METODE PENGUJIAN STABILITAS Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk

Transkripsi

1 METODE PENGUJIAN STABILITAS Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian. Tujuan penelitian stabilitas adalah untuk menentukan umur simpan, yaitu jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan perusahaan. Dari hasil uji stabilitas, maka kita dapat mengetahu masa edar dari suatu obat. Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas bawah spesifikasi dari jumlah yang tertera pada label. Uji stabilitas: Tujuan uji stabilitas adalah untuk memperoleh informasi yang diperlukan untuk menentukan masa edar produk farmasi dalam wadah aslinya dan untuk menentukan kondisi penyimpanan. Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk obat. Sebuah produk obat, yang kestabilan tidak cukup, dapat mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, fasa pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi). Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif jika mengalami degradasi. Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun yang berbahaya bagi pasien. Mikrobiologi yang tidak stabil pada suatu produk obat steril juga bisa berbahaya. Lima tipe kestabilan obat, diantaranya : stabilitas kimia (mempertahankan stabilitas kimia/ketidak-campuran secara kimia), stabilitas fisika (meliputi sifat fisik, organoleptik, kelarutan, polimorfisme, kristalisasi, dll), stabilitas mikrobiologi (mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan mikroorganisme), stabilitas farmakologi (tidak menyebabkan perubahan efek terapetik) dan stabilitas toksikologi (tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan). Tujuan utama dari pengujian stabilitas:

2 Tujuan Tipe Pengujian Penggunaan Untuk memilih formulasi dan Dipercepat Pengembangan produk sistem penutupan wadah yang sesuai (berdasarkan stabilitas) Untuk menentukan masa edar dan Dipercepat dan Pengembangan produk dan kondisi penyimpanan jangka panjang dokumen registrasi Untuk menegaskan masa edar yang Jangka panjang Dokumen registrasi telah ditetapkan Untuk membuktikan bahwa tidak Dipercepat dan Pemastiari mutu secara ada perubahan yang terjadi dalam Jangka panjang umum termasuk formulasi atau proses pembuatan pengawasan mutu yang dapat memberikan efek merugikan pada stabilitas obat Uji stabilitas sendiri ada 2 jenis, yaitu : 1. uji stabilitas dipercepat 2. uji stabilitas jangka panjang 1. Uji stabilitas dipercepat Uji stabilitas dipercepat: Uji yang dirancang untuk meningkatkan kecepatan penguraian kimia atau fisika obat, yaitu dengan membuat suatu kondisi penyimpanan yang dilebihkan bertujuan untuk memantau reaksi penguraian dan memperkirakan masa edar pada kondisi penyimpanan normal. Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 ± 2 o C dan kelembaban 75 ± 5%. Metode uji stabilitas dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu.

3 Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa. Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi kestabilan adalah kinetika nonisotermal, yang diperkenalkan oleh Rogers pada tahun Energi aktivasi, laju reaksi dan kestabilan yang diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan dengan mengatur temperature untuk berubah pada laju yang telah ditentukan sebelumnya. Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi yang sesuai, seperti : 1/T = 1/T0 + at Dimana To adalah temperatur awal dan a adalah kebalikan dari konstanta laju pemanasan. Pada setiap waktu, dalam proses, persamaan Arrhenius untuk waktu nol dan t dapat ditulis: ln k1= ln ko - Ea/R (( 1)/(T1 ) - 1/T0 ) Karena temperatur merupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran kestabilan k secara langsung diperoleh pada kisar temperatur tersebut. Sejumlah variasi telah dibuat pada metode dan sekarang memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selam proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isothermal dan menerima print out energi aktivasi, dan kestabilan memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai temperatur. 2. Uji stabilitas jangka panjang Percobaan yang dilakukan terhadap karakteristik fisika, kimia, biologi, biofarmasi, dan mikrobiologi suatu obat, selama masa edar dan periode penyimpanan yang diharapkan atau lebih, pada kondisi penyimpanan sesuai dengan kondisi penyimpanan obat sebcnarnya di pasaran. Hasil yang diperoleh digunakan untuk menetapkan masa edar, membuktikan hasil proyeksi masa edar, dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang dianjurkan.

4 Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25±20 o C dan kelembaban 60±5%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat. 2. Daerah Tujuan Pemasaran Rancangan program uji stabilitas harus memperhatikan daerah tujuan pemasaran dan kondisi ikiim daerah tempat produk obat alcan digunakan. Ada empat zona ikiim yang elah ditentukan untuk tujuan pengujian stabilitas secara global, yaitu sebagai berikut:. Zona I : iklim sedang. Zona II: subtropis, kemungkinan memiliki kelembapan tinggi. Zona III : panas/kering. Zona IV : panas/lembap a. Faktor yang mempengaruhi stabilitas setiap bahan baku, baik bahan yang memberikan efek terapi atau bahan tambahan dapat mempengaruhi stabilitas. Faktor utama lingkungan yang dapat menurunkan stabilitas diantaranya : temperatur yang tidak sesuai cahaya, kelembaban, oksigen dan karbondioksida. Faktor utama yang mempengaruhi stabilitas adalah : 1. ukuran partikel, 2. ph, kelarutan,

5 3. ketercampuran anion dan kation, 4. kekuatan larutan ionik, 5. bahan tambahan kimia 6. bahan pengikat molekular dan difusi bahan tambahan. b. Pengujian stabilitas akan menentukan usia guna (shelf life) dari sediaan. Data stabilitas yang digunakan untuk menetapkan usia guna sediaan adalah data stabilitas pada suhu kamar. Untuk melakukan evaluasi data stabilitas dan menetapkan usia guna (shelf life) dilakukan cara analisis regresi (statistik). Cara yang sesuai untuk menetapkan perkiraan waktu usia guna adalah dengan melakukan analisis secara kuantitatif dengan menentukan waktu yang paling awal pada limit kepercayaan 95% dari kurva regresi. Jika digunakan kondisi temperatur lebih rendah, maka penelitian stabilitas dipercepat harus dilakukan selama 6 bulan pada suhu 15 C di atas suhu penyimpanan yang diperkirakan (dengan sendirinya dengan RH yang sesuai dengan temperatur). 3. Rancangan Uji Stabliltas Uji stabilitas produk jadi farmasi harus dirancang dengan memperhatikan sifat dan karakteristik stabilitas bahan obat serta kondisi iklim daerah tujuan pemasaran. Sebelum uji stabititas terhadap sediaan obat dilakukan, informasi mengenai stabilitas bahan obat harus dicari, dikumpulkan, dan dianalisis. Informasi mengenai stabilitas bahan obat yang lazim digunakan telah banyak di publikasikan 3.1 Sampel Uji Untuk tujuan registrasi, sampel uji produk yang mengandung zat aktif yang cukup stabil diambil dari dua bets produksi yang berbeda sedangkan untuk produk yang memiliki kandungan zatt aktif yang mudah terurai atau bahan bahan yang memiliki data stabilitas terbatas, sampel sebaiknya diambil dari tiga bets. Bets-bets yang digunakan sebagai sampel harus mewakili proses pembuatan, baik dalam skala pilot

6 ataupun skala produksi penuh. Jika memungkinkan, masing-masing bets yang akan diuji tersebut sebaiknya dibuat dari zat aktif dari bets-bets yang berbeda. Pada studi on-going, sampel harus diambil dan bets-bets yang sedang diproduksi sesuai dengan jadwal yang telah ditetapkan. Jadwal pengambilan sampel disarankan sebagai berikut: satu bets tiap dua tahun untuk formulasi yang dianggap stabil atau satu bets per tahun; satu bets setiap 3-5 tahun unruk formulasi yang profil stabilitasnya telah terbukti, kecuali telah dilakukan perubahan besar, sebagai concoh perubahan formulasi atau metode pembuatan. Informasi yang terperinci mengenai bets-bets tersebut harus dimasukkan dalam catatan pengujian, yaitu kemasan produk obat, nomor bets, tanggal pembuatan, ukuran bets, dan lain-lain. 3.2 Kondisi Pengujian 321 Pengujian Dipercepat Contob kondisi untuk uji stabilitas dipercepat dan produk yang mengandung zat aktif yang relatif stabil dapat dilihat pada Tabel 4. Untuk produk-produk yang mengandung bahan obat yang kurang stabil dan untuk produk yang memiliki data stabilistas terbatas, lama uji dipercepat untuk zona II disarankan diperpanjang sampai 6 bulan. Kondisi penyimpanan lainnya dapat diteliti, khususnya, penyimpanan selama 6 buían pada suhu sekurang-kurangnya 15 C di atas suhu penyimpanan yang kemungkinan dilakukan di pasaran (dengan kelembapan relatif yang sesuai). Penyimpanan pada suhu yang Iebih tinggi juga dapat dilakukan, sebagai contoh 3 bulan pada suhu C dan kelembapan relatif 75% (RH) untuk zona IV. Jika terjadi perubahan yang signifikan pada pelaksanaan uji stabilitas dipercepat seperti yang akan diuraikan berikut, harus dilakukan pengujian tambahan pada kondisi antara, misalnya pada 30 ± 2 C dan 60 ± 5% RH. Permohonan registrasi awal harus menyerahkan sedikitnya data enam bulan dan pengujian selama satu tahun. Perubahan signifikan pada kondisi dipercepat dianggap terjadi jika:

7 hasil pengujian menunjukkan penurunan konsentrasi 5% dibandingkan dengan hasill pengujian konsentrasi awal suatu bets; produk hasil penguraian melampaui batas yang ditetapkan dalam spesifikasi produk.; batas ph sediaan terlampaui; disolusi 12 kapsul atau tablet melampaui batas spesifikasi; tidak memenuhi persyaratan spesifikasi pemerian dan sifat fisika, seperti warna, pemisahan fase, caking, kekerasan. Kondisi penyimpanan selama pengujian pada kelembapan relatif tinggi sangat penting, terutama untuk bentuk sediaan padat dalam kemasan semipermeabel. Untuk produk dalam wadah primer yang dirancang untuk memberi perlindungan terhadap uap air, kondisi penyimpanan dengan kelembapan yang relatif tinggi ridak perlu dilakukan. Pada dasarnya, uji dipercepat kurang tepat untuk formulasi semi-padat dan forrnulasi heterogen, seperti emulsi Pengujian Jangka Panjang (Real-time) Kondisi penyimpanan pada percobaan dibuat semirip mungkin dengan kondisi penyimpanan sebenarnya yang diperkirakan akan diterapkan pada sistem distribusi (lihat Tabel 3). Pada saat registrasi harus menyerahkan sekurang kurangnya data 6 bulan studi jangka panjang. Tetapi, dokumen registrasi sebaiknya diserahkan sebelum akhir dan periode 6 bulan tersebut. Pengujian jangka panjang harus dilanjutkan sampai akhir masa edar. 3.3 Frekuensi Pengujian dan Evaluasi Hasil Pengujian Pada fase pengembangan dan untuk uji yang mendukung aplikasi registrasi, frekuensi pengujian produk yang mengandung zat aktif relatif stabil sebaiknya: untuk uji dipercepat, pada 0, 1, 2, 3, dan jika memungkinkan 6 bulan;

8 untuk uji jangka panjang, pada 0, 6, dan 12 bulan, dan kemudian 1 kali setiap tahunnya. Untuk uji stabiitas on going, sampel diuji pada interval enam bulan untuk pembuktian masa edar sementara, atau setiap dua belas bulan untuk produk yang stabilitasnya terbukti baik. Forrnulasi dengan stabilitas tinggi dapat diuji setelah 12 bulan pertama dan kemudian pada akhir masa edar. Produk yang mengandung bahan obat kurang stabil dan produk yang data stabilitasnya sudah ada, harus diuji setiap 3 bulan pada tahun pertama setlap 6 bulan pada tahun kedua, dan kemudian dilakukan setahun sekali. Hasil pengujian dikatakan positif jika tidak ditemukan penguraian yang signifikan atau perubahan pada sifat fisika, kimia, dan jika sesuai, biologi dan mikrobiologi pada produk yang diamati, dan produk tetap memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. PUSTAKA Hayati, FF Metode Pengujian Stabilitas. Tersedia online di Nisa#download [di- akses 30 September 2015] 1.1 Fase Pengembangan Uji stabilitas dipercepat memberikan cara untuk membandingkan berbagai pilihan formulasi, bahan kemasan, dan!atau proses pembuatan dalam eksperimen jangka pendek. Setelah formutasi akhir dan proses pembuatan ditetapkan, pabrik abat dapat segera melakukan rangkaian uji stabilitas dipercepat schingga memungkinkan pabriic abat untuk memperkirakan stabilitas produk abat, serta menentukan masa edar dan kondisi penyimpanan. tiji stabilitas jangka panjang harus dimulai pada waktu yang sama untuk tujuan pembuktian. Perhitungan yang sesuai harus ditcrapkan untuk menetapkan periode pcnggunaan produkuntuk sediaan dalam wadah dosis ganda, khususnya untuk penggunaan topikal. 1.2 Untuk Dokumen Registrasi Badan pengawas obat akan meminta pabrik obat untuk menyerahkan infor masi stabilitas produk yang diperoleh dan pengujian sediaan jadi obac dalam wadah dan kemasan akhir. Data yang diserahkan diperoleh

9 dan uji stabilitas dipercepat dan uji stabilitas jangka panjang. Data stabilitas pendukung yang telah dipublikasi dan/atau yang diperoleh dan penelitian terbaru dapat juga diserahkan, sebagai conroh data stabilicas zat aktif dan formulasi-formulasi yang sejenis. Jika produk harus diencerkan atau direkonstirusi sebelum diberikan kepada pasien (misalnya, serbuk untuk injeksi atau konsentrat untuic suspensi oral), data stabilitas penggunaan setelah dibuka harus diserahkan untuk mendukung informasi waktu dan kondisi penyimpanan sediaan yang dianjurican untuk bentuk sediaan tersebut. Saat diserujui badan pengawas obat, masa edar sementara biasanya telah diretapkan yang membuktikan bahwa produsen telah melakukan uji stabilitas dan sesuai dengan pernyataan yang ditandatangani akan melanjutkan serra melengkapi uji yang disyarackan dan alcan menyerahkan hasil uji tersebut ke hadan registrasi. 1.3 Periode Pascaregistrasi Pabrik pembuat harus melakukan uji scabìiitas jangka panjang ongoing untuk mempcrkuat data tanggal kedaluwarsa dan kondisi penyimpanan yang telah diperkirakan sebelumnya. Data yang diperlukan unruk membuktikan masa edar sementara harus diserahkan kepada badan registrasi. Hasil lain dañ uji stabilitas on-going dipenlcsa pada saat inspeksi GMP. Untuk memastikan mutu dan keamanan produk yang menurur lireratur rentan terhadap penguraian.departemen kesehatan nasional harus memantau stabilitas dan mutu sediaan yang ada di pasaran dengan melakukan nspeksi dan program penguj an ber kelanjutan. Setelah suatu produk rerdaftar, uji stabilitas tambahan harus diberikan bila dilakulcan modifikasi besar terhaclap formulasi, proses pembuatan, pengemasan atau metode sediaan. Hasil dan uji ini harus dikomunikasikan kepada badan pengawas obat yang berwenang.