Sintesis Organik Multitahap: Sintesis Pain-Killer Benzokain Safira Medina 10512057; K-01; Kelompok IV shasamedina@gmail.com Abstrak Sintesis ester etil p-aminobenzoat atau benzokain telah dilakukan melalui reaksi esterifikasi dari asam p-aminobenzoat yang direaksikan dengan etanol dan asam sulfat pekat. aminobenzoat yang digunakan sebagai starting material disintesis terlebih dulu dari asam p-asetamidobenzoat yang direaksikan dengan HCl 6 M, amoniak pekat, dan asam asetat glasial. asetamidobenzoat disintesis dari p-asetotoluidida. Dan p-asetotoluidida disintesis dengan starting material p-toluidin dengan penambahan HCl pekat, asam asetat anhidrat, dan natrium asetat. Kata kunci: benzokain, senyawa pain-killer, reaksi esterifikasi. Abstract Synthesis of ester ethyl p-aminobenzoic or benzocaine has been done through esterification reaction from p-aminobenzoic acid which was reacted with ethanol and concentrated sulfuric acid. P- aminobenzoic acid that used as starting material was synthesized by p-acetamidobenzoic acid which was reacted with HCl 6 M, concentrated ammonia, and glacial acetat acid. P-acetamidobenzoic acid was synthesized from p-acetotoluidida. And p-acetotoluidida was synthesized with p-toluidin as starting material in addition of concentrated HCl, anhydric acetat acid, and sodium acetat. Keywords: benzocaine, pain-killer compound, esterification reaction. 1. PENDAHULUAN Anestesi lokal, atau pain-killer, adalah kelas senyawa yang dipelajari dengan baik. Para ahli kimia telah memperlihatkan kemampuannya untuk mempelajari fitur esensial dari obat yang terjadi secara natural dan dalam meningkatkan esensinya dengan cara mensubstitusi gugus tertentu sehingga menjadi senyawa yang secara keseluruhan adalah senyawa baru, yaitu senyawa sintetis/pengganti. Kebanyakan substituen tersebut memberikan dampak medis yang unggul dan tidak memiliki atau hanya sedikit memberikan efek samping atau bahaya. Sebelum ditemukannya benzokain, dahulu luas penggunaan dari kokain yang berperan sebagai painkiller, namun memiliki efek merusak sistem syaraf pusat. Benzokain juga merupakan senyawa sintesis yang sering digunakan sebagai zat untuk anestesi lokal guna meredakan atau menekan rasa nyeri atau sakit. Benzokain merupakan senyawa yang memiliki gugus ester dan amina primer yang terpisahkan oleh cincin aromatik. Percobaan yang telah dilakukan bertujuan untuk mensintesis benzokain, yang dapat dikarakterisasi melalui pengujian titik leleh. Tentunya dilakukannya sintesis benzokain ini dikarenakan benzokain merupakan jenis senyawa berefek pain-killer yang tidak memberikan efek samping seperti senyawasenyawa pain-killer lainnya (kokain, eukain, ataupun piperokain). Prinsip dari percobaan yang dilakukan ialah reaksi esterifikasi pada asam p-aminobenzoat yang didapat dari langkah sintesis-sintesis sebelumnya. 2. METODE PERCOBAAN a) Sintesis p-asetotoluidida 1. Sebanyak 3,22 gram p-toluidin + 40 ml air dimasukkan ke dalam gelas kimia 100 ml atau labu Erlenmeyer 125 ml kemudian diaduk. 2. Campuran ditambah dengan 2,6 ml larutan HCl pekat dan diaduk selama dua menit. 3. Ditambahkan 4,2 ml asam asetat anhidrat sambil diaduk kemudian segera ditambahkan 10-12 ml larutan natrium asetat. Larutan diaduk kuat. 4. Campuran didinginkan dalam penangas es sampai muncul Kristal. 5. Kristal yang muncul disaring dengan corong Buchner dan dicuci dengan sedikit air es. 6. Produk dikeringkan kemudian ditimbang dan untuk rahap sintesis selanjutnya. b) Sintesis Asetamidobenzoat
1. Sebanyak 2 gram atau seluruh p-asetotoluidida dimasukkan ke dalam labu Erlenmeyer atau gelas kimia 250 ml. 2. Ditambahkan 5,202 gram MgSO 4.7H 2 O dan 64 ml air. 3. Campuran kemudian dipanaskan sampai dengan suhu campuran mencapai 85 o C (dalam penangas air sambil diaduk). 4. Ditambahkan larutan KMnO 4 panas secara perlahan dan sambil diaduk. Larutan KMnO 4 dibuat dengan melarutkan 5,2 gram KMnO 4 dalam 28 ml air panas. Penambahan KMnO4 panas ke dalam campuran dilakukan dalam kurun 30 menit sampai dengan tercampur sempurna. 5. Setelah campuran homogen, ditambahkan 4 ml etanol lalu diaduk kuat sampai mendidih. 6. Campuran panas disaring menggunakan corong Buchner dan dicuci dengan air. 7. Filtrat hasil penyaringan dipindahkan ke dalam labu Erlenmeyer bersih, kemudian diletakkan dalam penangas es. 8. Ditambahkan H 2 SO 4 20% ke dalam filtrat sampai ph antara 2-3. Terbentuk Kristal. 9. Penyaringan dengan corong Buchner kembali. 10. Kristal produk yang dihasilkan ditimbang dan untuk tahap sintesis selanjutnya. c) Sintesis Aminobenzoat 1. Sebanyak 2 gram atau seluruh asam p- asetamidobenzoat dimasukkan ke dalam labu bundar 25 ml kemudian ditambahkan 10 ml HCl 6 M. ke dalamnya juga dimasukkan batang pengaduk magnet. 2. Dilakukan refluks selama 30 menit. 3. Setelah refluks, campuran didinginkan sampai suhu kamar. 4. Campuran dipindahkan ke dalam labu Erlenmeyer 50 ml. Labu bundar dibilas dengan 2,5 ml air dingin untuk kemudian air bilasan dimasukkan ke dalam labu Erlenmeyer. 5. Ditambahkan larutan amoniak pekat 15 M tetes demi tetes sampai ph campuran antara 7-8 (tidak boleh lebih dari 8). Setelah penambahan amoniak, endapan akan terbentuk dan melarut lagi. 6. Volume larutan diperkirakan. Kemudian ditambahkan 1 ml asam asetat glasial untuk setiap 30 ml larutan. Pengadukan kuat. 7. Labu berisi campuran diletakkan ke dalam penangas es. 8. Ditambahkan asam asetat glasial (bila perlu). 9. Labu digesek dengan batang pengaduk kaca untuk menginisiasi pembentukan kristal. 10. Penyaringan Kristal dengan corong Buchner. 11. Kristal dikeringkan dan ditimbang serta untuk tahap sintesis selanjutnya. d) Sintesis Benzokain 1. Sebanyak 0,5 gram atau seluruh asam p- aminobenzoat dimasukkan ke dalam labu bundar 25 ml. 2. Ditambahkan 3,8 ml etanol dan diaduk sampai larut. 3. Dimasukkan tetes demi tetes 0,38 ml H 2 SO 4 pekat sambil diaduk, hingga terbentuk endapan yang larut lagi setelah pemanasan. 4. Refluks selama satu jam. 5. Setelah refluks, campuran didinginkan pada suhu kamar dan didiamkan sampai terbentuk endapan. 6. Ditambahkan tetes demi tetes larutan Na 2 CO 3 10% sampai dengan ph ± 8. 7. Dilakukan ekstraksi pada campuran dengan 2 3 ml diklorometana. 8. Setelah ekstraksi, dilakukan pemisahan antara fasa organik dan fasa air. 9. Fasa organik yang telah dipisahkan dicuci dengan 2 8 ml air. Dilakukan ekstraksi kembali dan fasa organik kemudian dipindahkan. 10. Fasa organik ditambah dengan Na 2 SO 4 anhidrat. 11. Penyaringan menggunakan corong biasa. Filtrat ditampung dalam Erlenmeyer bersih berpengaduk magnet. 12. Dilakukan penguapan metilen klorida (dikerjakan dalam lemari asam). 13. Padatan yang terbentuk direkristalisasi dengan etanol-air. 14. Penyaringan menggunakan corong Buchner. 15. Kristal dikeringkan kemudian ditimbang dan diuji titik lelehnya. 3. HASIL DAN PEMBAHASAN Sintesis senyawa-senyawa bertahap untuk mensintesis benzokain telah berhasil dilakukan, dengan nama senyawa tujuan, massa produk yang dihasilkan, dan rendemennya disajikan dalam tabel 1. Table 1. Massa produk dan rendemen senyawa-senyawa dalam sintesis benzokain Nama Senyawa Massa Produk (gram) Rendemen (%) p-asetotoluidida 6,631 147,7 asetamidobenzoat 1,633 73,8 aminobenzoat 0,395 23,81
Benzokain 0,1 23,09 Tabel 2. Hasil uji titik leleh produk dan persen galatnya Senyawa Titik % leleh Galat p-asetotoluidida 150-151 0,33 asetamidobenzoat 240-242 0,41 aminobenzoat 187-189 0,27 Benzokain 89-91 0,56 a) Sintesis p-asetotoluidida Sintesis p-asetotoluidida menggunakan starting material berupa p-toluidin. P-toluidin merupakan senyawa berwarna putih hingga putih kecoklatan dengan titik didih yang cukup tinggi (200 o C). P- toluidin memiliki gugus amina primer yang terikat pada cincin aromatik benzena (toluena), pada posisi para. P-toluidin direaksikan dengan asam klorida pekat kemudian ditambahkan asam asetat anhidrat ke dalam campuran. Asam klorida pekat dalam campuran ini berperan sebagai katalis dalam reaksi, sedangkan asam asetat anhidrat merupakan molekul yang berperan sebagai elektrofil dalam reaksi, dan p-toluidin sendiri berperan sebagai gugus penyerang (nukleofil) yang akan menyerang atom karbon pada ikatan C karbonil (C=O). Penyerangan pada C karbonil oleh p-toluidin dalam keadaan asam (katalis HCl pekat) akan menghasilkan p- asetotoluidida. Dari hasil percobaan yang dilakukan, titik leleh senyawa p-asetotoluidida yang didapat berada pada rentang 150-151 o C, serta rendemen sebesar 147,7%. Hasil dari uji titik leleh menunjukkan bahwa senyawa yang disintesis cukup murni, karena memiliki galat yang kecil, yaitu 0,33%, terhadap titik leleh literatur. Sedangkan rendemen produk mencapai lebih dari 100% disebabkan produk kristal yang ditimbang belum benar-benar kering, sehingga angka yang terbaca pada neraca menjadi lebih besar dari yang sebenarnya karena ada tambahan massa dari pelarut yang belum tersedot oleh alat pengisap. b) Sintesis Asetamidobenzoat Sintesis asam p-asetamidobenzoat dilakukan dengan starting material berupa p-asetotoluidida yang pada langkah sebelumnya telah disintesis. P- asetotoluidida direaksikan dengan padatan magnesium heptahidrat dan air, serta dilakukan pemanasan hingga suhu campuran mencapai 85 o C. Ketika suhu tersebut tercapai, larutan KMnO 4 panas ditambahkan secara perlahan ke dalam campuran sambil mengaduk campuran. Suhu campuran haruslah mencapai 85 o C karena suhu ini diperlukan untuk memungkinkan terjadinya reaksi oksidasi gugus alkil, dalam hal ini adalah gugus metil pada toluena, oleh KMnO 4. Jika pemanasan tidak dilakukan atau jika suhu tidak mencapai 85 o C, maka kemungkinan reaksi oksidasi tidak terjadi atau tidak optimal. Reaksi oksidasi oleh KMnO4 hanya dapat terjadi pada gugus alkil yang terikat langsung pada cincin benzena, baik alkil primer maupun alkil sekunder. Alkil tersier tidak dapat teroksidasi karena halangan sterik. Oksidasi gugus metil pada p-asetotoluidida ini menyebabkan terbentuknya asam p-asetamidobenzoat. Dari hasil percobaan, didapatkan rendemen produk sebesar 73,8% dan titik lelehnya pada rentang 240-242 o C. Rendemen yang dihasilkan cukup besar dan titik leleh produk memiliki galat sebesar 0,41% terhadap literatur. Galat titik leleh maupun rendemen produk dipengaruhi oleh faktor filtrat yang disaring tidaklah berwarna bening sekali, namun berwarna sedikit kekuningan. Warna tersebut menandakan masih ada KMnO 4 yang turut terlarut dalam filtrat, sehingga mempengaruhi kemurnian senyawa produk yang dihasilkan. c) Sintesis Aminobenzoat aminobenzoat disintesis dengan starting material yaitu asam p-asetamidobenzoat yang pada langkah sebelumnya telah disintesis. asetamidobenzoat ditambah dengan HCl 6 M kemudian dilakukan refluks selama 30 menit. Penambahan HCl 6 M berfungsi sebagai asam yang akan mengkatalisis reaksi dengan cara H + dari HCl diserang oleh atom O pada ikatan amida pada senyawa asam p-asetamidobenzoat sehingga akan - terjadi protonasi atom O dan gugus COCH 3 padanya dapat lepas sebagai leaving group. Setelah refluks selama 30 menit dan pendinginan campuran pada suhu kamar, ditambahkan amoniak 15 M ke dalam campuran. Penambahan amoniak 15 M bertujuan untuk menetralkan campuran, sehingga endapan akan terbentuk namun kemudian melarut kembali. Selain itu, penambhan amoniak pekat ini juga bertujuan untuk menjaga agar ph campuran tidak lebih dari 8, karena yang ingin dihasilkan pada sintesis ini berupa senyawa yang bersifat asam. Tahap selanjutnya adalah penambahan asam asetat glasial yang berguna sebagai pengikat gugus - COCH 3 yang dilepaskan sebagai leaving group sehingga tidak kembali berikatan dengan asam p- aminobenzoat yang terbentuk. Asam asetat glasial merupakan pelarut protik hidrofilik yang larut tidak hanya pada senyawa polar, namun pada senyawa non polar, seperti minyak. Pembentukan asam asetat glasial menyebabkan pembentukan ester dan juga ikatan amida. Dari hasil percobaan didapatkan rendemen produk hanya sebesar 23,81% dan titik lelehnya
berada pada rentang 187-189 o C. Rendemen yang dihasilkan sangat kecil, namun titik leleh produk yang dihasilkan menunjukkan bahwa produk yang disintesis ini cukup murni, karena hanya menghasilkan galat sebesar 0,27% terhadap titik leleh literatur. Rendemen produk yang kecil ini dapat disebabkan karena penambahan asam asetat glasial yang kurang cukup untuk mengikat gugus COCH - 3 yang lepas tadi, sehingga produk asam p- aminobenzoat yang dihasilkan menjadi berkurang. d) Sintesis Benzokain Benzokain disintesis pada percobaan ini melalui reaksi esterifikasi langsung dari asam p- aminobenzoat dengan sejumlah tertentu etanol. Benzokain merupakan senyawa yang mengandung gugus ester. Ester merupakan senyawa yang dapat disintesis dari asam karboksilat dan alkohol. Ester dihasilkan apabila asam karboksilat dipanaskan bersama alkohol dengan bantuan katalis asam. Gambar 1. Persamaan reaksi sintesis benzokain dari asam p-aminobenzoat. Seperti reaksi esterifikasi langsung untuk menghasilkan rasa atau aroma buatan, reaksi ini memberikan hasil rendemen benzokain yang lebih rendah karena kesetimbangan kimia. Tetapi berdasarkan prinsip Le Chatelier, kesetimbangan reaksi bergeser untuk menghasilkan produk tambahan. Oleh karena prinsip tersebut, kesetimbangan berada pada sisi gaya yang lebih lemah, sebagai konsekuensinya yaitu pada sisi air. Mekanisme reaksi pada gambar 2 menunjukkan terjadinya protonasi asam karboksilat oleh katalis asam untuk menstabilkan resonansi intermediet I. Kemudian nukleofilik menyerang alkohol, yaitu berupa etanol dalam percobaan ini. Karena terjadi transfer proton, pelepasan molekul air, dan pelepasan proton, kemudian dihasilkan produk akhir berupa benzokain. Gambar 3 dan 4 juga memperjelas mekanisme reaksi sintesis benzokain. Dalam sintesis benzokain, digunakan juga natrium karbonat. Natrium karbonat ditambahkan untuk mengatur ph campuran berada pada ph ±8 (pada tahap ini akan terbentuk banyak gas CO 2 ). Natrium karbonat akan menurunkan ph campuran sehingga gugus amino tidak lagi terprotonasi. Sebab sebelumnya, reaksi berlangsung dalam suasana asam yang menyebabkan protonasi pada gugus amino. Karena jumlah natrium karbonat yang ditambahkan tidak banyak, secara kasar volum yang sama antara air dan etanol dihasilkan. Dalam kondisi ini, banyak benzokain non-ionik terbentuk dalam percobaan tetap tidak terlarut, dan beberapa ion natrium bisulfit dan natrium p-aminobenzoat yang tak bereaksi kemungkinan terendapkan. Gugus amino pada asam p-aminobenzoat tidak berpartisipasi dalam sintesis benzokain. Hal ini dikarenakan anilin pada asam p-aminobenzoat kurang bersifat elektrofil dibanding dengan alkil amina. Dalam percobaan yang dilakukan, untuk teknik penambahan asam sulfat pekat ke dalam campuran dilakukan secara tetes demi tetes sambil diaduk. Hal tersebut dikarenakan asam sulfat bersifat eksoterm yang jika ditambahkan secara sekaligus, akan menghasilkan panas dan asap. Hal tersebut sangat berbahaya bagi praktikan yang mengerjakan. Oleh karena itu, dilakukan ekstraksi menggunakan 2 3 ml diklorometana. Ekstraksi ini bertujuan untuk memisahkan benzokain dari senyawa-senyawa ionik. Dengan memisahkan fasa organik dan fasa air, fasa organik kemudian dicuci dengan 2 8 ml air kemudian diekstraksi lagi. Fasa organik dipisahkan kembali. Selanjutnya, setelah lapisan diklorometana-etanol dikeringkan menggunakan natrium bisulfat anhidrat, dilakukan filtrasi untuk mendapatkan filtrat fasa organik. Filtrat ini kemudian diuapkan untuk menguapkan metilenklorida. Proses penguapan ini akan menghasilkan kristal. Kristal yang terbentuk kemudian direkristalisasi menggunakan pelarut etanol:air. Proses rekristalisasi bertujuan untuk memurnikan kristal yang terbentuk, karena lapisan minyak yang melarut di dalam filtrat serta pelarutpelarut lain yang mungkin jadi pengotor akan teruapkan. Setelah itu, seharusnya dilakukan penyaringan dengan corong buchner, namun karena kristal yang didapatkan tidak banyak, maka kristal dikeringkan dengan kertas isap saja. Dari hasil percobaan, dihasilkan rendemen dan titik leleh produk berturut-turut sebesar 23,09% dan 89-91 o C, dengan galat titik leleh produk sebesar 0,56% terhadap titik leleh literatur. Gambar 2. Mekanisme reaksi sintesis benzokain.
semester ini yang telah banyak membantu keberjalanan kerja selama di laboratorium, kepada asisten-asisten praktikum yang selalu membimbing selama pelaksanaan praktikum, kepada Ibu Deana selaku pimpinan praktikum yang senantiasa membimbing dan memperhatikan kami selaku praktikan dengan penuh pengertian, kepada orang tua saya yang selalu mensupport dengan doa dan kasih sayangnya, dan kepada Allah SWT. yang telah memberi saya kesempatan untuk menuntut ilmu di institusi ini. DAFTAR PUSTAKA Gambar 3. Unreacted starting material. Andreas Hintennach (2003), Synthesis of a local anesthetic Benzocaine. Pavia, Lampman, Kriz & Angel (2006), The Preparation of the Local Anesthetic, Benzocaine by an Esterification Reaction. http://wiki.answer.com/q/synthesis of Benzocaine from p-aminobenzoic acid?#slide=1. Gambar 4. Benzokain terprotonasi menjadi benzokain netral dampak penambahan Na 2 CO 3 4. KESIMPULAN Sintesis senyawa benzokain berhasil dilakukan dengan data percobaan disajikan dalam tabel berikut. Senyawa p-asetotoluidida asetamidobenzoat aminobenzoat Benzokain Titik leleh o C 150-151 240-242 187-189 89-91 % Galat Massa Produk (gram) yield (%) 0,33 6,631 147,7 0,41 1,633 73,8 0,27 0,395 23,81 0,56 0,1 23,09 UCAPAN TERIMAKASIH Ucapan terima kasih saya sampaikan kepada rekan-rekan satu kelompok praktikum selama satu