STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan

Transkripsi

1 STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter -1 detik 1 Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer Orde dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi Penguraian dan penstabilan obat Analisis kestabilan dipercepat

2 ZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspension - da/dt = k 0 re orde 0 ; - da/dt = k[a] reaksi orde 1 Integrated between initial absorbance A 0 at t 0 and A t, the absorbance after t hours : Ao At da = - k 0 0 t dt A t A 0 = - k 0 t A t = A 0 k 0 t A t 1/2 = ½ A 0 /k 0 50 = 100-k o t 1/2 k o t 1/2 =50 t 1/2 = 50/k 0 t

3 FIRST-ORDER REACTION 2 H 2 O 2 = 2 H 2 O + O 2 - dc/dt = kc; dc/c = - k dt Integrating between C 0 at t 0 and C at time t, giving : Co C dc/c = - k 0 t dt ln C - ln C 0 = - k(t-0) ln C = lnc 0 kt log C = log C 0 kt/2.303 k = 2.303/t log C 0 /C C = C 0 e -kt C = C kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det -1 ; t 90 = 0,105/k

4 C o n c e n t r a t i o n C 0 ½ C 0 C t -dc/dt t 1/2 Time

5 Log C -k/2,303 t

6 SECOND-ORDER REACTION A + B produk a b -d[a]/dt = -d[b]/dt = k[a][b] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x) 2 o x dx/(a-x) 2 = k 0 t dt (1/a-x)-(1/a-0) = kt;1/a-x 1/a = kt; (aa+x)/a(a-x) = kt; x/a(a-x) = kt;k= x/a(a-x) / t k = 1/at (x/a-x);1/mol/l.detk. k = l mol -1 det -1 t 1/2 = 1/a k

7 Jika [A] = [B] x/a(a-x) k t

8 Jika [A] tidak sama dengan [B] Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x) log b(a-x)/a(b-x) (a-b)k/2,303 t

9 CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

10 Lanjutan Dengan cara waktu paruh Secara umum : t 1/2 = 1/C n-1 Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 = [C 2 /C 1 ] (n-1) log (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 = (n-1) log C 2 /C 1 n = log (t 1/2 ) 1 /(t 1/2 ) 2 / log C 2 /C 1 + 1

11 KONDISI PENYIMPANAN Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia

12 PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS k = A. e -ΔE/RT log k = log A ΔE/2,303. 1/RT k = tetapan laju reaksi ΔE = energi aktifasi R = tetapan gas T = temperatur Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10 o C Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi logk - ΔE/2,303R 1/T

13 PENGARUH KELEMBABAN : HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYA Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

14 LANJUTAN Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

15 PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS Menyesuaikan ph larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil Metode kompleksasi shg laju reaksi turun Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut Menghilangkan air:dry syrup

16 PENGARUH CAHAYA: OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi

17 PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada ph sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

18 PENGARUH KEKUATAN ION Reaksi antar ion : A ZA + B ZB (A.B) *(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log γ i = - 0,51 z i 2 µ Ket : A dan B = reaktan Z = muatan γ i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25 C ) µ µ = kekuatan ion

19 maka dapat ditulis : log γ A + γ B - γ AB* = - 0,51 z A 2 µ - 0,51 z B 2 µ + 0,51 (z A + z B ) 2 µ = - 0,51 µ {z A 2 + z B 2 (z A 2 + 2z A z B + z B2 )} = 0,51. 2 z A z B µ = 1,02 z A z B µ substitusi ke persamaan : log k = log k 0 + log γ A + γ B - γ AB* maka ; log k = log k 0 + 1,02 z A z B µ

20 pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka z A z B = 0 log k = log k 0 1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka log k = log k 0 + bµ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

21 PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

22 PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Ln k = ln kє = ~ - NZ A Z B e 2 1 RTr є Dimana : kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas N = bilangan avogadro Z A Z B = muatan kedua ion e = satuan muatan listrik r = jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

23 LANJUTAN Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan, kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya, kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

24 PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

25 PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN KONSENTRASI 40 O 50 O 70 O 60 O WAKTU

26 KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR 70 o C 60 o C 50 o C 40 o C LOG K 30 o C 25 o C 20 o C /T X 10 6

27 KONDISI IKLIM DUNIA Zona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan I. Temperate climate/sedang II.Mediteranean dan subtropik III.Panas dan kering IV.Panas dan lembab Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat Sahara,Arab Saudi, Australia Afrika Tengah, Indonesia, Filipina < atau = 15 o C Kelembab an udara Tanpa batas o C Tanpa batas Kondisi Penyimpana n 21 o C/45%RH 25 o C/60%RH >22 o C <60% 30 o C/35%RH >22 o C < atau = 60% 30 o C/70%RH

28 SOAL 1 Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25 O c 0.33 g/100 ML. ph 6 Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 6 detik -1 Hitung k orde 0, t 90 RO 0, t 90 RO 1 ko = k [aspirin dlm lar]= 4,5 x 10 6 x 0,33g/100 ml = x 10 6 g/100 ml.detik -1 [A] = [Ao] k o t 0.9[Ao] = [Ao] k o t 90 k o t 90 = 0,1[Ao] t 90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 10 5 detik =..hari

29 SOAL 2 K1 orde 1= 2x10-7 det -1, ampisilin pada 35 o C dan ph 5,8. Solubility ampisilin 1,1g/100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k[ampisilin] b) Berapa t 90 (shelf life)suspensi pada 35 o C c) Dalam formulasi larutan, berapa shelf life?

30 Soal 3 Penguraian katalitis orde 1 dari H 2 O 2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Volume H 2 O 2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml. Volume awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H 2 O 2 yang tinggal setelah 25 menit k = 2,303/t. log a / a-x = 0,027 ment -1 H 2 O 2 yang tinggal setelah 25 menit:29,02 ml

31 Soal 4 Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal? k = 2,303/t log a / a-x = 0,012 /hari t1/2 = 57,7/hari

32 Soal 5 Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0, mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi k = 1/at. [x/a-x] = 0,299 l/mol.menit -1 t1/2 = 1/ak = 333,33 menit

33 Soal 6 A B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, E, A Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC Konsentr. Pd 60oC 0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M 10 0,49-0,3098 0,48 0, ,47-0,3279 0,46 0, ,43-0,3665 0,42 0, ,40-0,3979 0,37 0, ,35 --0,4559 0,32 0,25 Konsent. Pd 70oC