KESTABILAN OBAT. Dr. Joshita.D, MS Program S2 Ilmu Kefarmasian Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia 2008

Transkripsi

1 KESTABILAN OBAT Dr. Joshita.D, MS Program S2 Ilmu Kefarmasian Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia 2008

2 ACUAN YANG DIGUNAKAN FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3 rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability testing, 1992 Physical Pharmacy, Martin, 2006

3 Satuan Acara Perkuliahan Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date - shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of Degradation, Stability Test Stabilitas kimia:kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi, Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 1 2, Reaksi Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis kestabilan dipercepat Stabilitas Fisika Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik

4 PENDAHULUAN STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS YANG PENTING UNTUK PRODUK OBAT/KOSMETIK Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life) Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

5 Jenis spesifikasi Spesifikasi release adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, misalnya %. Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya %.

6 Spesifikasi release dan spesifikasi waktu simpan Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk yang berada pada batas spesifikasi release saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa Spesifikasi release Spesifikasi waktu simpan

7 Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat.

8 Efek tidak diinginkan yang potensial dari ketidakstabilan produk farmasi hilangnya zat aktif, naiknya konsentrasi zat aktif, BA berubah, hilangnya keseragaman kandungan, menurunnya status mikrobiologis, hilangnya elegansi produk dan patient acceptability, pembentukan hasil urai yang toksik, hilangnya kekedapan kemasan, menurunnya kualitas label dan modifikasi faktor hubungan fungsional.

9 RUANG LINGKUP DAN ALASAN UJI STABILITAS Ruang lingkup: Bahan baku obat dan eksipien R&D Formulasi Bahan uji klinik Obat untuk dipasarkan Reformulasi, perubahan tempat pembuatan, mengatasi kesulitan, keluhan pasien Produk dlm distribusi Penyimpanan produk oleh pasien Stabilitas in vivo Alasan uji stabilitas: 1. Kepentingan pasien 2. Reputasi produsen 3. Mengikuti peraturan 4. Membuat data base yang penting untuk formulasi produk lain

10 JENIS PENGURAIAN: 1. Kimia 2. Fisika 3. Biologi 4. Kombinasi Therapeutic Toxicological Drug product stability ELEMEN PENTING UNTUK PROGRAM UJI STABILITAS YANG BERKUALITAS TINGGI DAN COST EFFECTIVE 1.Komitmen pada kualitas 2.Dasar teori Scientific 3.Pengetahuan ttg Peraturan dan Standar Farmakope 4.Komunikasi efektif R&D, Produksi, QC/QA, Bagian Keluhan dan Regulasi 5.Metode Analitik yang digunakan 6.Monitoring cermat untuk anggaran stabilitas 7.Kemampuan managerial untuk mengkoordinasi dan mengoptimasi program

11 LANJUTAN 1. Periode kesesuaian : simbol Strategi untuk meningkatkan kualitas untuk produk yang shelf life: paling cepat rusak karena bergantung pada waktu misalnya hilangnya potensi zat aktif 1. Mengurangi kesalahan Sampling dan Analisis : ketepatan waktu sampling, 2. Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1 improve precision dan tahun, 18 bulan, tahun reproducibility 3. Expiration Date: waktu yang 2. Statistik tertera pada kemasan setiap batch yang menunjukkan masa 3. Proses:mengaliri ampul berisi larutan dengan N2 berakhirnya produk tsb boleh 4. Formulasi:stability dikonsumsi. overages, mengurangi Singkat : May 06 hidrolisis-kompleksasi dgn Panjang (5thn): Feb April June cyclodextrin,oksidasiantioksidan,cemaran 2006 January 11, August Nov.2006 July 11 mikroba-pengawet

12 KONDISI IKLIM DUNIA Zona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan I. Temperate climate/sedang II.Mediteranean dan subtropik III.Panas dan kering Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat Sahara,Arab Saudi, Australia Kelembab an udara Kondisi Penyimpanan < atau = 15 o C Tanpa batas 21 o C/45%RH o C Tanpa batas 25 o C/60%RH >22 o C <60% 30 o C/35%RH IV.Panas dan lembab Afrika Tengah, Indonesia, Filipina >22 o C < atau = 60% 30 o C/70%RH

13 UJI STABILITAS cgmp 1972 FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987 FDA Guidance for Industry 1998 ICH (International Conference on Harmonization) Oktober 1993: US,EU,JAPAN ICH QIA September 1994 WHO 1996 CPMP (The Committee for Propietary Medicinal Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998

14 JENIS STABILITAS YANG UMUM DIKENAL Stabilitas kimia Stabilitas fisika Stabilitas mikrobiologi Stabilitas terapi Stabilitas toksikologi

15 STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter -1 detik 1 Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer Orde dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi Penguraian dan penstabilan obat Analisis kestabilan dipercepat

16 ZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspension - da/dt = k 0 Integrated between initial absorbance A 0 at t 0 and A t, the absorbance after t hours : Ao At da = - k 0 0 t dt A t A 0 = - k 0 t A t = A 0 k 0 t A t 1/2 = ½ A 0 /k 0

17 FIRST-ORDER REACTION 2 H 2 O 2 = 2 H 2 O + O 2 - dc/dt = kc Integrating between C 0 at t 0 and C at time t, giving : Co C dc/c = - k 0 t dt ln C - ln C 0 = - k(t-0) ln C = lnc 0 kt log C = log C 0 kt/2.303 k = 2.303/t log C 0 /C C = C 0 e -kt C = C kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det -1 ; t 90 = 0,105/k

18 C o n c e n t r a t i o n C 0 ½ C 0 C t -dc/dt t 1/2 Time

19 Log C -k/2,303 t

20 SECOND-ORDER REACTION A + B produk a b -d[a]/dt = -d[b]/dt = k[a][b] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x) 2 o x dx/(a-x) 2 = k 0 t dt (1/a-x)-(1/a-0) = kt k = 1/at (x/a-x) k = l mol -1 det -1 t 1/2 = 1/a k

21 Jika [A] = [B] x/a(a-x) k t

22 Jika [A] tidak sama dengan [B] Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x) log b(a-x)/a(b-x) (a-b)k/2,303 t

23 CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

24 Lanjutan Dengan cara waktu paruh Secara umum : t 1/2 = 1/C n-1 Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 = [C 2 /C 1 ] (n-1) log (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 = (n-1) log C 2 /C 1 n = log (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 / log C 2 /C 1 + 1

25 KONDISI PENYIMPANAN Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh tetapan dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia

26 PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS k = A. e -ΔE/RT log k = log A ΔE/2,303. 1/RT k = tetapan laju reaksi ΔE = energi aktifasi R = tetapan gas T = temperatur Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10 o C Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian logk - ΔE/2,303R 1/T

27 PENGARUH KELEMBABAN : HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYA Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

28 LANJUTAN Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

29 PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS Menyesuaikan ph larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil Metode kompleksasi shg laju reaksi turun Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut Menghilangkan air:dry syrup Solubilisasi miselar dengan surfaktan

30 PENGARUH CAHAYA: OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

31 PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada ph sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

32 TEORI TABRAKAN Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz : fi = Ni/Nt = e -Ei/RT

33 TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi : Laju = P Z Ni Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e -Ei/RT ) Nt Rate = k [konsentrasi] k = (PZ e -Ei/RT ) Persamaan Arrhenius :k = A e -Ei/RT A = P Z ; Ea = Ei

34 Teori keadaan transisi Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya. Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk. A + B (A----B)* P Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk normal Laju pembentukan produk : Laju = v(a----b)* (1) v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi : (A B)* K* = (A)(B)

35 Sehingga : (A----B)* = K*(A)(B) (2) dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vk*)(a)(b) (3) Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(a)(b) (4) Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat : k = vk* (5)

36 Hukum Termodinamika G o = -RT ln K atau K = e - G o /RT (6) dan G o = H o - T S o (7) Dimana : G o adalah energi bebas standar H o adalah entalpi standar S o adalah entropi standar dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap persamaan (5), diperoleh : k = ve - G*/RT (8) kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh : k = ve (- H*+ T So) /RT k = ( ve S*/R) e - H*/RT

37 Berdasarkan Hukum Arrhenius A = ve S*/R (9) Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi : Ea = H* = E* + P V* Dimana umumnya V* = 0; sehingga Ea = E* Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum : k = ( ve S*/R) e - E*/RT (10)

38 Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis : v = RT Nh (11) dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai Nh harga sekitar detik -1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0 maka e S*/R = 1. Sehingga : k = RT Nh e S*/R k = e - Ea/RT e - E*/RT R = 8,314x10 7 erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x10 23 molekul/mol h = 6,62x10-27 erg.detik/molekul

39 k = e - Ea/RT Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e S*/R Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ RT PZ = e S*/R Nh Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka P = e S*/R

40 PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan: 1. Tekanan dalam relatif 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita Reaksi bimolekular : A + B (A B)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a* = C* γ* a A a B C A C B γ A γ B dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi a A dan a B = aktivita reaktan dalam keadaan normal

41 Laju = RT C* = RT K* CACB γ A γ B Nh Nh γ* dan k = Laju = RT K* γ A γ B C A C B Nh γ* Log k = log ko + log γ A + logγ B logγ*

42 atau k = k 0 γ A γ B γ* dimana, k 0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal. Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga. Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k 0 = k

43 γ 2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log γ 2 = V 2 ( δ 1 δ 2 ) 2 2,303RT dimana, V 2 = volume molar zat terlarut δ 1 dan δ 2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut Log k = log ko + logγa + log γb - log γ*

44 log k = log k 0 + V A (δ 1 δ A ) 2 2,303RT + V B (δ 1 δ B ) 2 2,303RT - V * (δ 1 δ * ) 2 2,303RT dimana, V A, V B dan V * dan δ A, δ B dan δ * volume molar dari parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A B)* Besaran δ 1 adalah parameter kelarutan pelarut Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

45 Log k = log k 0 + V (Δδ A + Δδ B - Δδ * ) 2,303RT 1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya, maka Δδ * 0 2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka Δδ A dan Δδ B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal. Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga Δδ A dan Δδ B 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu Δδ * > 0, maka (Δδ A + Δδ B - Δδ * ) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

46 Kesimpulan: 1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan. 2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

47 PENGARUH KEKUATAN ION Reaksi antar ion : A ZA + B ZB (A.B) *(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log γ i = - 0,51 z i 2 µ Ket : A dan B = reaktan Z = muatan γ i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25 C ) µ µ = kekuatan ion

48 maka dapat ditulis : log γ A + γ B - γ AB* = - 0,51 z A 2 µ - 0,51 z B 2 µ + 0,51 (z A + z B ) 2 µ = - 0,51 µ {z A 2 + z B 2 (z A+ z B ) 2 } = 0,51. 2 z A z B µ = 1,02 z A z B µ substitusi ke persamaan : log k = log k 0 + log γ A + γ B - γ AB* maka ; log k = log k 0 + 1,02 z A z B µ

49 pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka z A z B = 0 log k = log k 0 1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka log k = log k 0 + bµ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

50 PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

51 PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Ln k = ln kє = ~ - NZ A Z B e 2 1 RTr є Dimana : kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas N = bilangan avogadro Z A Z B = muatan kedua ion e = satuan muatan listrik r = jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

52 LANJUTAN Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan, kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ionion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya, kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

53 PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

54 Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara [senyawa kompleks] Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan - pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

55 Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen) Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

56 Katalis Asam Basa Spesifik Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya Katalis basa : konsentrasi ion OH-

57 Hidrolisis Ester Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna Laju reaksi ; v = k H+ [H+] [S] kh+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen. Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap. Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] kobs = k H+ [H+]

58 Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = k OH- [OH-] Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + k H+ [H+] [S] + k OH- [OH-][S] k = v / [S] Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + k H+ [H+] + k OH- [OH-] ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis k H+ dan k OHtetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH- kw =[H+][OH-] k = ko + k H+ [H+] + k OH- Kw/[H+] k = ko + k H+ Kw/[0H-] + k OH- [0H-]

59 Katalisis Asam Basa Spesifik Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : k obs = k H+ [H+] log k obs = log [H+] + log k H+ log k obs = -(-log [H+]) + log k H+ log k obs = - ph + log k H+ y x intersep Sehingga kurva log kobs terhadap ph larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

60 SKRABAL Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[s], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat) Pada ph tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada ph ini kestabilan obat adalah yang paling baik

61 Jika ko cukup kecil dibanding kh+ atau koh-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b). Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d Jika koh- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

62 Skrabal f Menggambarkan log k terhadap ph larutan b a c d e

63 Katalisis Asam Basa Umum Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada ph tertentu Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

64 Profil laju-ph reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-ph +1.

65 Kekuatan ion atau perbedaan pka substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-ph. Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan ph sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

66 Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I ki = koefisien katalitik Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi : k = ko + k H+ [H+] + k OH- [OH-]

67 CONTOH SOAL Suatu sampel glukosa terurai pada 140 o C dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam -1 Jika konstanta laju reaksi spontan k o =0,0010, hitung koefisien katalitik k H. Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. K = ko + k H [H + ] + k OH [OH - ]

68 ANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPAT Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang Harga k 25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

69 PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN KONSENTRASI 40 O 50 O 70 O 60 O WAKTU

70 KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR 70 o C 60 o C 50 o C 40 o C LOG K 30 o C 25 o C 20 o C /T X

71 Soal 1 Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25 O C adalah 0.33 g/100 ml dimana ph = 6 Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 10 6 detik - 1 Hitung k orde 0, hitung pula t 90 ko = k [aspirin dlm lar] ko = x 10 6 g/100 ml.detik -1 [A] = [Ao] kot 0.9[Ao] = [Ao] k o t 90 k o t 90 = 0,1[Ao] t 90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 10 5 detik =..hari

72 Soal 2 k 1 orde 1= 2x10-7 det -1, ampisilin pada 35 o C dan ph 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a)k 0 =k 1 [ampisilin] b)waktu t 90 (shelf life) suspensi pada 35 o C c)dalam fase larutan, berapa shelf life nya?

73 Soal 3 Penguraian katalitis orde 1 dari H 2 O 2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Jumlah H 2 O 2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml. Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H 2 O 2 yang tinggal setelah 25 menit k = 2,303/t. log a / a-x

74 Soal 4 Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal? k = 2,303/t log a / a-x

75 Soal 5 Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0, mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi k = 1/at. [x/a-x] t1/2 = 1/ak

76 Soal 6 A B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50 o C, 60 o C dan 70 o C, hitung t90, t1/2, E, A Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC Konsentr. Pd 60oC 0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M 10 0,49-0,3098 0,48 0, ,47-0,3279 0,46 0, ,43-0,3665 0,42 0, ,40-0,3979 0,37 0, ,35-0,4559 0,32 0,25 Konsent. Pd 70oC

77 STABILITAS FISIKA MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA AWAL DARI SUATU SEDIAAN : PENAMPILAN, KESESUAIAN, KESERAGAMAN, DISOLUSI, DISINTEGRASI, KEKERASAN, KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN

78 STABILITAS MIKROBIOLOGI STERILITAS ATAU RESISTENSI TERHADAP PERTUMBUHAN MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAI DENGAN PERSYARATAN YANG DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB) Zat antimikroba yang ada harus dapat mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang ditetapkan

79 STABILITAS TERAPI EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF LIFE) SEDIAAN

80 STABILITAS TOKSIKOLOGI TIDAK TERJADI PENINGKATAN TOKSISITAS YANG BERMAKNA SELAMA WAKTU SIMPAN MISALNYA TIDAK TERBENTUK SENYAWA EPI DAN ANHIDRO DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN

81 KESTABILAN DALAM WUJUD PADAT 1. MODEL PENGURAIAN : s s + s, s -- s + l, s l + l, s s + g, s l + g, s g + g 2. Solid solid dengan reaksi gas: penguraian PAS 3. Solid likuid dengan reaksi gas: penguraian asam metilaminobenzoat 4. INTERAKSI 5. TEKNIK MENCEGAH INKOMTABILITAS

82 Solid solid + gas X T(jam) p-aminosalisilat [dn/dt] o = a [N + No]]; [dn/dt] o = (a+b) N; a dan b fungsi t

83 Solid likuid + gas Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam intact drug Intact solid Penguraian asam p-metilaminobenzoat

84 INTERAKSI Lembab, air obat Asam tartrat + sodium bikarbonat R 2 (COOH) 2 + 2NaHCO 3 R 2 (COO - ) 2 +2Na + +2H 2 O + 2CO 2 Aspirin + Magnesium stearat Aspirin + phenylephrine

85 INKOMTABILITAS dan USAHA PENCEGAHANNYA Interaksi partikel dalam tablet bergantung pada ukuran partikel, makin halus serbuk semakin luas permukaan berarti semakin banyak kontak antar partikel Teknik pocketing atau dobel granulasi : 1. Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid 2. Vitamin A 3. Calcium pantothenat 4. Tocopherol Compression-coated tablet

86 KESTABILAN SEDIAAN PADAT: pengaruh lembab 1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidak terikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada penguraian yang membutuhkan lembab, sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti itu Keberadaan lembab digambarkan sbb : Lembab melibatkan suatu reaksi : A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi] Lembab membentuk lapisan lembab teradsorbsi atau fase seperti karet dimana penguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut [kelembaban terbatas]

87 lanjutan 2. Kesetimbangan kandungan lembab Suatu padatan yang mengandung lembab ditempatkan dalam sebuah wadah vakum, lembab akan menguap sampai terjadi kesetimbangan.ada hubungan antara kandungan lembab, x, dengan tekanan uap air P H2O dalam fungsi sbb : P H2O = f(x) Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab (Moisture Equilibrium Curve MEC)

88 MEC SMOOTH STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUM CURVE

89 3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR Mo exch KOMPONEN SEDIAAN

90 4. PENGURAIAN DENGAN LEMBAB YANG TIDAK HABIS

91 5. EKSIPIEN KHUSUS Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate Calcium phosphates : DCPD, anhydrous dibasic Calcium Phosphate, Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate anhydrate Eksipien lain : sukrosa, manitol, sorbitol,

92 UJI STABILITAS SEDIAAN FARMASI/KOSMETIK: KIMIA DAN FISIKA UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK, TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI: SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL, LIPOSOME UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN : LARUTAN SIRUP, LARUTAN PARENTERAL

93 UJI STABILITAS Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik dapat saja terjadi Ketidakstabilan Secara Fisika Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat minimum utk terapi Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungan kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan berubah Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan sama dengan produk seharusnya

94 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT: SERBUK Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/ kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik, nutrisari, tang dll Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbg fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan kristal, penyerapan lembab lumping serbuk Lihat transparansi

95 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT : TABLET Kekerasan tablet Pelembekan Disintegration Porosity Disolusi

96 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN SUSTAINED RELEASE Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi dengan berubahnya waktu Granul/butiran bersalut Tablet erosi Matriks tidak larut Pompa osmotik Bentuk gel

97 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN TABLET SALUT Tablet salut film Tablet salut gula Tablet salut enteric

98 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN KAPSUL Kapsul keras Kapsul lunak Mikrokapsul

99 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN SUSPENSI Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi biasanya selalu mengendap Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume sedimentasi Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya. Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran). Y = Y [1-exp(-kt)]; ln [1-y/y ] = -kt Y = asymptot = dosis jika terjadi caking k dapat diperoleh dari ln nya dan Y diperoleh dari data treatment utk harga ekstrapolasi

100 lanjutan Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam shaker pada 37 o C partikel bergerak cepat partikel halus nyelip di antara partikel besar closed packing Freeze-thaw test : 24 jam pada 25 o C dan 24 jam pada -5 o C pertumbuhan kristal Volume sedimentasi: Stokes V = n d 3 Q = ρ.n.πd3/6; n = Q 6/ πd 3 ρ V = Q.6/ ρ π

101 lanjutan Zeta potensial Laju sedimentasi Kestabilan dengan pengawet Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan tidak berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat padat adalah fungsi suhu Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas, polimorfi (x-ray, metode termal trans esterifikasi) Ointment dan transdermal

102 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN EMULSI Lihat Cosmetic Stability Lihat transparansi

103 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN LARUTAN : Oral dan Parenteral ORAL Penampilan: faktor utama, untuk larutan oral:organoleptik juga penting Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan menilai produk dan memberi skor, baik secara numerik maupun deskriptif Uji penampilan: ada statement subjektif walaupun ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat mis colorimetry

104 Uji Organoleptik Uji panel: rasa, bau, flavor seorang tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti, berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara kedua tester Kedalaman kapasitas organoleptik harus diujikan. Satu serial pengenceran sediaan yang berasa pahit level sensitivity bisa ditegakkan. Gunakan kontrol

105 Subjective Appearance Testing. Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin ada perubahan warna. Gunakan standar warna, RCS Roche Color Standard Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS 3 dst

106 LARUTAN PARENTERAL Swirly Precipitates Whiskers Cloud Times

107 Uji Kestabilan : Leak testing UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN AEROSOL Karakteristik semprotan Analisis ukuran partikel Uji kelembaban Uji tekanan Batas mikroba Laju penyampaian Uji katup dan evaluasi Semprotan