BAB I PENDAHULUAN. Kanker merupakan masalah kesehatan utama di dunia. Pada tahun 2012

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Kanker merupakan masalah kesehatan utama di dunia. Pada tahun 2012 sebanyak 8,2 juta orang meninggal karena kanker dan 65% di antaranya terjadi di negara miskin dan negara berkembang (Torre et al., 2015). Di Indonesia, kanker merupakan salah satu penyakit tidak menular yang menjadi masalah kesehatan di masyarakat, dengan prevalensi 4,3 per 1000 penduduk (Kemenkes, 2015). Kanker payudara merupakan salah satu penyakit kanker yang paling banyak didiagnosis dan dapat menyebabkan kematian pada wanita di seluruh dunia. Diperkirakan sekitar 25% (1,67 juta) dari total kasus kanker baru yang terjadi dan 14,3% ( ) meninggal (Torre et al., 2015). Di Indonesia, prevalensi kanker payudara ke-2 tertinggi setelah kanker serviks yaitu sebesar 0,5% o, dan menurut data RS Kanker Dharmais kanker payudara merupakan kanker penyebab kematian tertinggi (Kemenkes, 2015). Salah satu faktor yang mempengaruhi kematian pada penderita kanker payudara adalah stadium penderita saat dilakukan diagnosis. Semakin dini stadium penderita saat didiagnosis menderita kanker payudara kemungkinan bertahan hidup semakin besar (American Cancer Society, 2011). Stadium tersebut menggambarkan progresivitas dari sel kanker. 1

2 Progresivitas dan pertumbuhan sel kanker dipengaruhi oleh 10 prinsip hallmark of cancer, salah satunya yaitu resistensi kematian sel atau hilangnya kemampuan sel untuk melakukan apoptosis (Hanahan dan Weinberg, 2011). Gen p53 merupakan gen yang berperan untuk terjadinya apoptosis dan mengatur berlangsungnya siklus sel. Umumnya sel kanker memiliki mutasi atau kelainan pada gen p53 sehingga tidak bisa menginduksi terjadinya apoptosis (Ryan et al., 2000). Oleh karena itu setiap abnormalitas pada jalur apoptosis dapat digunakan sebagai target dari terapi kanker. Strategi terapi yang mampu mempertahankan jalur sinyal apoptosis yang normal berpotensi untuk mengeliminasi sel-sel kanker (Wong, 2011). Sel kanker payudara memiliki reseptor β1 dan β2 adrenergik yang berperan dalam timbulnya efek anti apoptosis, migrasi, adhesi dan metastasis (Tang et al., 2013). Hara et al. (2011) melakukan percobaan yang menunjukkan aktivasi dari reseptor β2 adrenergik menyebabkan kerusakan DNA dan terjadinya degradasi dari p53. Pada penelitian lain disebutkan propranolol menginduksi apoptosis dan mengurangi proliferasi sel neuroblastoma, dimana terjadi peningkatan ekspresi p53 dan p73 secara in vitro (Wolter et al., 2014). Propranolol merupakan β-blocker non-selektif yang kompetitif menghambat aksi epinefrin dan norepinefrin di β1-dan β2-adrenergik reseptor (AR). Umumnya propranolol digunakan pada penderita hipertensi dan gangguan irama jantung (Wolter et al., 2014). Pada penelitian epidemiologi ditemukan bahwa pemberian terapi propranolol berhubungan dengan menurunnya progresivitas dan kematian penderita karena kanker payudara (Barron et al., 2

3 2011). Sejumlah penelitian in vitro lainnya menunjukkan propranolol memiliki efek anti proliferasi, anti migrasi dan efek sitotoksik pada kanker paru, kolon, payudara, nasofaring, ovarium, pankreas dan lambung. Potensi anti kanker ini telah dikonfirmasi menggunakan hewan coba dari sel kanker manusia (Pasquier et al., 2011). Pada penelitian lain menunjukkan propranolol memiliki efek induksi apoptosis pada sel kanker gaster (Liao et al.,2010), neuroblastoma (Wolter et al., 2014), hemangioma (Ji et al., 2012). Sel MCF7 pertama kali didapatkan dari cairan efusi pleura seorang pasien berusia 69 tahun dengan kanker payudara yang telah bermetastasis. Sel MCF7 merupakan cell line pertama yang memiliki respon terhadap hormon (Levenson dan Jordan, 1997). Sel MCF7 mengekspresikan p53 wild-type dan memiliki sensitivitas lebih tinggi terhadap agen anti kanker dibandingkan cell line kanker payudara lainnya (Lacroix et al., 2006). Adanya induksi apoptosis dapat dilihat secara kualitatif melalui ekspresi p53 pengukuran menggunakan imunositokimia dan secara kuantitatif dengan pelabelan annexin-v pada flowcytometry untuk menilai sel yang mengalami apoptosis. Dimana annexin-v akan mengikat fosfatidilserin yang berada pada permukaan sel yang mengalami apoptosis (Eray et al., 2001). Berdasarkan uraian di atas, mendorong peneliti untuk mengetahui pengaruh pemberian propranolol terhadap induksi apoptosis melalui dan ekspresi p53. 3

4 I.2. Perumusan masalah Berdasarkan latar belakang di atas, maka secara rinci permasalahan dalam penelitian yang akan diajukan adalah: 1. Bagaimana efek pemberian propranolol terhadap induksi apoptosis sel kanker payudara MCF7 secara in vitro? 2. Bagaimana efek pemberian propranolol terhadap ekspresi p53 sel kanker payudara MCF7 secara in vitro? I.3. Tujuan penelitian I.3.1. Tujuan Umum: Mengetahui efek pemberian propranolol terhadap induksi apoptosis sel kanker payudara MCF7. I.3.2. Tujuan Khusus: 1. Mengkaji efek pemberian propranolol terhadap induksi apoptosis sel kanker payudara MCF7 secara in vitro menggunakan annexin-v. 2. Mengkaji efek pemberian propranolol terhadap ekspresi MCF7 sel kanker payudara MCF7 secara in vitro. 4

5 I.4. Keaslian Penelitian Penelitian mengenai pengaruh pemakaian propranolol terhadap ekspresi p53 dan apoptosis sel kanker telah beberapa kali dilakukan: 1. Barzegar et al. (2015) melakukan penelitian efek berberine pada proliferasi, distribusi siklus sel dan apoptosis pada sel T47D dan MCF7. Dengan menggunakan pemeriksaan MTT cytotoxic assay. Hasil penelitian didapatkan berberin dapat menghambat proliferasi, merubah distribusi siklus, dan menginduksi apoptosis pada kedua cell line. 2. Wolter et al. (2013) melakukan penelitian efek antitumor propranolol pada sel neuroblastoma secara in vivo pada tikus dan secara in vitro. Hasil penelitian menunjukkan bahwa propranolol menginduksi apoptosis dan mengurangi proliferasi, dimana terjadi peningkatan ekspresi p53 dan p73 secara in vitro. 3. Ji et al. (2012) melakukan penelitian efek propranolol terhadap proliferasi dan apoptosis pada sel endotel hemangioma dengan metode western blot, caspase assay kit, dan real time PCR. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian propranolol dapat mengurangi proliferasi dan menginduksi apoptosis sel HemEC. 4. Kaabinejadian et al. (2008) melakukan penelitian efek adriamycin terhadap ekspresi p53 pada cell line kanker payudara MCF7, T47D, MDA-MB 468. Dengan menggunakan pemeriksaan RT-PCR dan IHC. Hasil penelitian menggunakan RT-PCR menunjukkan peningkatan ekspresi mrna p53 pada T47D sedangkan penurunan ekspresi mrna p53 pada dua sel lainnya, dan 5

6 pemeriksaan IHC menunjukkan peningkatan ekspresi p53 pada semua cell line yang diberi adriamycin. Pada penelitian ini akan menggunakan cell line kanker payudara MCF7 untuk melihat efek propranolol terhadap induksi apoptosis. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai efek propranolol terhadap induksi apoptosis sel kanker payudara MCF7 I.5. Manfaat penelitian 1. Bagi dunia pendidikan dan teknologi kedokteran, penelitian ini diharapkan mampu memberikan informasi mengenai efek propranolol terhadap apoptosis sel kanker payudara MCF7. 2. Bagi bidang klinis, meskipun membutuhkan penelitian lebih lanjut, penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai bahan pertimbangan dalam penggunaan propranolol sebagai adjuvan terapi pada pasien dengan kanker payudara guna menurunkan progresivitas dari sel kanker. 6