KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) DAN CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3

Transkripsi

1 digilib.uns.ac.id KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) DAN CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3 Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Spesialisasi I Program Studi Ilmu Kesehatan Telnga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Oleh : Rony D E Hariwaluyo S PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU KESEHATAN THT-KL-KL FK UNS SURAKARTA commit 2014 to user

2 digilib.uns.ac.id 2 ii

3 digilib.uns.ac.id 3 iii

4 digilib.uns.ac.id 4 PERNYATAAN Yang bertanda tangan di bawah ini, peneliti : Nama : Rony Dwi Eko Hariwaluyo NIM : S Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis yang berjudul KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) dan CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3 adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut. Surakarta, September 2014 Yang Membuat Pernyataan Rony Hariwaluyo iv

5 digilib.uns.ac.id 5 DAFTAR RIWAYAT HIDUP A. IDENTITAS Nama : dr. Rony Dwi Eko Hariwaluyo NIM : S Tempat/Tanggal Lahir : Semarang, 1 Januari 1978 Agama : Islam Jenis Kelamin : Laki-laki B. RIWAYAT PENDIDIKAN 1. TK Santo Joseph A Pekalongan : Tahun SD Pius Pekalongan: Tahun SMPN 2 Pekalongan: Tahun SMUN 1 Pekalongan: Tahun FK Universitas Trisakti Jakarta: Tahun Magister Hukum PascasarjanaUMS: Tahun PPDS I IK THT-KL-KL FK UNS Surakarta: Juli sekarang 8. Magister Kedokteran Keluarga Minat Biomedik Pascasarjana UNS: Juli 2008 sekarang v

6 digilib.uns.ac.id 6 C. RIWAYAT KELUARGA Nama Orangtua : dr. H. Moch kudori, SpA Hj. Siti Chotimah SH (N) D. RIWAYAT PEKERJAAN 1. Dokter PNS Puskesmas Noyontaan Kota Pekalongan Tahun Dokter PNS Puskesmas Pekalongan Selatan Tahun vi

7 digilib.uns.ac.id 7 KATA PENGANTAR Alhamdulillah puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat, dan anugerah-nya sehingga Penulis dapat menyelesaikan tesis ini, sebagai salah satu persyaratan dalam memperoleh gelar Spesialis THT-KL-KL dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan THT-KL-KL Universitas Sebelas Maret / RSUD dr. Moewardi Surakarta. Pada kesempatan ini Penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga kepada Direktur RSUD Dr. Moewardi, drg. Basuki Soetardjo, MMR dan Dekan FK UNS Prof. Dr. Zaenal Arifin Adnan, dr., SpPD KR-FINASIM, atas kesempatan yang diberikan kepada Penulis untuk menjalankan tugas sebagai residen THT-KL-KL FK UNS di RSUD Dr Moewardi. Kepada dr. Made Setiamika, SpTHT-KL-KL (K), selaku pembimbing utama dan Kepala Bagian/ SMF THT-KL-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan dr. Novi Primadewi, SpTHT-KL-KL, M.Kes selaku pembimbing pendamping yang telah banyak memberi nasihat dan dukungan dan bimbingan pada penyusunan tesis ini. Kepada Dra.Dyah Ratna Budiani,MSi selaku penguji dan pembimbing biomolekuler, yang telah memberikan banyak ide, nasihat, dukungan, dan bimbingan selama penyusunan tesis ini. Kepada Ari Natalia Probandari, dr, Ph.D selaku penguji, dan pembimbing statistik, yang telah memberikan banyak nasihat, dukungan dan bimbingan pada penyusunan tesis ini. vii

8 digilib.uns.ac.id 8 Kepada Prof. EM. Dr. Muhardjo, dr., DHA, SpTHT-KL-KL(K), selaku pembimbing akademik, Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada beliau atas kesabaran, bimbingan, dan dukungan pada Penulis selama program studi ini. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga Penulis sampaikan kepada dr. Sarwastuti Hendradewi, SpTHT-KL-KL, Msi.Med, selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL-KL FK UNS, dr. Vicky Eko Nurcahyo, SpTHT-KL-KL, M.Sc, selaku Sekretaris Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL-KL FK UNS, dan dr. Hadi Sudrajad, SpTHT-KL-KL, Msi. Med, selaku Sekertaris Bagian/ SMF THT-KL-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan selama menjalani program ini. Kepada seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL-KL FK UNS yang lain seperti: dr. Djoko SS. SpTHT-KL-KL(K), MBA, MARS, Msi, dr. Sutomo Sudono, SpTHT-KL-KL(K), Almarhum dr. Chairul Hamzah, SpTHT-KL-KL(K), dr. Sudargo, SpTHT-KL-KL, dr. Bambang Suratman, SpTHT-KL-KL(K), dr. Sudarman, SpTHT-KL-KL(K), dr. Imam Prabowo, SpTHT-KL-KL, dr. Putu Wijaya Kandhi, SpTHT-KL-KL, dr. Dewi Pratiwi, SpTHT-KL-KL, M.Kes. Penulis ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala bimbingan dan arahan selama proses studi dan penyelesaian penelitian ini. Terima kasih kepada dr. Iwan Setiawanadji, SpTHT-KL-KL dan dr. Anton Kristanto, SpTHT-KL-KL atas bimbingannya selama Penulis menjalankan stase di Karang Anyar dan Boyolali. viii

9 digilib.uns.ac.id 9 Terima kasih kepada dr Niken D,SpTHT-KL-KL, M.Kes atas dukungan dan dorongannya selama mengikuti program studi ini. Terima kasih kepada teman sejawat residen THT-KL-KL dan seluruh paramedis, baik di poliklinik maupun di bangsal THT-KL-KL RSDM, bagian PA RSDM, bagian PA UNS, dan semua pihak yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung dalam penelitian tesis ini. Kepada ayah dan ibu dr.h. Moch kudori, SpA, dan Hj. Siti Chotimah SH(N),kakakku Rosik Budioro, adikku Riza Kurniawan, yang selalu mendoakan, memberikan dukungan, baik semangat maupun biaya kepada Penulis, dengan penuh rasa hormat, cinta dan kasih sayang Penulis persembahkan tesis ini. Kepada Citra Hanwaringpuri, SPsikologi terima kasih atas segala doa, harapan, keikhlasan, kesabaran, pengertian, dorongan semangat selama ini. Dengan segala kerendahan hati disadari bahwa tanpa bimbingan semua staf pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini tidak akan bisa diselesaikan. Pada kesempatan ini pula Penulis menyampaikan maaf yang setulustulusnya atas semua kesalahan dan kekhilafan selama menempuh pendidikan dokter spesialis. Semoga Allah SWT memberkati kita semua, Amien. Surakarta, Oktober 2014 Penulis dr. Rony Dwi Eko Hariwaluyo ix

10 digilib.uns.ac.id 10 DAFTAR ISI Halaman LEMBAR PENGESAHAN LEMBAR PERNYATAAN DAFTAR RIWAYAT HIDUP KATA PENGANTAR DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL DAFTAR LAMPIRAN DAFTAR SINGKATAN ABSTRAK i v vi viii x xiii xiv xv xvi xviii BAB I. PENDAHULUAN A. Latar Belakang masalah 1 B. Masalah Penelitian 4 C. Tujuan Penelitian 4 D. Manfaat Penelitian 4 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. Anatomi Nasofaring 5 B. Karsinoma Nasofaring 1. Definisi 2. Epidemiologi x 6 6 6

11 digilib.uns.ac.id Etiologi 4. Gejala Klinis 5. Histopatologi 6. Diagnosis 7. Terapi C. Heat Shock Protein 70( HSP70) 15 D. Cystein Aspartate Protease-9 (Caspase-9) E. Kerangka Teori F. Kerangka Konsep G. Hipotesis BAB III. METODOLOGI PENELITIAN A. Tempat Penelitian 35 B. Waktu Penelitian 35 C. Jenis dan Desain Penelitian D. Populasi dan Sampel E. Besar Sampel F. Variabel Penelitian G. Definisi Operasional 37 H. Bahan dan Alat Penelitian 38 I. Cara Kerja 39 J. Tehnik Analisa Data K. Alur Penelitian BAB IV. HASIL PENELITIAN xi

12 digilib.uns.ac.id 12 A. Deskripsi Data Penelitian 46 B. Hasil Analisis 48 BAB V. PEMBAHASAN 49 BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN 54 DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xii

13 digilib.uns.ac.id 13 DAFTAR GAMBAR 2.1 Anatomi Nasofaring Perubahan morfologi selama Apoptosis Peran HSP70 di Apoptosis Pola ekspresi yang berbeda dari Hsp70 pada jaringan KNF Peran Caspase pada Apoptosis Kerangka Teori Kerangka Konsep Alur Penelitian Ekspresi HSP 70 pada sampel penelitian Ekspresi Caspase-9 pada sam,pel penelitian 48 xiii

14 digilib.uns.ac.id 14 DAFTAR TABEL 2.1 Pemicu peningkatan ekspresi HSP Nilai P Penilaian intensitas warna Distribusi frekuensi jenis kelamin responden Karakteristik responden berdasarkan umur Skor Histologi HSP70 dan Caspase-9 Frekuensi Ekspresi HSP 70 Uji Normalitas Data HSP 70 dan Caspase-9. Uji korelasi Spearmen s rank HSP70 dan Caspase xiv

15 digilib.uns.ac.id 15 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Ethical Clearance Lampiran2. Formulir Persetujuan Partisipasi Dalam Penelitian dan Status Penelitian Lampiran 3. Hasil Analisis Data Lampiran 4. Dokumentasi Selama Penelitian xv

16 digilib.uns.ac.id 16 DAFTAR SINGKATAN ACTH ADP AIF APC AP-1 : Adrenocorticotropin Hormon : Adenosine Di Phosphat : Apoptosis Inducing Factor : Antigen presenting cells : Activator Protein-1 ATP : Adenosine Tri Phosphat Bcl-2 : B-Cell Lymphoma-2 camp : cyclic Adenosine Monophosphat Caspase-9 : Cystein Aspartate Specific Proteases-9 CT Scan : Computed Tomografi Scaning DFF45 : DNA fragmentation factor 45 kda. DNA : Deoxyribonucleic Acid DFF45 : DNA fragmentation factor 45 kda EBV : Epstein Barr Virus. FNAB : Fine Neddle Aspiration Biopsi HLA : human leukocyte antigen. HPA : Hypothalamic-pituitary-adrenal axis HSF : Heat Shock Transcription Factor HSP70 : Heat Shock Protein 70 IAP : Inhibitor of Apoptosis Protein. IgG : Immunoglobulin G IHC : Imunohistokimia IL : Interleukin JAK : jalur kinase JNK : Jun kinase KNF : Karsinoma nasofaring MHC : Major histocompatibility complex xvi

17 digilib.uns.ac.id 17 MRI mrna NER NF-κB NK PARP PTP RNA ROS Sel Th UICC WHO : Magnetic Resonance Imaging : Massanger ribonucleiacid : Nuclear Excission Repair. : nuclear factor-kappa B : Natural Killer : Poly-ADP-ribose polymerase : Permeability transition pore : Ribonucleiacid : Reactive Oxygen Species : Sel T helper : Union Internationale Centre Cancer : World Health Organitation xvii

18 digilib.uns.ac.id 18 ABSTRAK KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) DAN CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3. Rony Hariwaluyo, Made Setiamika, Novi Primadewi Departemen Ilmu Kesehatan THT-KL-KL Fakultas Kedokteran UNS, Surakarta. Latar Belakang Tubuh memiliki mekanisme kematian sel secara terprogram (Apoptosis), tetapi pada faktanya seperti pada karsinoma nasofaring (KNF) tumor tetap berkembang Penelitian terdahulu membuktikan 70-80% pasien datang ke dokter berhubungan dengan stress, seperti halnya pada kanker. Semua organisme akan merespon stress dengan mensintesis sekelompok protein spesifik yang disebut Heat Shock Protein ( HSP ). Diantara HSP, HSP70 memediasi perlindungan sel-sel tumor dari kerusakan mematikan oleh stress dengan mengganggu jalur Apoptosis. Caspase merupakan pemegang peran penting Apoptosis. Apoptosis yang dipicu oleh sinyal dari dalam sel, biasanya melalui aktivasi Caspase-9. Bahan dan Cara : Rancangan penelitian observasional analitik dengan desain penelitian cross sectional, untuk mengetahui hubungan ekspresi HSP70 dengan Caspase-9 pada karsinoma nasofaring (KNF) WHO tipe 3 dari hasil pewarnaan imunohistokimia di Departemen THT-KL-KL FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Sampel diambil secara consecutive sampling mulai April sampai September Penderita KNF WHO tipe 3 yang memenuhi kriteria penelitian. Analisis statistik menggunakan uji chi square. Hasil : Dari 24 subjek penelitian, jenis kelamin laki-laki 18 orang (75%), jenis kelamin perempuan sebanyak 6 orang (25%), didapatkan umur responden minimum 33 tahun, maksimum 67 tahun dan nilai rerata 52,83±9,951. hasil uji korelasi Spearmen s rank hubungan ekspresi HSP70 dengan Caspase-9 pada KNF WHO tipe 3, didapat nilai koefisien korelasi antara HSP70 sebesar dengan P=0.002 < 0.05, yang berarti ada hubungan yang bermakna antara HSP70 dengan Caspase9. Kesimpulan : Terdapat Hubungan yang bermakna antara HSP70 dengan Caspase-9 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3. Kata Kunci : KNF WHO tipe 3, HSP70, Caspase-9, Imunohistokimia, Apoptosis xviii

19 digilib.uns.ac.id 19 ABSTRACT CORRELATION OF HEAT SHOCK PROTEIN EXPRESSION 70 ( HSP70 ) AND CASPASE - 9 IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA WHO TYPE 3. RonyHariwaluyo, Made Setiamika, Novi Primadewi ENT- Head Neck DepartmentFacultyof Medicine, UNS,Surakarta Background: The body has a mechanism of programmed cell death (Apoptosis), but in fact as in nasopharyngeal carcinoma (NPC) tumor is still growing. Earlier studies proved, 70-80% of patients came to the doctor dealing with stress, as well as in cancer. All organisms will respond to stress by synthesizing a group of specific proteins called Heat Shock Protein (HSP). Among HSP, HSP70 mediates protection of tumor cells from lethal damaged by stress by interfering with apoptotic pathways. Caspase is an important role holder for Apoptosis. Apoptosis is triggered by signals from within the cell, usually through activation of Caspase-9. Materials and Methods: This study used an observational analytic study with cross-sectional research design, to determine the relationship of HSP70 expression with Caspase-9 in nasopharyngeal carcinoma (NPC) WHO type 3 from the results of immunohistochemical staining in the Department of Otolaryngology-KL FK UNS / Dr. Moewardi Hospital Surakarta. Samples were taken by consecutive sampling from April to September Patients with NPC WHO type 3 that met the study criteria. Statistical analysis was using chi square test. Results:24 study subjects, male gender 18 people (75%), female gender as many as 6 people (25%), respondents aged obtained minimum 33 years, maximum 67 years and a mean value of ± Results Spearmen's rank correlation test relationships HSP70 expression with Caspase-9 in NPC WHO type 3, the correlation coefficient between the values obtained at HSP70 with P = <0.05, which means that there was a significant correlation between HSP70 with Caspase-9. Conclusion: There is a significant relationship between HSP70 with Caspase-9 in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3. Keywords: NPC WHO type 3, HSP70, Caspase-9, Immunohistochemistry, Apoptotic xix