UNIVERSITAS INDONESIA

Transkripsi

1 UNIVERSITAS INDONESIA LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. CLINISINDO LABORATORIES JL. ULUJAMI RAYA NO 12 JAKARTA SELATAN PERIODE 1 MARET 30APRIL 2013 LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER EPIN YUNANTA TARIGAN, S.Farm ANGKATAN LXXVI FAKULTAS FARMASI PROGRAM PROFESI APOTEKER DEPOK JUNI 2013

2 UNIVERSITAS INDONESIA LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. CLINISINDO LABORATORIES JL. ULUJAMI RAYA NO 12 JAKARTA SELATAN PERIODE 1 MARET 30 APRIL 2013 LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Apoteker EPIN YUNANTA TARIGAN, S.Farm ANGKATAN LXXVI FAKULTAS FARMASI PROGRAM PROFESI APOTEKER DEPOK JUNI 2013

3 HALAMAN PENGESAHAN Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker ini diajukan oleh : Nama : Epin Yunanta Tarigan, S.Farm. NPM : Program Studi : Apoteker Fakultas Farmasi UI Judul Laporan : Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Clinisindo Laboratories Jl. Ulujami Raya No. 12 Jakarta Selatan Periode 1 Maret 30 April 2013 Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan dite rima sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar Apoteker pada Program Studi Apoteker Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia. DEWAN PENGUJI Pembimbing I : Budi Prasaja, S.Si., MM., Apt. ( ) Pembimbing II : Dr. Hayun, M.Si., Apt. ( ) Penguji I : Dr. Harmita, Apt. ( ) Penguji II : Dra. Rosmaladewi, Apt. ( ) Penguji III : Dra. Maryati K., M.Si., Apt. ( ) Ditetapkan di : Depok Tanggal :

4 KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas penyertaan, kasih, berkat, dan anugerah-nya, penulis dapat menyelesaikan penyusunan laporan ini. Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Apoteker pada Program Profesi Apoteker Fakultas Farmasi Universitas Indonesia. Penulis menyadari bahwa,tanpa bantuan serta bimbingan dari berbagai pihak dalam penyusunan laporan ini, sangatlah sulit bagi penulis untuk menyelesaikan laporan ini. Oleh karena itu, pada kesempatan kali ini, penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu selama praktek kerja dan penyusunan laporan ini, antara lain: 1. Bapak Budi Prasaja, S.Si., MM., Apt., selaku Manajer Operasional PT.Clinisindo Laboratories dan Pembimbing PKPA atas kesempatan yang diberikan, bimbingan, saran, serta bantuan yang diberikan selama PKPA dan penyusunan laporan ini. 2. Bapak Dr.Harmita, Apt., selaku Ketua Program Profesi Apoteker Fakultas Farmasi UI atas bimbingan, saran serta bantuan yang diberikan selama penyusunan laporan ini. 3. Bapak Dr. Hayun, M.Si., Apt., selaku Pembimbing PKPA atas bimbingan, saran, dan bantuan yang diberikan selama penyusunan laporan ini. 4. Ibu Prof. Dr. Yahdiana Harahap, MS., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi atas kesempatan yang diberikan. 5. Kak Windy Lusthom, S.Si., Apt., selaku Manajer Teknis atas pengarahan, danbantuanselamapelaksanaan Praktek Kerja Profesi Apoteker. 6. Kak Hardiyanti, S.Si., Apt., selaku Manajer Mutu atas pengarahan dan bantuanyangdiberikan selama PKPA. 7. Kak Theresia Sinandang, S.Farm., Apt., selaku Supervisor Laboratorium atas pengarahan dan bantuan yang diberikan. 8. Lia Yumi Yusvita, S.Farm., Apt., Evan, Dedek, serta seluruh karyawan

5 PT. Clinisindo Laboratories yang telah banyak memberikan pengarahan dan bantuan selama PKPA. 9. Seluruh staf pengajar Program Profesi Apoteker Fakultas Farmasi Universitas Indonesia atas segala bimbingannya selama masa perkuliahan. 10. Keluargaku tercinta, mama, papa, dan adikku, yang tak henti-hentinya memberikan dukungan moril dan materil, doa, dan motivasi selama studi di Farmasi. 11. Teman-teman seperjuangan Apoteker UI angkatan 76,dan keluarga kecilku di Farmasi angkatan Terima kasih untuk segala dukungan, bantuan, saran, dan semangat yang telah diberikan kepada penulis. 12. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu, yang telah memberikan dukungannya selama PKPA dan penulisan laporan ini. Penulis menyadari dalam penyusunan laporan ini masih jauh dari sempurna.oleh karena itu, penulis memohon maaf bila terdapat kesalahan dalam penulisan laporan ini. Semoga laporan ini dapat bermanfaat bagi semua pihak yang membutuhkan. Penulis 2013

6 HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai sivitas akademik Universitas Indonesia, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama : Epin Yunanta Tarigan, S. Farm. NPM : Program Studi : Apoteker Fakultas : Farmasi Jenis karya : Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exclusive Royalty - Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul : Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Clinisindo Laboratories Jl. Ulujami Raya No. 12 Jakarta Selatan Periode 1 Maret 30 April 2013 beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif ini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/format-kan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di : Depok Pada tanggal : Juni 2013 Yang menyatakan : (Epin Yunanta Tarigan, S. Farm.)

7 DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL... ii HALAMAN PENGESAHAN... iii KATA PENGANTAR... iv HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS... vi DAFTAR ISI... vii DAFTAR GAMBAR... viii DAFTAR TABEL... ix DAFTAR LAMPIRAN... x BAB 1 PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan... 2 BAB 2 TINJAUAN UMUM Uji Bioavaibilitas dan Bioekivalensi Alur Uji Bioavailabilitas dan Bioekivalensi Kriteria Uji Bioekivalensi Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekivalensi Produk Obat Uji HasilUji Bioekivalensi BAB 3 TINJAUAN KHUSUS Sejarah Organisasi Visi dan Misi Struktur Organisasi Spesifikasi Jabatan Bangunan dan Fasilitas Peralatan Dokumentasi Pengolahan Limbah BAB 4 PEMBAHASAN BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan Saran BAB 6 DAFTAR ACUAN... 37

8 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Alur tata cara permohonan uji bioekivalensi... 5 Gambar 2.2. Tahapan pelaksanaan studi BA/BE... 6 Gambar 3.1 Struktur organisasi PT. Clinisindo Laboratories... 18

9 DAFTAR TABEL Tabel 2.3 Desain 2-way crossover Tabel 2.4 Perbandingan jumlah subyek terhadap koefisien variasi intrasubyek... 12

10 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Daftar obat copy yang mengandung zat aktif wajib uji bioekivalensi... 39

11 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Biaya kesehatan yang semakin tinggi menuntut adanya substitusi obat inovator (paten) yang harganya mahal dengan obat copy generik yang harganya lebih murah. Untuk memenuhi tujuan tersebut, produk obat copy harus memiliki mutu, efikasi, dan keamanan yang sama dengan produk obat originator. Obat copy harus terbukti ekivalen secara terapetik dengan obat inovator yang telah beredar sehingga dapat digunakan untuk substitusi obat originatornya. Salah satu cara untuk membuktikan ekivalensi terapetik antara produk obat copy dengan produk obat originator yaitu dengan melakukan uji bioekivalensi. Konsentrasi obat di dalam plasma merupakan suatu kesetimbangan dengan konsentrasinya dalam reseptor. Oleh karena itu, konsentrasi obat dalam plasmamenentukan jumlah molekul obat pada reseptor yang menghasilkan efek terapi.pada uji bioekivalensi, keamanan dan efikasi dari obat uji (obat copy) diprediksi berdasarkan pada pengukuran konsentrasi sistemik obat tersebut dibandingkan terhadap konsentrasi sistemik obat originator dengan dosis molar yang sama. Konsentrasi obat dalam plasma dikendalikan oleh proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat (ADME). Proses distribusi, metabolisme, dan eliminasi adalah konstan untuk subyek yang sama. Oleh karena itu, yang berbeda adalah jumlah obat yang terabsorpsi atau dengan kata lain bergantung pada penghantaran obat dari formulasinya. Jadi, efek terapi bergantung dari bioavailabilitas produk obat dan bioekivalensi berarti ekivalensi bioavailabilitas dari 2 produk obat yang ekivalen secara farmasetik atau alternatif farmasetik. (World Health Organization, 2006; Medicines Control Council, 2003). Uji bioekivalensi merupakan bukti tidak langsung atas keamanan dan efikasi dari produk obat copy, karena itu uji ini perlu dilakukan dengan prosedur yang terstandardisasi. Pengujian yang dilakukan di laboratorium harus mengikuti prinsip Good Laboratory Practice (GLP) dan karena uji bioekivalensi melibatkan manusia, maka desain dan prosedur pengujian harus mengikuti prinsip Good

12 Clinical Practice (GCP). Protokol uji harus mendapat lulus kaji etik (ethical clearance) dan setiap subyek harus diberikan informed consent sebelum study dilakukan. Dengan demikian hasil uji bioekivalensi yang diperoleh dapat dipercaya dan akurat, serta hak, integritas, dan kerahasiaan dari subyek uji klinik juga terlindungi (World Health Organization, 2006; Badan POM RI, 2004). Apoteker memiliki peran sangat penting dalam pengujian bioekivalensi obat dalam upaya menghasilkan data yang akurat dan bisa dipercaya serta memenuhi. persyaratan yang tertera pada GLP dan GCP. Praktek Kerja Profesi Apoteker merupakan salah satu upaya untuk mendapatkan pengalaman, pengetahuan, dan pembahaman tentang peran apoteker dalam bidang pengujian bioekivalensi obat. Kegiatan Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) yang berlangsung dari tanggal 1 Maret 30 April 2013 diharapkan dapat memberikan wawasan kepada calon apoteker mengenai perannya dalam pengujian bioekivalensi obat. 1.2 Tujuan 1. Memahami penerapan Cara Uji Klinik Yang Baik (CUKB)/Good Clinical Practice (GCP) dan Good Laboratory Practice (GLP) yang dilakukan PT.Clinisindo Laboratories. 2. Memahami kegiatan yang dilakukan oleh PT. Clinisindo Laboratories. 3. Memahami peranan apoteker dalam laboratorium pengujian bioavailabilitas/bioekivalensi.

13 BAB 2 TINJAUAN UMUM 2.1 Uji Bioavaibilitas dan Bioekivalensi (BPOM RI, 2004) Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) mempunyai kewajiban untuk menilai semua produk obat sebelum dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan selanjutnya melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan untuk memberikan jaminan kepada masyarakat bahwa produk obat tersebut memenuhi standar efikasi, keamanan dan mutu yang dibutuhkan. Produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity/nce) perlu dinilai efikasi, keamanan dan mutunya secara lengkap. NCE ini yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut juga sebagai obat inovator. Sedangkan untuk produk obat yang merupakan produk copy hanya dibutuhkan standar mutu yang antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu. Bioavaibilitas merupakan persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang bioavailabilitasnya 100% disebut sebagai bioavailabilitas absolut dan bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena dinamakan bioavailabilitas relatif. Dua produk obat yang mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama disebut ekivalensi farmasetik. Sedangkan bila keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dan lainnya) atau bentuk sediaan atau kekuatan, maka disebut sebagai alternatif farmasetik. Bioekivalen adalah dua produk obat yang keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi maupun keamanan. Jika hasil bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut

14 bioinekivalen. Produk obat pembanding (reference product) adalah produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu. Jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat digunakan produk obat inovator dari primary market (negara dimana produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan dan kualitas produknya terdokumentasi paling baik) atau menggunakan produk yang merupakan market leader yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu. Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh BPOM. 2.2 Alur Uji Bioavailabilitas dan Bioekivalensi (BPOM RI, 2001 ; BPOM RI, 2004) Persetujuan Pelaksanaan Uji Bioekivalensi (PPUB) adalah surat persetujuan uji bioekivalensi yang dikeluarkan oleh Kepala Badan POM. Pengajuan pelaksanaan uji bioekivalensi dilakukan oleh sponsor atau yang bertindak sebagai sponsor kepada Kepala Badan POM. Alur tata cara permohonan uji bioekivalensi dapat dilihat pada Gambar 2.1 sebagai berikut. Gambar 2.1 Alur tata cara permohonan uji bioekivalensi

15 Kepala Badan POM dapat meminta tanggapan dari Tim Penasehat Uji Klinik Nasional terhadap persetujuan dari Komisi Ilmiah dan Komisi Etik Institusi untuk pelaksanaan uji bioekivalensi. Kepala BPOM akan memberikan PPUB kepada sponsor dalam kurun waktu sepuluh hari kerja terhitung sejak tanggal diterima pengajuan pelaksanaan uji klinik. PPUB tersebut berlaku selama dua tahun sejak tanggal persetujuan. Komisi Etik adalah suatu badan independen (suatu dewan penilai atau suatu komisi, institusional, regional, nasional, atau supranasional), yang terdiri dari profesional medik/ilmiah dan anggota nonmedik/non-ilmiah, yang bertanggungjawab untuk menjamin perlindungan hak, keamanan, dan kesejahteraan subyek uji klinik dan untuk memastikan terlaksananya perlindungan itu, antara lain dengan mengkaji dan menyetujui/memberikan pendapat yang mendukung terhadap protokol uji klinik, kelayakan para peneliti, fasilitas, cara dan bahan yang digunakan untuk memperoleh dan mendokumentasikan persetujuan setelah penjelasan dari subyek uji klinik tersebut. Komisi Ilmiah adalah suatu badan independen yang terdiri dari para tenaga kesehatan yang bertanggung jawab melakukan kajian aspek ilmiah termasuk manfaat yang diharapkan terhadap dokumen uji klinik. Laboratorium bioavailabilitas dan bioekivalensi (BA/BE) terbagi menjadi dua bidang, yaitu bidang klinis dan bagian laboratorium (bioanalisa). Bidang klinis bertanggungjawab atas skrining subyek hingga proses sampling terlaksana, sedangkan bidang bioanalisa memiliki tanggung jawab untuk melakukan pengembangan metode analisa sampel. Bidang bioanalisa melakukan optimasi metode preparasi sampel hingga optimasi metode analisa. Setelah itu akan dilakukan validasi metode bioanalisa untuk mendapatkan metode bioanalisa yang valid yang kemudian akan digunakan untuk analisa sampel rutin. Metode analisa yang valid diperlukan untuk menjamin keabsahan hasil uji yang diperoleh. Bagan tahapan pelaksanaan studi BA/BE dapat dilihat pada Gambar 2.2 sebagai berikut.

16 Gambar 2.2 Tahapan pelaksanaan studi BA/BE 2.3 Kriteria Uji Bioekivalensi Tidak semua obat copy perlu dilakukan uji bioekivalensi sebelum dipasarkan. Ada beberapa obat yang tidak memerlukan uji bioekivalensi secara in vivo, tetapi cukup dilakukan uji bioekivalensi in vitro saja yaitu dengan Uji Disolusi Terbanding (UDT). Selain itu ada juga sediaan obat copy yang tidak perlu diuji ekivalensinya, misalnya sediaan intravena yang bioavailabilitasnya mencapai 100% Kriteria produk obat yang memerlukan uji bioekivalensi in vivo 1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik yang memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini: a. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan respons terapi yang pasti yaitu antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma

17 b. Batas keamanan atau indeks terapi yang sempit seperti obat digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat - obat sitostatik, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, dan teofilin c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan. Permasalahan yang terjadi pada obat tersebut meliputi absorpsi bervariasi, eliminasi presistemik yang tinggi, sifat-sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan seperti kelarutan rendah, permeabilitas rendah, dan tidak stabil d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi. 2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik seperti sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit. 3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik. 4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo. 5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan nonsistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, dan vaginal) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Bioekivalensi harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dan atau studi in vitro. Daftar produk obat copy yang mengandung zat aktif wajib uji bioekivalensi dapat dilihat pada lampiran Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro 1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak termasuk butir ) 2. Jika studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah); uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi dengan ketentuan sebagai berikut:

18 a. Tablet lepas cepat Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, yang dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama yaitu dengan syarat jika semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan; studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah) dan atau profil disolusinya mirip antar kekuatan. b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif, maka perbandingan profil disolusi dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah cukup. c. Tablet lepas lambat Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip dalam 3 ph yang berbeda (antara ph 1.2dan 7.5) dengan metode uji yang direkomendasi. 3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmasetik (Biopharmaceutic Classification System/BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari produk obat. Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat yang disebutkan dalam butir a. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1) serta merupakan produk obat yang memiliki disolusi yang sangat cepat atau produk obat yang memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding.

19 b. Zat aktif yang memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3) serta merupakan produk obat yang memiliki disolusi yang sangat cepat dan produk obat yang tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan atau permeabilitas saluran cerna. c. Zat aktif yang memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada ph 6,8: BCS kelas 2) serta merupakan produk obat yang memiliki disolusi yang cepat pada ph 6.8 dan produk obat yang memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga berlaku jika disolusi < 10 % pada salah satu ph) Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi 1. Produk obat copy untuk penggunaan intravena sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding. 2. Produk obat copy untuk penggunaan parenteral yang lain (misal : intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding. Eksipien tertentu (misal : pengawet, antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan atau efikasi produk obat tersebut. 3. Produk obat copy berupa larutan untuk penggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna. 4. Produk obat copy berupa bubuk untuk dilarutkan. 5. Produk obat copy berupa gas.

20 6. Produk obat copy berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. 7. Produk obat copy berupa sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. 8. Produk obat copy berupa larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer atau semprot hidung yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. 2.4 Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekivalensi Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obat copy) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Studi ini dilakukan dengan membandingkan profil kadar obat dalam plasma atau urin antara produk-produk obat pada subyek manusia. Desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik dan mendapatkan persetujuan pelaksanaan uji bioekivalensi (PPUB) sebelum studi dimulai karena studi ini menggunakan subyek manusia. Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri) dan hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Untuk membandingkan 2 produk obat, maka dilakukan studi menyilang 2-way crossover (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek). Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari lima kali waktu paruh dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang). Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi antar subyek, maka periode washout yang lebih lama diperlukan untuk memperhitungkan kecepatan eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek.

21 Oleh karena itu, untuk obat dengan waktu paruh eliminasi yang panjang (t ½ > 24 jam), dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2 kelompok paralel. Bentuk desain 2-way crossover dapat dilihat pada Tabel 2.3. Tabel 2.1 Desain 2-way crossover Period I II Reference Washout Test Test Reference Kriteria seleksi subyek Dalam pemilihan subyek, kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas yaitu : a. Subyek merupakan sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek) b. Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita pertimbangkan resiko pada wanita usia subur). c. Umur antara tahun. d. Berat badan dalam kisaran normal (BMI kg/m 2 ). e. Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis (pemeriksaan hematologi, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis) riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik. f. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. g. Sebaiknya bukan perokok jika perokok sedang (kurang dari 5 batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus didiskusikan h. Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat i. Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji ; untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik, antiaritmia)

22 j. Uji serologis terhadap hepatitis B (HBsAg), hepatitis C (anti-hcv) dan HIV (anti-hiv). k. Tidak mendonorkan darah atau kehilangan darah lebih dari 450 ml dalam 3 bulan terakhir. l. Sukarelawan tidak mengkonsumsi obat apapun dalam 14 hari terakhir sampai uji obat dimulai. m. Sukarelawan tidak mengikuti uji obat dalam kurun waktu 4 minggu terakhir untuk menghindari efek obat yang lama tereliminasi di darah Jumlah subyek Jumlah subyek yang digunakan dalam uji bioekivalensi ini dihitung berdasarkan parameter bioavailabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area dibawah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah sistemik. Jumlah subyek yang dibutuhkan dalam desain menyilang two-way ditentukan dengan cara yaitu: a. Perbedaan nilai rata-rata AUC antara produk uji (test/t) dan produk pembanding (reference/r) yang sesuai dengan kriteria bioekivalen, yakni rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1,00 dengan 90% CI = 0,80 1,25. b. Koefisien variasi (coefficient of variation /CV) intrasubyek dari AUC obat yang diteliti yang diperkirakan dari studi sebelumnya. Jumlah subyek tergantung dari koefisien variasi (CV) intrasubyek sebagai berikut (umumnya CV intrasubyek kurang dari 20 %), seperti yang dapat dilihat pada Tabel 2.4 sebagai berikut : Tabel 2.2 Perbandingan jumlah subyek terhadap koefisien variasi intrasubyek CV intrasubyek (%) Jumlah subyek 15, , , , , , ,0 40

23 Jumlah subyek minimal adalah 12 orang dan umumnya yang digunakan adalah subyek. Subyek yang dropout dalam uji maka sampel darah subyek tambahan tersebut diukur kadar obatnya. Subyek yang mengalami withdrawal yang terjadi setelah kadar obatnya diukur, maka hasilnya harus dilaporkan. Jika jumlah subyek ternyata kurang karena variasi yang diperkirakan ternyata lebih besar, maka jumlah subyek dapat ditambah dengan tidak kurang dari setengah jumlah subyek awalnya. Hasil dapat digabung asalkan digunakan protokol yang sama dan produk obat uji dari batch yang sama Standardisasi kondisi uji Kondisi uji juga harus distandarisasi untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor. Standarisasi yang dapat dilakukan yaitu a. Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk yaitu minimal 10 jam b. Jika obat harus diberikan bersama makanan untuk mengurangi efek samping saluran cerna, maka studi BE harus dilakukan bersama makanan standar c. Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara ml) karena dapat mempengaruhi pengosongan lambung d. Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian produk harus dibakukan komposisi dan waktu pemberiannya selama periode pengambilan sampel darah yaitu air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian produk dan makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah pemberian produk e. Subyek tidak boleh makan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan obat tradisional) selama beberapa waktu sebelum penelitian (minimal 1 minggu) dan selama penelitian. Dalam keadaan darurat, penggunaan obat apapun harus dilaporkan dosis dan waktu penggunaannya f. Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal seperti merokok, minum alkohol, kopi, teh, kola, coklat atau jus buah selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode pengambilan sampel darah

24 g. Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus distandarisasi sepanjang hari penelitian karena akan mempengaruhi motilitas dan aliran darah saluran cerna Pengambilan sampel Sampel yang digunakan biasanya adalah sampel darah, meskipun sampelurin juga dapat digunakan. Sampel darah harus diambil pada waktu-waktu tertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Kebanyakan obat memerlukan sampel darah, yang terdiri dari: a. 1 sampel sebelum obat/pada waktu nol (t0) b. 2-3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax) c. 4-6 sampel sekitar Cmax d. 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu paruh eliminasi obat dalam plasma (> 3 x t1/2). Obat atau obat yang metabolit aktifnya mempunyai waktu paruh eliminasi (t1/2) yang panjang (lebih dari 24 jam), sampel darah harus diambil sampai sedikitnya 72 jam. Sampel urin hanya digunakan jika kadar obat dalam darah terlalu kecil untuk dapat dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuh melalui ginjal cukup besar (> 40%). Urin dikumpulkan di tempat studi secara periodik sampai sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat (3 x t½ ). Waktu sampling untuk studiselama 24 jam biasanya 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 dan jam. Volume urin setiap interval waktu tersebut harus diukur dan dilaporkan. Kemudian dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalam urin terhadap waktu. 2.5 Produk Obat Uji Produk obat uji yang digunakan dalam studi BE harus dibuat sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dan catatan batchnya harus dilaporkan. Produk uji yang digunakan dalam studi BE untuk tujuan registrasi harus identik dengan produk obat yang akan dipasarkan. Produk uji harus diambil dari batch skala industri dan sponsor harus menyimpan sampel dari semua produk yang ditelitidalam studi (dalam jumlah yang cukup) selama 2 tahun setelah

25 selesainya studi atau 1 tahun lebih lama dari masa pakai (shelf life) produk atau hingga keluarnya izin edar (dipilih yang lebih lama) agar dapat dilakukan pemeriksaan ulang jika diminta oleh Badan POM. 2.6 Hasil Uji Bioekivalensi Kriteria boekivalen Produk uji (test /T) dan produk pembanding (reference/r) dikatakan bioekivalen jika : a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) T / (AUC) R = 1,00 dengan 90% Cl = %. Untuk obat-obat dengan indeks terapi yang sempit, interval ini mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar mungkin dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas. b. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax) T / (C max) R = 1,00 dengan 90% CI = % Cmax lebih bervariasi dibanding AUC, maka interval yang lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya, misal % atau %, dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya. c. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat. Nilai confidence interval (CI) tidak boleh dibulatkan, jadi untuk CI % nilainya harus minimal 80,00 dan tidak lebih dari 125,00. Jika bioavailabilitas produk uji lebih besar dibandingkan produk pembandingnya (suprabioavailabilitas), maka harus dilakukan reformulasi. Studi bioekivalensi harus dilakukan lagi dengan produk reformulasi tersebut.

26 BAB 3 TINJAUAN KHUSUS 3.1 Sejarah Organisasi PT. Clinisindo Laboratories merupakan lembaga penelitian independen (Independent Contract Research Organization) yang bergerak di bidang pengujian dan pengembangan metode analisa bioavailabilitas/bioekivalensi (BA/BE). PT.Clinisindo Laboratories berlokasi di Jl. Ulujami Raya No 12, Pesanggrahan, Jakarta Selatan. PT. Clinisindo Laboratories didirikan pada 20 September 2004 dengan akte pendirian perusahaan Perseroan Terbatas nomor 31, yang menyatakan pemegang saham menyerahkan sepenuhnya operasional dari PT. Clinisindo kepada direktur yang sepenuhnya terlepas dari tugas/tanggung jawab lainnya untuk menghindari terjadinya pertentangan kepentingan dalam pelaksanaan pengujian di Laboratorium PT. Clinisindo, sehingga seluruh keputusan hasil pengujian dan laporan pengujian dilakukan secara profesional dan independen tanpa ada intervensi dari pemegang saham. Laboratorium swasta nasional ini didirikan bertujuan untuk memenuhi kebutuhan pengujian bioekivalensi dan pengembangan metode analisa berdasarkan standar Good Laboratory Practice (GLP) dan Good Clinical Practice (GCP). Untuk menghindari benturan kepentingan dalam proses kegiatan laboratorium maka PT. Clinisindo menerapkan asas independensi seperti penerapan sistem musyawarah mufakat dan berimbang dalam pengambilan keputusan tanpa adanya dominasi dan tekanan dari pihak manapun, serta tersedianya sumber daya keuangan yang dalam pengelolaannya bebas dari benturan berbagai pihak yang berkepentingan. PT. Clinisindo Laboratories memiliki luas area sekitar 500 m 2 dan dilengkapi dengan fasilitas klinik, fasilitas analisa, dan fasilitas kantor. Pegawai yang bekerja di PT. Clinisindo Laboratories terdiri dari direktur, manajer operasional, manajer mutu, manajer teknis, administrasi, Pusat Pengendali Dokumen, supervisor klinik, supervisor laboratorium, staf analisa, staf klinik,

27 perawat, analis, dan cleaning service. Personel PT. Clinisindo Laboratories diseleksi dari para profesional yang berpengalaman di bidang analisa dan studi bioekivalensi. PT. Clinisindo Laboratories mempunyai sistem dokumen mutu terdiri dari Quality Manual (QM), Standard Operating Procedure (SOP), dan Standard Operating Instruction (SOI). Personel Quality Assurance (QA) bebas dari campur tangan bagian klinik dan analitik pada penelitian dan terdapat program audit internal untuk inspeksi diri yang diatur dan diorganisasikan oleh manajer mutu (QA) sebagai sistem jaminan mutu. Audit internal minimal dilakukan satu kali setahun untuk semua divisi. Dalam melaksanakan penelitiannya, PT. Clinisindo Laboratories bekerja sama dengan pihak ketiga dalam pemeriksaan kesehatan subyek dan penanganan limbah. 3.2 Visi dan Misi PT. Clinisindo Laboratories memiliki visi untuk Menjadi Laboratorium Pengujian BA/BE yang Kompeten, Berkualitas, dan Diakui secara Nasional, Regional, dan Internasional. Untuk mencapai visi tersebut PT. Clinisindo Laboratories memiliki beberapa misi sebagai berikut: a. Memberikan pelayanan pengujian BA/BE dan pengembangan metode analisa yang berkualitas dengan semangat ilmiah sesuai dengan persyaratan ISO/IEC 17025, Good Clinical Practice (GCP) dan Good Laboratory Practice (GLP). b. Mencapai kepuasan customer dengan memberikan laporan hasil pengujian yang akurat, tepat waktu dan sesuai dengan persyaratan pelanggan serta standar pengujian terkini dan/atau standar nasional, regional maupun internasional dengan tetap menjaga kerahasiaan informasi dan hak kepemilikan pelanggan. c. Menerapkan dan meningkatkan efektivitas system manajemen mutu secara berkelanjutan dengan menetapkan sasaran mutu dan mengevaluasinya tiap tahun dalam rapat tinjauan manajemen. d. Meningkatkan kemampuan sumber daya manusia agar semua karyawan jelas dengan tugas dan tanggung jawabnya serta terus menerus mengevaluasi kemampuan tersebut.

28 3.3 Struktur Organisasi PT.Clinisindo Laboratories memiliki susunan organisasi yang dapat dilihat pada Gambar 3.1 berikut. Direktur Manajer Operasional Manajer Mutu (QA) ManajerTeknis Administrasi Pusat Pengendali Dokumen (PPD) Perawat/Analis Kesehatan Spv.Klinik Staf Klinik Spv.Lab Staf Analisa Analis Keterangan: Spv. Klinik = SupervisorKlinik Spv. Lab = Supervisor Laboratorium Gambar 3.1 Struktur organisasi PT. Clinisindo Laboratories Berdasarkan struktur organisasi tersebut, personil inti laboratorium PT. Clinisindo Laboratories terdiri atas : Direktur Direktur merupakan manajemen puncak yang mempunyai tanggung jawab penuh terhadap semua kegiatan laboratorium serta memimpin organisasi untuk mencapai tingkat prestasi yang paling baik. Direktur memiliki wewenang untuk membuat keputusan terhadap kebijakan maupun sumber daya laboratorium untuk mencapai mutu data pengujian yang sesuai dengan kebutuhan dan kepuasan

29 customer. Direktur bertugas untuk menetapkan kebijakan mutu dan sasaran mutu laboratorium serta mempromosikannya ke seluruh organisasi untuk meningkatkan kesadaran, motivasi dan pelibatan. Direktur juga menjamin proses komunikasi yang tepat telah ditetapkan, diimplementasikan, serta dipelihara untuk menjamin tercapainya sasaran mutu dalam penerapan sistem manajemen mutu yang efektif dan efisien. Komikasi dilakukan dengan mengadakan pertemuan antar personil laboratorium dalam rapat tinjauan manajemen yang dipimpin oleh direktur Manajer operasional Manajer operasional merupakan bagian dari manajemen puncak yang bertanggung jawab sebagai deputi direktur dalam memelihara kebijakan dan sasaran mutu yang telah ditetapkan oleh direktur dan mempromosikannya ke seluruh organisasi laboratorium untuk meningkatkan kesadaran, motivasi, dan keterlibatan. Manajer operasional memiliki kewenangan dalam memutuskan tindakan berkenaan dengan kebijakan dan sasaran mutu serta tindakan bagi perbaikan sistem manajemen mutu, bertanggung jawab memastikan bahwa proses yang sesuai diterapkan dan memungkinkan persyaratan pelanggan atau pihak lain yang berkepentingan dipenuhi dan sasaran mutu tercapai. Selain itu, manajer operasional memiliki kewenangan menunjuk tim panel audit internal dan membantu direktur mengadakan tinjauan manajemen mutu setiap satu tahun sekali Manajer Mutu Manajer Operasional menunjuk secara resmi seorang manajer mutu yang diberi kewenangan untuk memberi pengarahan kepada semua manajemen lainnya dalam hal penerapan sistem manajemen mutu laboratorium. Manajer mutu bertanggung jawab untuk memberikan masukan serta usulan kepada direktur dalam memelihara dan meningkatkan sistem manajemen mutu di laboratorium. Selain itu manajer mutu juga bertanggung jawab untuk memastikan bahwa segala aspek dari mutu dilaksanakan sesuai dengan peraturan dan prosedur mutu laboratorium Manajer Teknis Manajer teknis bertanggung jawab atas semua aspek operasional teknis dan ketersediaan sumber daya yang diperlukan untuk memastikan bahwa mutu

30 yang dipersyaratkan dalam kegiatan laboratorium tercapai dan sesuai dengan kebutuhan dan juga kepuasan dari pelanggan. 3.4 Spesifikasi Jabatan Spesifikasi jabatan asli masing-masing karyawan disimpan oleh manajer mutu dan salinan spesifikasi jabatan diberikan kepada karyawan yang bersangkutan. Perubahan atas spesifikasi jabatan harus diajukan oleh Manajer Mutu ke Direktur Direktur Direktur adalah minimal seorang sarjana S1 yang telah memiliki pengalaman manajerial selama lima tahun. Direktur memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut : a. Bertanggung jawab penuh terhadap semua kegiatan laboratorium serta memimpin organisasi untuk mencapai tingkat prestasi yang lebih baik. b. Direktur mempunyai wewenang membuat keputusan terhadap kebijakan maupun sumber daya laboratorium untuk mencapai mtu data pengujian sesuai kepuasan pelanggan. c. Mengesahkan manual mutu laboratorium d. Menyelenggarakan tinjauan manajemen mutu setiap 1 tahun sekali e. Menetapkan kebijakan dan sasaran mutu f. Memberikan delegasi kepada manajer operasional apabila berhalangan Manajer Operasional Manajer operasional adalah minimal seorang sarjana S1 yang telah memiliki pengalaman manajerial selama lima tahun. Manajer operasional tersebut memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut : a. Bertanggung jawab memeriksa manual mutu laboratorium b. Bersama direktur menyelenggarakan tinjauan manejemen mutu setiap satu tahun sekali c. Memelihara kebijakan dan sasaran mutu yang telah ditetapkan oleh direktur

31 d. Mempromosikan kebijakan mutu dan sasaran mutu di seluruh organisasi laboratorium untuk meningkatkan kesadaran, motivasi, dan pelibatan. e. Memastikan fokus perhatian pada persyaratan kepuasaan pelanggan di seluruh organisasi laboratorium f. Memastikan bahwa proses yang sesuai diterapkan dan memungkinkan persyaratan pelanggan atau pihak lain yang berkepentingan dipenuhi dan sasaran mutu tercapai. g. Memutuskan tindakan berkenaan dengan kebijakan mutu dan sasaran mutu h. Memutuskan tindakan bagi perbaikan sistem manajemen mutu i. Melakukan penunjukkan terhadap tim panel audit internal j. Memberikan delegasi kepada manajer terkait apabila berhalangan Bagian Laboratorium Manajer Teknis Manajer teknis adalah seorang apoteker yang sudah memiliki pengalaman bekerja minimal lima tahun di laboratorium pengujian. Tugas dan tanggung jawab yang dimiliki oleh seorang manajer teknis adalah sebagai berikut: a. Mengelola seluruh aspek kegiatan pengujian untuk memastian bahwa setiap pengujian sudah mengikuti pedoman Good Clinical Practice (GCP) dan GoodLaboratory Practice (GLP) b. Bersama dengan bagian administrasi menerima permintaan customer, melakukan tinjauan kontrak dan membuat penawaran harga dan membuat perjanjian kontrak apabila harga sudah disepakati. c. Bertanggung jawab dalam penyusunan protokol uji klinik (design study, metode analisa dan sample size) d. Bertanggung jawab dalam pengurusan ethical clearance dari komisi etik dan menjalin kerjasama dengan pelanggan/sponsor dalam pengurusan persetujuan pelaksanaan uji bioekivalensi dari badan POM

32 e. Koordinasi dengan bagian administrasi dalam melakukan pengontrolan pengadaan material yang mempengaruhi mutu ; pemilihan, kualifikasi dan evaluasi pemasok (produsen, distributor, penyedia jasa kalibrasi dan pelatihan) f. Bertanggung jawab dalam keseluruhan aktifitas laboratorium bioanalisa yang meliputi : pencarian metode analisa, validasi metode analisa meliputi penyusunan protokol dan laporan validasi, pemeriksaan sampel plasma/urin, kalibrasi dan pemeliharaan alat-alat laboratorium, memonitor supervisor lab dalam melaksanakan pengembangan dan validasi metode analisa ataupun bioanalisa g. Mengkoordinasikan penerapan jaminan mutu dan pengendalian mutu (QA/QC) untuk semua jenis pengujian yang dilakukan oleh laboratorium. h. Bertanggung jawab terhadap pelaporan hasil pengujian dan penandatanganan sertifikat pengujian i. Bertanggung jawab dalam penyusunan laporan akhir uji bioekivalensi j. Menyusun analisa kebutuhan pelatihan dan program pelatihan yang diperlukan dalam upaya untuk memastikan bahwa setiap personal yang ada mempunyai kompetensi untuk melaksanakan tugas sesuai uraian kerjanya. k. Memberikan delegasi kepada supervisor lab/klinik apabila berhalangan Supervisor Laboratorium Supervisor Laboratorium adalah seorang apoteker yang memiliki pengalaman di bidang HPLC. Tugas dan tanggung jawab yang dimiliki oleh seorang supervisor laboratorium adalah sebagai berikut : a. Mengawasi pelaksanaan proses pengembangan metode analisa berdasarkan kompendial, literatur yang relevan atau pengembangan sendiri b. Memeriksa protokol validasi sebelum melakukan validasi metode

33 c. Mengawasi pelaksanaan validasi metode berdasarkan protokol yang dibuat, termasuk memastikan pencatatan bila terdapat penyimpangan terhadap protokol d. Memeriksa laporan hasil validasi metode e. Menyusun dokumen instruksi yang digunakan di dalam laboratorium f. Memantau pelaksanaan proses kerja yang dilakukan staf dan analis sesuai dengan prosedur yang sudah ditentukan g. Memberikan penjelasan dan training kepada staf analisa dan analis sebelum memulai suatu pengujian h. Bertanggung jawab mengawasi pelaksanaan jaminan mutu dan pengendalian mutu (QA/QC) laboratorium. i. Bertanggung jawab dalam pemeliharaan dan program kalibrasi instrumen dan alat-alat di laboratorium j. Bersama manajer teknis memberikan pelatihan dan evaluasi terhadap staf analisa dan analis di bawahnya k. Memastikan sistem dokumentasi dan pengendalian data laboratorium berjalan dengan baik seperti proses pemindahan dan pengolahan data sudah dilakukan dengan benar serta verifikasi worksheet validasi metode l. Mengatur agar semua peralatan dan pereaksi yang dibutuhkan tersedia dalam jumlah yang cukup dan digunakan sebagaimana mestinya m. Mengatur tugas staf analisa dan analis secara efisien dan efektif n. Mengatur pelaksanaan replia pengujian dalam rangka jaminan mutu o. Menunjuk staf analisa atau analis yang menjadi tanggung jawabnya apabila berhalangan Staf analisa Staf Analisa adalah seorang apoteker atau minimal Sarjana farmasi/kimia yang memiliki pengalaman di bidang HPLC. Staf analisa memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut: a. Melakukan proses pengembangan metode analisa berdasarkan kompendial, literatur yang relevan, atau pengembangan sendiri b. Membuat protokol validasi sebelum melakukan validasi metode

34 c. Melakukan validasi metode berdasarkan protokol yang dibuat, mencatat dan melaporkan bila terdapat penyimpangan terhadap protokol d. Membuat laporan hasil validasi metode e. Melaksanakan jaminan mutu dan pengendalian mutu (QA/QC) pengujian yang dilakukan oleh laboratorium seperti. f. Menyusun dokumen instruksi yang digunakan di dalam laboratorium g. Melakukan pengujian sampel dengan metode analisa yang sudah tervalidasi h. Bekerja sama dan memonitor proses kerja dari analis i. Melakukan pengoperasian dan pemeliharaan instrumen analisa (HPLC dan LC-MS/MS) j. Melaporkan kepada supervisor laboratorium kebutuhan peralatan dan pereaksi yang digunakan dalan analis. k. Bertanggung jawab terhadap kebersihan dan ketertiban di tempat kerja l. Bersama supervisor laboratorium pelatihan dan evaluasi terhadap analis di bawahnya Analis Analis adalah seorang lulusan sekolah menengah analis kimia atau akademi analis kimia/d3 kimia yang bekerja di laboratorium bioekivalensi dan memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut: a. Membantu supervisor laboratorium atau staff analisa dalam melakukan proses pengujian b. Membuat larutan pereaksi (reagen) yang menunjang dan diperlukan dalam pengujian c. Melakukan preparasi sampel d. Melakukan pencatatan berkala pada formulir yang telah disediakan seperti : pengecekan antara timbanhan, pengecekan antara mikropipet, catatan monitoring suhu ruangan, suhu lemari es dan freezer. e. Mencatat setiap penimbangan, pemasukan material (bahan kimia/pereaksi), pembuatan pereaksi dan pemakaian alat ke dalam log book atau formulir yang sudah disediakan

35 f. Melaporkan kepada supervisor laboratorium atau staff analisa bila ada kebutuhan pereaksi, peralatan volumetrik dan kebutuhan lainnya. g. Melaporkan kepada supervisor laboratorium atau staff analisa jika ada kerusakan atau penyimpangan pada alat atau instrumen h. Bertanggung jawab terhadap kebersihan dan ketertiban di tempat kerja Bagian Klinik Supervisor Klinik Supervisor klinik adalah seorang apoteker/dokter yang memiliki pengalaman minimal dua tahun di bidang klinik. Supervisor klinik memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut : a. Melakukan proses perekrutan subyek dan penjelasan informed consent bersama dengan dokter peneliti dan peneliti utama b. Bekerja sama dengan laboratorium klinik yang dipilih untuk melakukan proses screening c. Menyusun protokol studi berdasarkan pertimbangan ilmiah dan literatur yang relevan dibawah peneliti d. Membantu peneliti utama dalam mengurus ethical clearance dan Persetujuan Protokol Uji Bioekivalensi (PPUB) e. Bersama dengan dokter peneliti merancang desain case report form f. Menunjuk perawat/analis kesehatan untuk melakukan proses pengambilan sampel dan memberikan penjelasan dan training singkat sebelum pengambilan sampel dilaksanakan g. Bertanggung jawab terhadap jalannya proses sampling seperti pemberian obat, standarisasi kondisi subyek (termasuk makanan, snack, minuman), proses monitoring, pencatatan efek samping, kepatuhan subyek, pengambilan sampel serta kegiatan lainnya. h. Memonitor proses dokumentasi klinik berupa data/rekaman ataupun dokumen yang berhubungan dengan subyek i. Mencatat apabila terjadi penyimpangan terhadap protokol j. Memastikan bahwa alat-alat medis yang digunakan berfungsi dengan baik atau terkalibrasi

36 k. Mengatur kebutuhan peralatan yang diperlukan dalam pengambilan sampel (blood collection, jarum suntik, kapas, dan lain-lain) l. Memastikan kelengkapan isi emergency trolley selalu tersedia jika terjadi kondisi darurat terhadap subyek penelitian saat proses sampling. m. Menyusun prosedur dan instruksi kerja yang digunakan di bagian klinik n. Mengolah data yang diberikan oleh supervisor laboratorium dan melakukan perhitungan farmakokinetik dan statistik Staf Klinik Staf klinik adalah seorang farmasi / apoteker/dokter yang memiliki tugas dan tanggung jawab sebagai berikut : a. Membantu supervisor klinik dalam pengurusan ethical clearance dan PPUB protokol uji b. Membantu persiapan dan pelaksanaan studi klinik, seperti proses perekrutan subyek, pemberian obat, standarisasi kondisi subyek (termasuk makanan, snack, minuman), proses monitoring, pencatatan efek samping, kepatuhan subyek, pengambilan sampel serta kegiatan klinik lainnya c. Membantu supervisor klinik dan dokter dalam proses dokumentasi klinik berupa data/rekaman ataupun dokumen yang berhubungan dengan subyek d. Melakukan pengecekan dan pemeliharaan terhadap alat-alat medis yang digunakan agar tetap berfungsi dengan baik dan terkalibrasi sesuai jadwal yang telah ditetapkan e. Mengatur kebutuhan peralatan yang diperlukan dalam pengambilan sampel (blood collection, jarum suntik, kapas, dan lain-lain) f. Mengecek kelengkapan isi emergency trolley selalu tersedia jika terjadi kondisi darurat terhadap subyek penelitian saat proses sampling Perawat/ analis kesehatan Perawat/analis kesehatan adalah seorang perawat yang minimal merupakan lulusan D3 keperawatan atau sekolah menengah analis kesehatan dan