......... "...... (12) PATEN INDONESIA (II) ID 0 016 956 (19) DIREKTORAT PATEN DIREKTORA T JENDERAL HAK KEKA YAAN INTELEKTUAL (45) 7 Pebruari 2006 (54) Judul Penemuan : TURUNAN AMIDA YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR PRODUKSI SITOKINA (51) Int. CI.6: C07D 213/82; A61K 031144; A61K 031/47; A61K 031/475; C07D 213/81; C07D 215148; C07D 239174; C07D 241144; C07D 261118; C07D 277/66; C07D 333/38; C07D 401112; C07D 401114; C07D 413/12 (21) Nomor Permintaan Paten: (71) Nama dan Alamat yang mengajukan W-00200 100255 Permintaan Paten: ASTRAZENECA AB (22) Tanggal Penerimaan Permintaan Paten: S-151 85 Sodertalje, 29 Juli 1999 SWEDEN (30) Data Prioritas : (72) Nama Penemu : (31) 9816838.8; 9824939.4 BROWN, Dearg, Sutherland, GB (32) 4 Agustus 1998; 13 Nopember 1998 BROWN, George, Robert, GB (33) GB; GB (74) Nama dad Alamat Konsultan Paten: (43) Tanggal Pengumuman Permintaan Paten: Drs. J. B. Lumenta, S.H., LL.M 19 April 2001 JI. Metro Pondok lndah TB-34, Jakarta Selatan 12310 (56) Dokumen Pembanding : J. Med. Chem. 1996; 39 (17),3343-3356 Pemeriksa Paten: Drs. Abdi Saputra S. J. Polym. Sol., Part A: Polym. ChemZI99~' 753-756. ' Jumlah Klaim: 12 Klaim Jphem Abs, 1972; 72(21), abs, no. I 704;:;;:::;~~ DE 2812252",j'.,,? US 4 749729\.~j '~,'" WO 97 05878 (57) Abstrak:.,'.. OR3. QL{~(R2)p,N ~ # (1: H 0 IfN-«Cl-IzX:I_cp. Penemuan ini membahas ten tang turunan-turunan amida formula (I) dimana R3 adalah alkil(c I 6) atau halogeno; Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan I, 2, 3 atau 4 substituen seperti hidroksi, halogeno, alkil(ci-6), alkoksi(ci-6), hidroksi- alkil(cl-6), alkoksi(ci-6) alkil(cl-6), hidroksi- alkoksi(c2-6), amino-(c2-6)-alkilamino, N-alkil(Cl-6)- alkilamino(cl-6)-(c2 6)-alkilamino, aril, heteroaril dan heterosiklil, p adalah 0-2, R2 adalah substituen seperti hidroksi dan halogeno; q adalah 0-4; dan Q2 mencakup aril, sikloalkil, heteroaril dan heterosiklil yang tersubstitusi secara bebas pilih; atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau ester senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo; proses-proses pembuatannya, komposisi-komposisi farmasi yang mengandung senyawa tersebut dan penggunaannya dalam pengobatan penyakit atau kondisi-kondisi medis yang diperantarai oleh sitokina.
:...... j./'.. 9- ( :-.,~L-~~D Deskripsi TURUNAN AMIDA YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR PRODUKSI SITOKINA 5 Bidang Teknik Penemuan Penemuan ini membahas tentang turunan-turunan tertentu yang digunakan sebagai inhibitor penyakit yang 10 diperantarai sitokina. Penemuan ini juga membahas tentang proses-proses pembuatan turunan turunan amida penemuan ini, komposisi-komposisi farmasi yang mengandung turunan amida tersebut dan penggunaannya dalam metode metode terapi, misalnya berdasarkan penghambatan penyakit yang 15 diperantarai sitokina. Latar Belakang Penemuan Turunan-turunan amida yang diungkapkan dalam 20 penemuan ini adalah inhibitor-inhibitor produksi sitokina seperti Faktor Nekrosis Tumor (TNF), misalnya TNFa, dan berbagai bagian famili interleukin (IL), misalnya IL-l, IL-6 dan IL 8. Selanjutnya, senyawa-senyawa penemuan digunakan pada pengobatan penyakit atau kondisi-kondi 25 medis dimana terj adi produksi sitokina yang berlebihan, contohnya produksi berlebih TNFa atau IL 1. Sebagaimana telah diketahui bahwa sitokina dihasilkan oleh berbagai ragam sel i monosit dan makrofag dan sitokina tersebut memberikan kenaikan terhadap berbagai pengaruh 30 fisiologi yang dipercaya merupakan hal yang penting pada penyakit atau kondisi-kondisi medis seperti lamasi dan imunoregulasi. Contohnya, TNFa dan IL-l dilibatkan dalam aliran pengiriman sinyal yang dipercaya memperbesar patologi keadaan penyakit seperti inflamatori dan (1
\................. 2 penyakit-penyakit alergi serta toksisitas yang diinduksi sitokina. Sebagaimana telah diketahui juga bahwa pada sistem sel tertentu, produksi TNFa mendahului dan memperantarai produksi sitokina lain seperti IL 1. 5 Tingkat abnormal sitokina juga dilibatkan, misalnya, dalam produksi eikosanoid yang aktif secara fisiologi seperti prostaglandin dan leukotriena, stimulasi pelepasan enzim proteolitik seperti kolagenase, aktivasi sistem imun, misalnya melalui stimulasi sel-sel pembantu 10 T, aktivasi osteoklas, aktivitas yang menyebabkan resorpsi kalsium, stimulasi pelepasan proteoglikan, misalnya, dari tulang rawan, stimulasi proliferasi sel dan untuk angiogenesis. Sitokina juga dipercaya dilibatkan dalam produksi 15 dan pengembangan keadaan penyakit seperti inflamatori dan penyakit-penyakit alergi, contohnya inflamasi sendi (khususnya artritis rematoid, osteoartritis dan gout), inflamasi saluran gastrointestinal (khususnya penyakit usus inflamatori, kolitis ulseratif, penyakit Crohn dan 20 gastritis), penyakit kulit (khususnya psoriasis, eksim dan dermatitis) dan penyakit pernapasan (khususnya asma, bronkitis, rinitis alergi dan sindroma distres pernapasan orang dewasa), dan dalam produksi dan pengembangan berbagai gangguan kardiovaskular dan serebrovaskular 25 seperti gagal jantung kongestif, infarksi miokardial, pembentukan plak aterosklerotik, hipertensi, agregasi platelet, angina, stroke, luka reperfusi, luka vaskular termasuk restenosis dan penyakit vaskular tepi, dan, misalnya, berbagai gangguan metabolisme tulang seperti 30 osteoporosis (termasuk pikun dan osteoporosis pascahaid), penyakit Paget, metastasi tulang, hiperkalsemia, hiperparatiroid, osteosklerosis, osteoporosis dan periodontis, dan perubahan-perubahan abnormal pada metabolisme tulang yang disertai dengan artritis rematoid 35 dan osteoartritis. Produksi sitokina yang berlebihan a
" 3.. '"'........... dapat juga dilibatkan dalam memerantarai komplikasi tertentu infeksi bakteri, jamur dan/atau virus seperti kejutan endotoksik, kejutan septik dan sindroma kejutan toksik dan pada perantaraan komplikasi tertentu 5 pembedahan SSP atau luka seperti neurotrauma dan stroke iskemia. Produksi sitokina yang berlebihan dapat juga dilibatkan dalam memerantarai dan memperburuk pengembangan penyakit yang melibatkan tulang rawan atau resorpsi otot, fibrosis pulmonal, sirosis, fibrosis 10 renal, kakeksia yang ditemukan pada penyakit kronik tertentu seperti penyakit ganas dan sindroma imunodefisiensi diperoleh (AIDS), invasi tumor dan metastasis tumor serta sklerosis ganda. Bukti peranan penting TNFa dalam aliran pengiriman 15 sinyal sel yang memberikan kenaikan artritis rematoid ditunjukkan melalui kemanjuran dalam penyelidikan klinis antibodi TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 dan British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334). Jadi, sitokina seperti TNFa dan IL 1 dipercaya 20 merupakan mediator yang penting dari sejumlah penyakit dan kondisi-kondisi medis tertentu. Selanjutnya dipercaya bahwa penghambatan produksi dan/atau pengaruh sitokina ini akan menguntungkan dalam pencegahan, kontrol atau pengobatan penyakit dan kondisi-kondisi medis tersebut. 25 Tanpa memperhatikan bahwa senyawa-senyawa yang diungkapkan dalam penemuan ini memiliki aktivitas farmakologi yang hanya berdasarkan pengaruh terhadap satu proses biologi, namun dipercaya bahwa senyawa-senyawa tersebut menghambat pengaruh-pengaruh sitokina 30 berdasarkan penghambatan enzim p38 kinase. p38 kinase, yang selain itu dikenal sebagai protein pengikat supresif sitokina (CSBP) dan pengaktivasi ulang kinase (RK) adalah bagian dari famili kinase protein teraktivasi mitogen (MAP) enzim yang dikenal diaktifkan oleh tegangan 35 fisiologi seperti yang disebabkan oleh radiasi ionisasi,
".................. 4 zat zat sitotoksik, dan toksin, misalnya endotoksin seperti bakteri lipopolisakarida, dan oleh berbagai zat seperti sitokina, misalnya TNFa dan IL-1. Sebagaimana telah dikenal bahwa p38 kinase fosforilat menentukan 5 protein-protein intraselular yang terlibat dalam aliran tahap enzimatik yang menyebabkan biosintesis dan ekresi sitokina seperti TNFa dan IL-1. Inhibitor-inhibitor p38 kinase yang telah dikenal diterangkan oleh G J Hanson dalam Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 10 729 733. p38 kinase dikenal berbentuk isoform yang diidentifikasi sebagai p38a dan p38g. Sebagaimana dikenal dalam J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, bahwa turunan-turunan benzamida tertentu dapat mengatur ekspresi reseptor lipoprotein densitas rendah 15 (LDL) dalam sel-sel hepatosit manusia. Senyawa senyawa yang diungkapkan meliputi dua turunan piridina karboksamida, yaitu ~- [5- (3-sikloheksilpropionamido) -2 20 metilfenil]piridina-3-karboksamida dan ~-[5-(3-siklo heksilpropionamido) 2-metilfenil]piridina-4-karboksamida. Ringkasan Penemuan Senyawa-senyawa yang diungkapkan dalam penemuan ini adalah inhibitor-inhibitor produksi sitokina seperti TNF, 25 khususnya TNFa, dan berbagai interleukin, khususnya ILl. Menurut salah satu aspek penemuan ini, tersedia suatu turunan amida Formula I Ql-<,O R3 H...N (R2:>p )«(1) # 0 IN ----<\(CH )Q_Q2 H 2 30 dimana Ut4
(I.....,................. 5 R3 adalah alkil(cl-6) atau halogenoi Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan 1, 2, 3 atau 4 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, 5 nitro, amino I karboksi I karbamoil, formi I, alkil (Cl- 6), alkenil(c2-6) I alkunil(c2-6), alkoksi(cl-6), alkilenadioksi(c2-6), alkiltio(cl-6), alkilsulfinil (Cl-6), alkilsulfonil(cl-6), alkilamino(cl-6) I di [alkil (Cl-6)]amino, alkoksikarbonil(cl-6), N-alkilkarbamoil 10 (Cl-6), N,N di- [alkil(cl-6)]karbamoil, alkanoil(c2-6), alkanoiloksi(c2-6), alkanoilamino(cl-6), N-alkilsulfamoil (Cl-6), N,N-di- [alkil (Cl-6)] sulfamoil, alkanasulfonilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6)-alkana sulfonil amino (Cl-6), halogeno-alkil{cl 6), hidroksi-alkil(cl-6), 15 alkoksi (Cl-6) alkil (Cl-6), siano-alkil (Cl-6), amino-alkil (Cl-6), alkilamino(cl-6)-alkil(cl-6), di- [alkil(cl-6)] amino-alkil(cl-6), karboksi-alkil(cl-6), alkoksikarbonil(cl-6)-alkil(cl-6), karbamoil-alkil(cl-6), N-alkilkarbamoil(Cl 6)-alkil(Cl-6), N,N-di-[(Cl-6) 20 alkillkarbamoil alkil(cl-6), halogeno alkoksi(c2-6), hidroksi-alkoksi(c2 6), alkoksi(cl 6)-alkoksi(C2 6), siano-alkoksi (Cl 6), karboksi-alkoksi (Cl-6), alkoksikarbonil(cl-6) alkoksi(cl-6), karbamoil alkoksi(cl-6) N alkilkarbamoil(cl 6)-alkoksi(Cl-6), N,N-di-[alkil(Cl-6)] 25 karbamoil-alkoksi(cl-6), amino-alkoksi(c2 6), alkil-amino (Cl-6)-alkoksi(C2-6), di-[alkil(cl-6)]amino-alkoksi(c2 6)/ halogeno-alkilamino(c2 6), hidroksi alkilamino(c2-6), alkoksi(cl-6}-alkilamino(c2-6), siano-alkilamino(cl-6), karboksi-alkilamino(cl-6), alkoksikarbonil(cl-6)-alkil 30 amino (Cl-6), karbamoil-alkil amino (Cl 6), N-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6) I N,N-di-[alkil{Cl-6)] karbamoil-alkilamino(cl-6), amino-alkilamino{c2-6}, alkilamino{cl-6}-alkilamino(c2-6), di- [alkil(cl-6)]amino alkilamino(c2-6), ~-alkil{cl-6)-halogeno alkilamino(cl 35 6}, N-alkil(Cl-6)-hidroksi-alkil(C2-6)-amino, N-alkil(Cl ~
.... 6................ 6) alkoksi(cl-6)-alkil amino(c2-6), N-alkil(Cl-6)-siano alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6)-karboksi-alkilamino(cl- 6), ~-alkil(cl-6) -alkoksi(cl-6)-karbonil alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6)-karbamoil-alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl- 5 6)-~-alkil-karbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6) t N-alkil(Cl- 6)-N, N-di-[alkil(Cl 6)Jkarbamoil-alkilamino(Cl 6), N alkil(cl-6)-amino-alkilamino(c2 6), ~-alkil(cl-6)-alkil 6) Jamino-alkilamino(C2-6), halogeno-alkanoilamino(c2-6), 10 hidroksi-alkanoilamino(c2-6), alkoksi(cl-6)-alkanoilamino (C2-6)-siano-alkanoilamino(C2-6), (C2-6), karbamoil-alkanoilamino(c2 6), alkanoil(c2-6)-amino, karboksi-alkanoilamino alkoksikarbonil(cl-6)-alkanoilamino(c2-6) t amino(cl-6)-alkilamino(c2 6), ~-alkil(cl-6)-di-[alkil(cl- N-alkilkarbamoil(Cl-6) N,N-di-[alkil(Cl-6)Jkarbamoil 15 alkanoilamino(c2-6) t amino-alkanoilamino(c2-6), alkilamino(cl-6)-alkanoilamino(c2-6), di[alkil(c16)j amino-alkanoil(c2 6)-amino, aril, aril-alkil(cl-6), aril alkoksi(cl-6), ariloksi t arilamino, N-alkil(Cl 6) arilamino, aril-alkilamino(cl 6), N-alkil(Cl-6)-aril 20 alkilamino{cl-6), aroilamino, arilsulfonilamino, N-aril sulfamoil, aril-alkanoilamino(c2 6), heteroaril, heteroaril-alkil(cl-6), heteroariloksi t heteroaril alkoksi(cl-6), heteroaril-amino, ~-alkil(cl-6)- heteroarilamino heteroaril-alkilamino(cl-6), ~-alkil(clt 25 6)-heteroaril alkilamino(cl-6) t heteroarilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, ~-heteroarilsulfamoil, heteroaril-alkanoilamino(c2-6), heterosiklil, heterosiklilalkil(cl-6) t heterosikliloksi, heterosiklil-alkoksi(cl 6), heterosiklilamino, N-alkil(Cl-6)-hetero siklilamino, 30 heterosiklil-alkil-amino (Cl-6), ~-alkil(cl 6) heterosiklil-alkilamino(cl-6), heterosiklilkarbonil amino, heterosiklilsulfonilamino, N-heterosiklilsulfamoil dan heterosiklil-alkanoil(c2-6)-amino dan dimana setiap t substituen apapun pada Ql yang didefinisikan di atas 35 yang terdiri dari gugus CH2 yang ditempelkan ke 2 atom d
u............ 7 karbon atau gugus CH3 yang ditempelkan ke atom karbon secara bebas pilih menghasilkan, pada setiap gugus CH2 atau CH3 termaksud, suatu substituen yang dipilih dari hidroksi, amino, alkoksi(cl 6), alkilamino(cl-6), di 5 [alkil(cl-6)]amino dan heterosiklil; dan dimana setiap gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen pada Ql secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(cl-6), alkoksi(cl-6), karboksi, alkoksikarbonil(cl 10 6), ~-alkilkarbamoil (Cl-6), N,N, -di- [alkil (C16)] karbamoil, alkanoil(c2-6), amino, alkilamino(cl 6), di [alkil(cl-6)]amino, halogeno-alkil(cl-6), hidroksi-alkil (Cl-6), alkoksi(cl-6) alkil(cl-6), siano-alkil(cl-6), amino-alkil(cl-6), alkilamino(cl 6)-alkil(Cl-6), di 15 [alkil(cl 6)]amino-alkil(Cl-6), aril dan aril-alkil(cl 6); R2 adalah hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, nitro, amino, karboksi, alkoksikarbonil(cl-6), alkil (Cl-6), alkenil (C2-6), alkunil (C2-6), alkoksi (Cl-6), alkilamino(cl-6) atau di-[alkil(cl-6)]amino; W p adalah 0, 1 atau 2; q adalah 0, I, 2, 3 atau 4; dan Q2 adalah aril, aril-alkoksi (Cl-6), ariloksi, arilamino, N-alkil (Cl- 6) arilamino, aril-alkilamino (Cl 6), N-alkil (Cl-6)-aril-alkilamino(Cl 6), aroilamino, aril-sulfonil 25 amino, N-arilsulfamoil, aril-alkanoilamino(c2-6), sikloalkil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi(cl-6), heteroarilamino, ~-alkil(cl-6)-heteroaril amino, heteroaril-alkilamino(cl 6), N-alkil(Cl-6) heteroaril-alkilamino(cl-6), heteroarilkarbonil-amino, 30 heteroarilsulfonilamino, ~-heteroarilsulfamoil, heteroaril-alkanoilamino(c2 6), heterosiklil, heterosikliloksi, heterosiklil-alkoksi(cl-6), heterosiklil-amino, N-alkil (Cl-6)-heterosiklilamino, heterosiklil alkilamino(cl 6), N-alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino-(Cl-6), hetero 35 siklilkarbonilamino, heterosiklilsulfonilamino, N
............ 8 heterosiklilsulfamoil atau heterosiklil alkanoilamino(c2 6) dan Q2 disubstitusi secara bebas pilih dengan I, 2, 3 atau 4 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, nitro, amino, karboksi, 5 karbamoil, formil, alkil(cl-6), alkenil(c2-6), alkunil (C2-6), alkoksi(cl-6), alkilenadioksi(c2-6), alkiltio(cl 6), alkilsulfinil(cl-6), alkilsulfonil(cl-6), alkilamino (Cl-6), di [alkil(cl-6)]amino, alkoksikarbonil (Cl 6), ~ alkilkarbamoil(cl-6), N,N-di-[alkil(Cl-6)] karbamoil, 10 alkanoil(c2 6), alkanoiloksi(c2-6), alkanoil amino(cl-6), N-alkil-sulfamoil(Cl-6), N,N-di-[alkil(C16)]sulfamoil, alkana-sulfonilamino(cl-6), N-alkil(Cl-6)-alkanasulfonil-amino(Cl-6), halogeno-alkil(cl-6), hidroksialkil(cl-6), alkoksi(cl-6)-alkil(cl-6), siano alkil(cl 15 6), amino-alkil(cl 6), alkilamino(cl-6)-alkil (Cl 6), di [alkil(cl 6)]amino-alkil(Cl-6), karboksi-alkil (Cl-6), alkoksi-karbonil(cl-6)-alkil(cl-6), karbamoil-alkil(cl 6), N-alkilkarbamoil(Cl 6)-alkil(Cl-6), N,N-di [alkil(cl 6)]karbamoil-alkil(Cl-6), halogeno-alkoksi(c2 20 6), hidroksi-alkoksi(c2-6), alkoksi(cl 6)-alkoksi(C2-6), siano-alkoksi(cl 6), karboksi-alkoksi(cl-6), alkoksikarbonil(cl-6) -alkoksi(cl-6), karbamoil-alkoksi(cl 6), ~ alkilkarbamoil(cl-6)-alkoksi(cl-6), N,N-di-[alkil(Cl 6)]karbamoil-alkoksi(Cl-6), amino-alkoksi (C2-6), alkil 25 amino (Cl 6) alkoksi(c2-6), di-[alkil(cl-6)]aminoalkoksi-(c2-6), halogeno-alkilamino(c2 6), hidroksialkilamino(c2 6), alkoksi(cl-6) alkil(c2-6)-amino, sianoalkilamino(cl-6), karboksi-alkilamino(cl-6), alkoksikarbonil(cl 6)-alkilamino(Cl-6), karbamoil-alkil amino 30 (Cl-6), N-alkilkarbamoil(Cl-6) alkilamino(cl 6), N,N-di [alkil(cl 6)]karbamoil-alkilamino(Cl-6), amino-alkilamino(c2-6), alkilamino(cl-6) alkilamino(c2 6), di [alkil(cl 6)]amino-alkilamino(C2-6), ~-alkil(cl-6) halogeno-alkilamino(cl-6) I N-alkil(Cl-6)-hidroksi-alkil 35 (C2-6)-amino l N-alkil(Cl-6)-alkoksi(Cl-6)-alkilamino(C2 (I Ur
.............. *.. " 9 6), N-alkil(Cl-6) -siano-alkilamino(cl-6), ~-alkil(cl-6) karboksi-alkilamino(cl-6), ~-alkil(cl 6) alkoksi(cl 6) karbonil-alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6)-karbamoilalkilamino(cl-6), ~-alkil(cl 6)-~-alkil karbamoil(c16) 5 alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl 6)-N, N-di-[alkil(Cl-6)] karbamoil-alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl 6)-amino-alkil amino(c2-6), ~-alkil(cl-6) alkilamino(cl-6)-alkilamino (C2 6), N-alkil(Cl-6)-di- [alkil(cl-6)]amino-alkilamino (C2-6), halogeno-alkanoilamino(c2-6), hidroksi-alkanoil 10 amino(c2-6), alkoksi(cl-6) alkanoilamino(c2 6), sianoalkanoilamino(c2-6), karboksi-alkanoilamino(c2-6), alkoksikarbonil(cl-6)-alkanoilamino(c2-6), karbamoilalkanoilamino(c2-6), N-alkilkarbamoil(Cl-6) -alkanoil(c2 6) -amino, N,N-di [alkil(cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(c2 15 6), amino-alkanoilamino(c2-6), alkilamino(cl-6) alkanoil amino(c2-6), di-[alkil(cl-6)]amino alkanoil(c2-6) -amino, aril, aril-alkil(cl 6), aril alkoksi(cl 6), ariloksi, arilamino, N-alkil(Cl-6) arilamino, aril-alkilamino(cl 6), N-alkil(Cl-6) aril-alkilamino(cl-6), aroilamino, 20 arilsulfonilamino, N-arilsulfamoil, aril-alkanoilamino (C2-6), heteroaril, heteroaril-alkil(cl-6), hetero ariloksi, heteroaril-alkoksi(cl-6), heteroaril amino, N alkil (Cl-6) -heteroarilamino, heteroaril-alkil amino (Cl 6), ~-alkil (Cl 6) heteroaril-alkilamino(cl-6), hetero 25 arilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril sulfamoil, heteroaril-alkanoilamino(c2-6), heterosiklil, heterosiklil alkil(cl-6), heterosikliloksi, hereosiklilalkoksi(cl 6), heterosiklilamino, ~-alkil(cl-6)-heterosiklilamino, heterosiklil-alkilamino(cl-6), N-alkil(Cl 30 6) heterosiklil-alkilamino(cl-6), heterosiklil karbonil amino, heterosiklilsulfonilamino, N-hetero siklil sulfamoil dan heterosiklil-alkanoil(c2-6)-amino, dan dimana setiap substituen apapun pada Q2 yang didefinisikan di atas yang terdiri dari gugus CH2 yang 35 ditempelkan ke 2 atom karbon atau gugus CH3 yang (j v
....................."........... 10 ditempelkan ke atom karbon secara bebas pilih menghasilkan, pada setiap gugus CH2 atau CH3 termaksud, suatu substituen yang dipilih dari hidroksi, amino, alkoksi(cl-6), alkilamino(cl 6), di- [alkil(cl-6)]amino 5 dan heterosiklil; dan dimana setiap gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen pada Q2 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(cl-6), alkoksi(cl 6), karboksi, alkoksikarbonil(cl-6), N-alkil 10 karbamoil(cl-6), N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil, alkanoil (C2-6), amino, alkilamino(cl 6), di-[alkil(cl-6)]amino, halogeno alkil (Cl-6), hidroksi-alkil (Cl-6), alkoksi (Cl 6) -alkil (Cl-6), siano-alkil (Cl-6), amino-alkil (Cl-6), alkilamino(cl-6)-alkil(cl-6), di- [alkil(cl-6)]amino 15 alkil (Cl-6), aril dan aril-alkil (Cl-6); atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau ester senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo; dengan pengecualian ~-[5-(3-sikloheksilpropionamido)-2-metil fenil]piridina 3-karboksamida dan ~-[5-(3-sikloheksil 20 propionamido)-2-metilfenil]piridina-4-karboksamida. Menurut aspek penemuan ini selanjutnya, tersedia suatu senyawa Formula I dimana R3 adalah alkil(cl-6) atau halogenoi 25 Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan 1, 2, 3 atau 4 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, nitro, amino, karboksi, karbamoil, formil, alkil(cl-6), alkenil(c2-6), alkunil(c2-6), alkoksi(cl-6), alkilena 30 dioksi(c2-6), alkiltio(cl 6), alkil sulfinil (Cl-6), alkilsulfonil(cl-6), alkilamino(cl-6), di- [(1-6) alkil] amino, alkoksikarbonil(cl-6), ~-alkilkarbamoil(cl-6), N,N-di- [alkil(cl-6)]karbamoil, alkanoil(c2-6), alkanoiloksi(c2-6), alkanoilamino(cl-6), N-alkil sulfamoil 35 (Cl 6), N,N-di[alkil(Cl-6)]sulfamoil, alkanasulfonil- D
............ 11 5 10 15 20 25 30 35 amino(cl-6), N-alkil(Cl-6)-alkanasulfonilamino(C16), halogeno alkil (Cl-6), hidroksi-alkil (Cl-6), alkoksi (Cl 6) alkil(cl-6), siano-alkil(cl-6), amino-alkil(cl-6), alkilamino(cl-6)-alkil(cl-6), di- [alkil(cl-6)]aminoalkil (Cl-6), karboksi-alkil (Cl 6), alkoksikarbonil (Cl 6) alkil(cl-6), karbamoil-alkil(cl-6), N-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkil(Cl-6), N,N-di[alkil(Cl-6)] karbamoil-alkil(cl-6), halogeno-alkoksi(c2 6), hidroksialkoksi (C2-6), alkoksi (Cl-6) -alkoksi (C2-6), siano-alkoksi (C16), karboksi (1-6)alkoksi, alkoksikarbonil(c16) alkoksi(cl-6), karbamoil-(1-6)alkoksi, N-alkilkarbamoil (Cl-6) alkoksi(cl-6), N,N-di [alkil(cl-6)]karbamoilalkoksi(cl-6), amino-alkoksi(c2-6), alkilamino(c16) alkoksi(c2 6) I di- [alkil(cl-6)]amino-alkoksi(c2 6), halogeno alkilamino(c2-6) I hidroksi-alkilamino(c2-6), alkoksi(cl-6)-alkilamino(c2 6), siano-alkilamino(cl-6) I karboksi-alkilamino(cl-6), alkoksikarbonil(cl-6)-alkil amino(cl-6), karbamoil-alkilamino(cl-6), ~-alkilkarbamoil (Cl-6) alkilamino(cl 6), N,N-di- [alkil(cl-6)]karbamoilalkilamino(cl-6), amino-alkilamino(c2-6), alkilamino(cl 6)-alkilamino(C2-6), di [alkil(cl-6)]amino-alkilamino(c2 6) I ~-alkil(cl-6) halogeno-alkilamino(cl-6), ~-alkil(cl 6)-hidroksi-alkil(C2 6)-amino, N-alkil(Cl-6)-alkoksi(Cl 6) alkilamino(c2-6), N-alkil(Cl-6)-siano-alkilamino(Cl 6), ~-alkil(cl-6)-karboksi alkilamino(cl-6), ~-alkil(cl 6)-alkoksi(Cl-6)-karbonil-alkilamino(Cl-6) I N-alkil(Cl-6)-~-alkil 6)-karbamoil-alkilamino(Cl-6), karbamoil(cl 6)-alkilamino(Cl-6), ~-alkil(cl N-alkil(Cl-6)-N,N-di [alkil(cl-6)]-karbamoil alkilamino(cl 6), N-alkil(Cl-6) amino-alkilamino(c2-6), ~-alkil(cl-6) alkilamino(cl-6) ~-alkil(cl-6)-di[alkil(cl-6)]amino alkilamino(c2-6), alkilamino(c2-6) I halogeno-alkanoilamino(c2-6), hidroksialkanoilamino(c2-6), alkoksi(cl-6)-alkanoilamino(c2 6), siano-alkanoilamino(c2-6), karboksi-alkanoilamino(c2-6), alkoksikarbonil(cl-6)-alkanoilamino(c2-6), karbamoil Q
...................... 12 alkanoilamino(c2-6), N-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkanoil(C2 6) amino, N,N-di- [alkil(cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(c2 6), amino alkanoilamino(c2-6), alkilamino(cl-6)-alkanoil amino(c2 6), di-[alkil(cl-6)]amino-alkanoil(c2-6)-amino, 5 aril, aril-alkil(cl-6), aril-alkoksi(cl-6), ariloksi, arilamino, N-alkil(C16)-arilamino, aril-alkilamino(c1 6), ~-alkil(cl-6)-aril-alkilamino(cl-6), aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoil, aril-alkanoilamino (C2 6), heteroaril, heteroaril-alkil(cl-6), heteroaril 10 oksi, heteroaril-alkoksi(cl-6), heteroaril amino, N- alkil(cl-6)-heteroarilamino, heteroaril-alkilamino(cl-6), N-(1-6)alkil-heteroaril alkilamino(c1 6), heteroaril karbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril sulfamoil, heteroaril alkanoilamino(c2-6), heterosiklil, 15 heterosiklil-alkil (C1-6), heterosikliloksi, heterosiklilalkoksi(cl-6), heterosiklilamino, N-alkil(Cl-6) heterosiklilamino, heterosiklil-alkil amino(cl-6), N alkil(c1 6)-heterosiklil alkilamino(cl-6), heterosiklil karbonilamino, heterosiklilsulfonil-amino, N-heterosiklil 20 sulfamoil dan heterosiklil-alkanoil-amino(c2-6}, dan dimana setiap gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen pada Q1 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(c1 6), alkoksi(cl-6), karboksi, alkoksikarbonil(cl 25 6), ~-alkilkarbamoil(cl-6), N,N-di[alkil(Cl-6)]karbamoil, alkanoil(c2-6), amino, alkilamino(cl-6) dan di-[alkil(cl 6)]amino i R2 adalah hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, nitro, amino, karboksi, alkoksikarbonil (Cl-6), 30 alkil (Cl-6), alkenil (C2 6), alkunil (C2-6), alkoksi (Cl-6), alkilamino(cl-6) atau di-[alkil(cl-6)]aminoj p adalah 0, 1 atau 2j q adalah 0, I, 2, 3 atau 4i dan Q2 adalah aril, aril-alkoksi (Cl-6), ariloksi, arilamino, 35 N-alkil(Cl-6)-arilamino, aril-alkilamino(cl-6), N-alkil ~
...... "'......... 13 (Cl-6)-aril-alkilamino(Cl-6), aroilamino, aril-sulfonilamino, N-arilsulfamoil, aril alkanoilamino(c2-6), sikloalkil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi(cl 6), heteroarilamino, ~-alkil(cl-6)-heteroaril- 5 amino, heteroaril alkilamino(cl-6), N-alkil(Cl-6) heteroaril-alkilamino(cl 6), heteroarilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, ~-heteroarilsulfamoil, heteroaril-alkanoilamino(c2-6), heterosiklil, heterosikliloksi, heterosiklil-alkoksi(c1 6), heterosiklil-amino, N-alkil 10 (C1 6) heterosiklilamino, heterosiklil-alkilamino(cl-6), N-alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino-(Cl-6), hetero siklilkarbonilamino, heterosiklilsulfonil-amino, N-hetero siklilsulfamoil atau heterosiklil-alkanoilamino(c2-6) dan Q2 disubstitusi secara bebas pilih dengan 1, 2, 3 atau 4 15 subtituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, trifluorometil, siano, merkapto, nitro, amino, karboksi, karbamoil, formil, alkil(c1 6), alkenil(c2 6),alkunil(C2 6), alkoksi(cl-6), alkilena dioksi(c2-6), alkiltio(cl-3), alkilsulfinil(cl 6), alkilsulfonil(cl-6}, alkilamino(c1 20 6), di-[alkil(c16)]amino, alkoksikarbonil(cl-6), N alkilkarbamoil(cl-6), N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil, alkanoil(c2 6} I alkanoiloksi(c2-6), alkanoilamino(cl-6}, ~-alkil-sulfamoil(cl-6), alkanasulfonilamino(cl-6), N,N-di[(1-6)alkil]sulfamoil, ~-alkil(cl-6)-alkana-sulfonil 25 amino(cl 6), halogeno-alkil(cl-6}, hidroksi-alkil(cl-6), alkoksi(cl-6) -(1-6)alkil, siano-alkil(cl-6), amino alkil (Cl-6),alkilamino(C1 6)-alkil(Cl-6), di-[alkil(cl-6)] amino-alkil(c1 6), karboksi-alkil(cl-6}, alkoksikarbonil (Cl-6)-alkil(Cl-6), karbamoil-alkil(cl-6), N-alkil 30 karbamoil(cl-6) alkil(cl-6), N,N-di[alkil(Cl-6)] karbamoil alkil(c1 6}, halogeno-alkoksi(c2-6), hidroksialkoksi(c2-6),alkoksi(c1 6)-alkoksi(C2-6), siano-alkoksi (Cl-6), karboksi-alkoksi(cl-6), alkoksi(cl-6)-karbonilalkoksi(cl-6), karbamoil-alkoksi(cl-6), N-alkilkarbamoil 35 (Cl-6)-alkoksi(Cl-6), N,N-di-[1-6C)alkil]-karbamoilo
................... 14 alkoksi(cl-6), amino-alkoksi(c2 6), alkil amino(cl-6) alkoksi(c2-6), di [alkil(cl 6)]amino-alkoksi(C2-6), halogeno alkilamino(c2-6), hidroksi-alkilamino(c2-6), alkoksi(cl 6)-alkilamino(C2 6), siano-alkilamino(cl 6), 5 karboksi alkilamino(cl-6), alkoksi-karbonil(cl-6) alkil amino(cl-6), karbamoil-alkilamino-(cl 6), N-alkil karbamoil(cl-6)-alkilamino(cl-6), N,N-di- [alkil(cl-6)] karbamoil-alkilamino(cl-6), amino-alkilamino(c2-6), alkilamino(cl-6)-alkilamino(c2 6), di [alkil(cl-6)]amino 10 alkilamino(c2-6), N-alkil(Cl-6) halogeno-alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6) hidroksi-alkil(c2-6)-amino, N-alkil(Cl 6)-alkoksi(Cl-6)-alkil-amino(C2-6), N-alkil(Cl-6)-sianoalkilamino(Cl-6), N-alkil(Cl-6)-karboksi-alkilamino(Cl 6), N-alkil(Cl-6)-alkoksi(C16)-karbonil-alkilamino(Cl 15 6), N-alkilkarba-moil(Cl-6)-alkilamino(Cl 6), ~-alkil(cl 6) -N-alkilkarba-moil(Cl 6)-alkilamino(Cl-6), N-alkil(Cl 6)-N,N-di- [alkil(cl-6)]-karbamoil-alkilamino(cl-6), N alkil(cl-6)-amino-alkilamino(c2-6), N-alkil(Cl-6) alkilamino(cl-6)-alkilamino(c2-6), N-alkil(C16)-di 20 [alkil(cl-6)]amino-alkilamino(c2-6), halogenoalkanoilamino(c2-6), hidroksi-alkanoilamino(c2-6), alkoksi(cl 6) alkanoilamino(c2-6), siano-alkanoilamino (C2-6), karboksi-alkanoilamino(c2 6), alkoksikarbonil(cl 6)-alkanoilamino(C2-6), karbamoil-alkanoilamino(c2-6), ~ 25 alkilkarbamoil(cl-6)-alkanoil(c2-6)-amino, N,N-di[alkil (Cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(C2-6), amino, alkanoil amino(c2-6), alkilamino(cl-6)-alkanoilamino(c2 6), di [alkil(cl-6)]amino-alkanoil(c2 6)-amino, aril, aril-alkil (Cl-6), aril-alkoksi(cl 6), ariloksi, arilamino, N-alkil 30 (Cl-6)-arilamino, aril-alkilamino(cl 6), ~-alkil(cl-6) aril alkilamino(cl-6), aroilamino, arisulfonilamino, N arilsulfamoil, aril-alkanoilamino(c2-6), heteroaril, heteroaril-alkil(cl-6), heteroariloksi, heteroarilalkoksi(cl-6), heteroaril-amino, N-alkil(Cl 6)-heteroaril 35 amino, heteroaril-alkilamino(cl-6), N-alkil(Cl-6) u
a................... 15 heteroaril-alkilamino(cl 6), heteroarilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, ~-heteroarilsulfamoil, heteroaril-alkanoilamino(c2-6), heterosiklil, heterosiklil-alkil(cl-6), heterosikliloksi, heterosiklil 5 alkoksi(cl-6), heterosiklilamino, ~-alkil(cl 6) heterosiklilamino, heterosiklil-alkil(cl-6) amino, N alkil(cl-6)-heterosiklil-alkilamino(cl-6), heterosiklil karbonilamino, heterosiklilsulfonilamino, N-heterosiklil sulfamoil dan heterosiklil-alkanoilamino(c2 6), dan 10 dimana setiap gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen pada Q2 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(cl-6), alkoksi(cl 6), karboksi, alkoksikarbonil(cl 6),N-alkilkarbamoil(Cl 6), N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil, 15 alkanoil(c2-6), amino, alkilamino (Cl- 6) dan di [alkil(cl 6)]aminoi atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau ester senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo. 20 Uraian Lengkap Penemuan Dalam spesifikasi penemuan ini, istilah generik "alkil" mencakup gugus-gugus alkil rantai lurus atau rantai bercabang. Akan tetapi, untuk gugus-gugus alkil 25 tertentu seperti "propil ll hanya dimaksudkan untuk bentuk rantai lurus saja dan gugus alkil rantai bercabang seperti "isopropil" hanya untuk rantai bercabang saj a. Aturan aturan yang sejenis dapat menggunakan istilahistilah generik lain. 30 Dalam penemuan ini dapatlah dipahami bahwa sepanjang senyawa-senyawa Formula I yang didefinisikan di atas berada dalam bentuk yang aktif secara optik atau dalam bentuk rasemat berdasarkan satu atau lebih atom karbon asimetri, penemuan ini mencakup setiap bentuk yang aktif 35 secara optik atau bentuk rasemat apapun yang memiliki
................. 16 sifat sitokina, khususnya TNF. Sintesis bentuk-bentuk yang aktif secara optik tersebut dapat dilakukan menurut teknik teknik standar kimia organik yang telah dikenal dibidang penemuan ini, contohnya melalui sintesis dari 5 bahan-bahan awal yang aktif secara optik atau melalui resolusi bentuk rasemat. Secara serupa, sifat-sifat inhibitor terhadap TNF dapat dievaluasi dengan menggunakan teknik teknik laboratorium standar yang dijelaskan selanjutnya. to Nilai-nilai yang sesuai untuk radikal radikal generik yang diacu di atas meliputi nilai-nilai yang dinyatakan berikut ini. Nilai yang sesuai untuk Q2 atau untuk substituen pada Q1 atau Q2 j ika gugus tersebut adalah aril atau 15 untuk gugus aril dalam gugus Q2 atau dalam substituen pada Q1 atau Q2, misalnya adalah fenil atau naftil, lebih disukai fenil. Nilai yang sesuai untuk Q1 atau Q2 atau untuk substituen pada Q1 atau Q2 jika gugus tersebut adalah 20 heteroaril atau untuk gugus heteroaril dalam gugus Q2 atau dalam substituen pada Q1 atau Q2, misalnya adalah cincin monosiklik dengan 5 atau 6 atom atau cincin bisiklik dengan 9 atau 10 atom aromatik yang memiliki sampai dengan lima heteroatom cincin yang dipilih dari 25 oksigen, nitrogen dan sulfur, contohnya furil, pirolil, tienil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazenil, benzofuranil, indolil, 30 benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, indazolil, benzofurazanil, kuinolil, isokuinolil, kuinazolinil, kuinoksalinil, sinolinil, atau naftiridinil, lebih disukai furil, tienil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil t 35 isotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinilt d
......................... 17 pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, indazolil, benzofurasanil, kuinolil, isokuinolil, kuinazolinil, kuinoksalinil atau naftiridinil, lebih disukai lagi 5 tienil, isoksazolil, piridil, benzotiazolil, kuinolil, kuinazolinil, kuinoksalinil atau naftiridinil. Nilai yang sesuai untuk Q2 atau untuk substituen pada Q1 atau Q2 jika gugus tersebut adalah heterosiklil atau untuk gugus heterosiklil dalam gugus Q2 atau dalam 10 substituen pada Q1 atau Q2, misalnya adalah cincin monosiklik dengan 5 atau 6 atom atau cincin bisiklik dengan 9- atau 10 atom yang j enuh atau j enuh sebagian bukan aromatik yang memiliki sampai dengan 5 heteroatom yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan sulfur, contohnya 15 oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, homopiperazinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, dihidropirimidinil atau tetrahidro pirimidinil, lebih disukai pirolidin-1 ill pirolidin-2 20 il, morpholino, piperidino, piperazin-1-il atau homopiperazin-1-il. Nilai-nilai yang sesuai untuk berbagai gugus R3 atau R2, atau untuk berbagai substituen pada Q1 atau Q2 atau pada aril, heteroaril, heterosiklil atau gugus lain dalam 25 substituen pada Q1 atau Q2 termasuk: untuk halogeno: fluoro, kloro, bromo dan iodoi I I untuk alkil(cl-6): metil, etil, propil, isopropil dan: untuk alkenil(c2-6): ters-butili vinil dan alil i untuk alkunil(c2 6): etunil dan 2-propunili I I I untuk alkoksi(cl-6): propoksi,! I lsopropoksi dan butoksl, 'untuk alkoksikarbonil(cl 6): I metoksikarbonil, etoksi karbonil, propoksikarbonil dan ters-butoksi karbonil; ~
............. 18 I untuk N-alkilkarbamoil (CI-I N-metilkarbamoil, N-etil-karbamoil 6) : dan N-propilkarbamoili untuk N,N-di-[alkil{Cl N,N-dimetilkarbamoil, N-etil-N-metil 6} ] karbamoil : karbamoil dan N,N-dietil-karbamoil; I untuk alkanoil{c2 6): asetil dan propioni1i i untuk alkilamino(c1 6): metilamino, etilamino dan propil i I untuk di-[alkil(c1 6)]amino: amino;! N-metilamino; untuk halogeno alkil(cl-6): fluorometil, klorometil, bromometil, I difluorometil,diklorometil, dibromometil, 2 fluoroetil, 2 kloroetil dan 2-bromo etil; untuk hidroksi-alkil(cl-6}:. hidroksimetil, 2 -hidroksietil, 1 I hidroksietil dan 3-hidroksi-propil; -.. -.. dimetilamino, dietilamino dan N-etili I i untuk siano alkil(cl-6): I oksiet etoksietil/ 2 etoksietil dan 3-metoksipropil; sianometil, 2-sianoetil, l-sianoetil dan 3 sianopropil; I untuk amino-alkil(cl 6): aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil. dan 3 aminopropil: i I untuk alkilamino (Cl-6)- metilaminometil, etilaminometil, I 1- I alkil (Cl-6) : I I I untukdi- [alkil (Cl-6)] amino- metilaminoetil, 2-metilaminoetil, 2 - i etilaminoetil dan 3-metilaminopropil i dimetilaminometil, dietilamino-metil/ : alkil (Cl 6) : 1-dimetilaminoetil, 2 -dimetilaminoi etil dan 3-dimetilaminopropil. Nilai yang sesuai untuk Q2 jika gugus tersebut adalah sikloalkil, misalnya, adalah cincin karbon dengan 5 4 sampai 10- atom mono- atau bisiklik- bukan aromatik seperti siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, bisiklo[2.2.1]heptil dan bisiklo[4.4.0] desil, lebih disukai siklobutil, siklopentil, sikloheksil atau sikloheptil, lebih disukai lagi sikloheksil. 10 Nilai-nilai yang sesuai untuk Q2 dan nilai-nilai yang sesuai untuk substituen pada Q1 atau Q2 adalah: Q
................. 19 untuk aril-alkil(cl 6): untuk aril alkoksi(cl-6): untuk ariloksi: untuk arilamino: benzil, 2-feniletil, 2 fenilpropil dan 3-fenilpropili I benziloksi dan 2-feniletoksi; I fenoksi dan 2-naftiloksi; I anilino; untuk N-alkil(Cl-6)-arilamino: I N-metilanilino dan N-etilanilino; untuk aril-alkilamino(cl-6) : benzilamino, 2-fenatilamino, 2 fenilpropilamino dan 3-fenilpropilaminoi untuk ~-alkil(cl-6} aril- I N-benzil-N-metilaminoi alkilamino(cl-6} : untuk aroilamino: untuk arilsulfonilamino: untuk N-arilsulfamoil: benzamido dan 2-naftoilamino; benzenasulfonilamido; N-fenilsulfamoil; untuk aril-alkanoilamino (C2 - I fenilasetamido dan 3 fenil 6} : propionamido; untuk heteroaril alkil(cl 6): heteroarilmetil, 2-heteroariletil, I I 2-heteroarilpropil dan 3-hetero- I arilpro untuk heteroaril-alkoksi(cl heteroarilmetoksi dan 6) : 2-heteroariletoksii \ untuk N-alkil(Cl-6)-heteroaril N-metilheteroarilaminoj amino: untuk heteroaril- heteroarilmetilamino, 2-heteroalkilamino(Cl-6} : aril etil amino dan 3-heteroaril- I propil untuk ~-alkil(cl 6) N-metilheteroaril-metilamino dan heteroaril alkilamino(cl-6}: N-metil-2-heteroariletilamino I untuk heteroaril-alkanoilamino heteroarilasetamido dan 3-hetero- I (C2-6) : aril propionamidoj I untuk heterosiklil-alkil(cl- heterosiklilmetil dan 2-heteroi 6) : sikliletil \6} : I untuk heterosiklil-alkoksi(cl- heterosiklilmetoksi dan 2-heterosikliletoksi;! untuk ~-alkil (Cl 6) -hetero- N-metilheterosiklilaminoi I siklil amino: 3-heterosiklilpropilamino ; untuk heterosiklil- heterosiklilmetilamino, 2-heteroalkilamino{Cl 6): sikliletilamino, 3-heterosiklilpropilaminoj Q