-1 berkaitan dengan ekspresi VEGF dan menjadi prediktor penting dalam metastasis tumor Ekspresi positif VEGF pada Karsinoma Ovarium Serosum dibandingkan dengan ovarium normal adalah 25% : 8% (P=0,023) Penelitian sebelumnya membuktikan adanya peningkatan ekspresi mrna VEGF pada beberapa tumor maupun jaringan normal, namun belum fokus pada perbandingan jenis subtipe histologis tumor tertentu. Penelitian ini menggunakan qrt- PCR dengan harapan mendapatkan nilai secara kuantitatif dan mengurangi bias interpretasi.

7 7 I.5. Manfaat Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian awal untuk melengkapi basis data profil mrna VEGF pada karsinoma ovarium di Indonesia. Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar untuk menentukan salah satu kandidat biomarker terapi antiangiogenesis berdasarkan profil mrna VEGF sehingga diharapkan dapat meningkatkan harapan hidup pasien karsinoma ovarium yang terdiagnosis pada stadium lanjut.