GENETIKA KLINIK I. GENETIC TRANSFORMATION

Transkripsi

1 GENETIKA KLINIK I. GENETIC TRANSFORMATION (Penurunan-sifat Herediter). Gregor Johann Mendel. dr. Kamajaya,MSc,SpAnd. Bagian Biologi FK-USU, M e d a n.

2 1. GENETIKA PENURUNAN SIFAT HEREDITER. Gregor Mendel pertama kali meletakkan dasar-dasar penurunan sifat melalui pengamatannya thd tumbuhan sweat-pea (Pisum sativum) sekitar abad ke-xvi. Sifatsifat herediter yang diturunkan berdasarkan Hukumhukum Mendel disebut Inheritansi Mendel. Johanssen seorang ahli botani memberi nama Gene untuk faktor Mendel. Gen inilah yang berfungsi sebagai pembawa sifat herediter yang diturunkan kepada turunan. Ada 3 hal utama yang ditentukan dari 2 Hukum Mendel, yakni : 1. Inheritansi unit : sepasang sifat dapat dibawakan oleh pasangan faktor. Pasangan faktor yang sama disebut pasangan faktor homozigot, dan bila anggota pasangan faktor berbeda disebut heterozigot. 2. Segregasi : setiap individu akan membawa 2 faktor untuk setiap pasang sifat herediter. Hanya 1 faktor saja yang diturunkan pada turunan nya dalam tiap kali persilangan. 3. Free-assortment (ketergantungan-bebas) : Setiap pasangan faktor membawa sifat tertentu dan tidak dipengaruhi oleh efek herediter pasangan faktor lainnya.

3 PENURUNAN SIFAT HEREDITER. Penurunan sifat herediter (Genetika transformasi) adalah cabang genetika yang mempelajari cara-cara penurunan sifat/penyakit/cacat herediter. Penurunan sifat secara umum terbagi atas 2 bentuk, yakni : 1. Mendelian Inheritansi Monohiybrid inheritansi Dihybrid inheritansi Trihybrid inheritansi 1.4. Multihybrid inheritansi. 2. Non-Mendelian Inheritansi Inheritansi dominansi inkomplit Inheritansi intermedier Inheritansi gen-berganda Inheritansi epistasis Inheritansi alel-berganda 2.6. Inheritansi sehub. dgn perbedaan jenis kelamin Sex influenced characters Sex limited characters Sex-linked characters.

4 1. INHERITANSI MENDEL. A. Hipotesa Mendel Sepasang sifat dibawakan oleh sepasang faktor. Anggota pasangan faktor, satu dominan thd alel nya. Kedua anggota pasangan faktor terpisah dalam dua gamet yang berbeda. B. Kaidah Mendel. Kaidah Mendel-I. Bila dipersilangkan sepasang individu dgn sepasang sifat alternatif, maka pd turunan-i akan muncul sifat yg dominan, dan pd turunan-ii sifat yg dominan dan recesif diturunkan dlm perbandingan 3 : 1. Kaidah Mendel-II. Bila dipersilangkan sepasang individu dengan dua pasang sifat alternatif atau lebih, maka setiap pasang sifat diturunkan tidak tergantung satu dgn yang lain. Batasan / kriteria Mendel : 1. Setiap sifat herediter dibawakan oleh sepasang faktor. 2. Anggota pasangan faktor satu dominan thd alel nya. 3. Setiap ppasang sifat diturunkan tidak tergantung satu dgn lain nya (free assortment).

5 MENDELIAN INHERITANCES. A. Monohybrid. P. Black X White F2. BB bb G1. B b F1. Bb (Black) G2. B - b Black F2.ratio = Black : White = 3 : 1. B b B b BB Black Bb Bb Black Bb Whit e

6 B. Mendelian dihybrid P. Black-short X White-long BBSS bbss G1. BS bs F1. BbSs (Black-short) G2. BS Bs bs - bs F2. BS Bs bs bs BS BBSS BBSs BbSS BbSs Bs BBSs BBss BbSs Bbss bs BbSS BbSs bbss bbss bs BbSs Bbss bbss bbss F2. ratio = Bl-sh : Bl-Lg : Wh-sh : Wh-lg = 1 : 3 : 3 : 1.

7 PEDIGREE. 1 ST GENERATION 2ND GENERATION 3 RD GENERATION Propositus /proband Carrier heterozygote 4 RD GENERATION

8 PEDIGREE INHERITANSI MENDEL AUTOSOMAL DOMINAN

9 TRANSMISSION GENETICS. 1. Mendelian Genetics. Autosomal dominant. Contoh : porphyria, brachydactyly, osteogenesis imperfecta. Bentuk homozigot dan heterozigot akan defek. Suami defek homozigot, isteri normal Suami defek heterozigot, isteri normal Suami defek heterozigot, isteri defek heterozigot Defek homozigot Defek heterozigot Normal.

10 INHERITANSI DOMINAN AUTOSOMAL. Sifat yang manifest pd heterozigot. Umumnya terjadi krn mutasi kode-gen utk struktur protein diturunkan dominan dan akan diturunkan ke banyak generasi dlm keluarga. Misalnya : porphyria, brachydactyly, osteo-genesis imperfecta. Terkadang dimunculkan dalam bentuk transmisi vertikal. Resiko genetik : Anak dgn penyakit autosomal dominan akan menurunkan nya pd 50% turunan nya; dan setiap anak turunan ini mempunyai kemungkinan mendapatkan penyakit ini pd 50% turunannya. Kesimpulan : 1. Penderita dapat mempunyai genotip homozigot ataupun heterozigot. 2. Penurunan sifat tidak tergantung jenis kelamin 3. Penderita heterozigot menurunkan sifat ini kpd sebagian anak nya, dan penderita homozigot menurunkan sifat ini ke semua anak-anak nya. 4. Penderita dapat ditemui disetiap generasi.

11 Variasi penurunan sifat autosomal dominan. 1. Pleiotropy. Setiap gen hanya memberikan satu efek utama yi. Secara langsung dlm sintesa rantai polipeptida. Dari efek primer ini banyak hal yg terjadi multiple phenotype. Contoh : Tuberous sclerosis. 2. Penetrance dan Expressivity. Penetrance : gen yg menunjukkan fenotip nya. Expressivity : tingkatan bentuk fenotip. Secara klinik penyakit bermanifestasi ringan, sedang atau berat. 3. Variable Expressivity. Gambaran klinik yg bervariasi dari seorang ke orang lainnya. Contoh : Neurofibromatosis Type I. 4. Reduced Penetrance. Individu heterozigot yang mengalami mutasi gen dominan, namun tak terdeteksi secara klinis. 5. Forme Fruste. Ekspresi gambaran klinik yg tak sesuai (nonsignificant) dgn abnormalitas, penyakit dan sindroma. Contoh : Marfan s syndrome.

12 New mutation. Gambaran fenotip yg tak diperkirakan disebab kan oleh kesalahan transmisi gen. Turunan menderita penyakit herediter tertentu, dimana penyakit yg sama tak ditemui pd kedua parental. Contoh : achondroplasia. Bila mutasi tidak menyebabkan kelainan atau gangguan kesehatan penderita disebut polymorphism. Mutasi dpt terjadi akibat perobahan urutan-basa (base sequences) di bagian fungsional gen (exon); menyebabkan pembentukan protein dgn as.amino yg berbeda disbt nissence mutation. Ko-dominan dan Inheritansi intermedier. Ko-dominan : dua alel, yg kedua nya meng expresikan bentuk heterozigot. Misalnya : golongan darah ABO. Inheritansi intermedier : Gambaran klinik pd heterozigot berbeda dgn homozigot. Contoh : Sickle cell anemia.

13 INHERITANSI AUTOSOMAL RECESIF. Hanya manifest bila alel mutan dlm dosis ganda (homozigot). Turunan heterozigot tdk menunjukkan gejala, namun menjadi carrier. Resiko genetik : Turunan dari parental heterozigot mempunyai kemungkinan 1 : 4 (25%) homozigot penderita; 1 : 2 (50%) kemungkinan heterozigot (bukan penderita). Kesimpulan : Turunan akan menjadi penderita hanya bila homozigot. Penurunan sifat tak dipengaruhi perbedaan jenis kelamin. Hanya muncul pd tingkatan saudara kandung; tidak pd orang-tua, turunan mereka ataupun keluarga lain nya. Ratio : penderita : carrier : normal = 1 : 2 : 1. Resiko muncul nya dlm keluarga 1 dlm 4 kelahiran. Parental dari penderita, kemungkinan menikah sepupu.

14 TRANSMISSION GENETICS. 1. Mendelian Genetics. Autosomal recesive. Chance : 25% homozygous affected, 50% heterozygous unaffected, & 25% homozygous unaffected. Suami defek homozigote, isteri normal Suami normal heterozigot, isteri normal. Suami normal heterozigot, isteri normal heterozigot. Defek homozigot. Normal heterozigot. Normal.

15 Beberapa variasi penurunan sifat autosomal recesif. 1. Pseudodominance. Bila individu homozigot utk penyakit recesif autosomal yg menikah dgn wanita carrier utk penyakit yg sama. Turunan nya mempunyai kemungkinan menderita 1 : 2 (50%).. 2. Locus Heterogeneity. Penyakit yg diderita seorang anak disebabkan mutasi di lebih dari satu gen atau yg dikenal dgn nama locus heterogeneity. Contoh : Penyakit gangguan sensorineural pendengaran. 3. Mutational Heterogeneity. Heterogeneity juga dpt dlm tingkatan alleles. Individu dgn mutasi pd lokus yg sama (heterozigot berganda) Mutational Heterogeneity.

16 PROBABILITAS Probabilitas turunan : pria (a) : wanita (b) = 1 : 1 a = b =½ Pasangan suami-isteri dengan 5 anak : (a + b) 5 = a 5 +5 a 4 b +10 a 3 b a 2 b 3 + 5ab 4 + b 5

17 2. NON-MENDELIAN INHERITANSI. Bila penurunan sifat tidak menuruti salah-satu atau lebih kriteria Mendel, maka sifat tsb diturunkan Non-Mendel, a.l.: a. Tidak ada faktor dominan atau pun recesif. b. Sepasang sifat dibawakan oleh lebih dari sepasang faktor. c. Pasangan-pasangan sifat di turunkan saling mempengaruhi.

18 2. Non-Mendelian Inheritansi Inheritansi dominansi inkomplit Inheritansi intermedier Inheritansi gen-berganda Inheritansi epistasis Inheritansi alel-berganda 2.6. Inheritansi sehubungan dengan perbedaan jenis kelamin Sex influenced characters Sex limited characters Sex-linked characters.

19 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Dominansi inkomplit & 2.2. Inheritansi intermedier Red X White RR WW G1. R W F1. RW (Orange) F2. R W R RR RW W RW WW F2. ratio = Red : Orange : White = 1 : 2 : 1.

20 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Epistasis (Deaf-mutism). P. Normal X Normal DdMm G1. DM-Dm-dM-dm DdMm DM Dm dm dm D M DD MM DD Mm Dd MM Dd Mm F2. D m DD Mm DD mm Dd Mm Dd mm F2.ratio = Normal : Deaf-mute = 9 : 7. dm Dd MM Dd Mm dd MM dd Mm dm Dd Mm Dd mm dd Mm dd mm

21 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Multiple gene Inheritance. Lebih dari sepasang gen bekerjasama satu fenotip. Contoh : a. Tinggi-badan, b. Warna-kulit c. Hypertensi herediter. d. Diabetes-mellitus herediter. Faktor lingkungan sangat berpengaruh Phenotype = Genotype + Environment.

22 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Multiple alleles. a. ABO blood-groups. b. Rhesus-factor. ABO blood-groups P. A-Group het. X B-Group. Het. Phenotype Genotype I A I O I B I O G1. I A I O I B I O A I A I A -I A I O F1. B I B I B -I B I O I A I O AB I A I B O I O I O I B I A I B I B I O I O I A I O I O I O

23 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Multiple alleles. Gol.darah Rhesus : Rhesus positif dan Rhesus negatif. Frekwensi : - Ras Kaukasia Rh.+ = 85-87% - Ras Mongol Rh.+ = 98-99% Rhesus positif dominan thd Rhesus negatif.

24 Rhesus-factor. Rh.pos.,het. X Rh.pos.het. Rr G1. R r R - r F1. R r R RR Rr r Rr rr Rr F2-ratio : Rhesus pos. : Rhesus neg. = 3 : 1

25 Antigen Rhesus : Wiener. Genotype Antigen rhesus r - Ro Ro R R R R R1 Ro R R2 Ro R Rx Ro R R Ry R R

26 SEX-DETERMINATION. 22 ps A + XY 22 ps A + XX 22 A + X 22 A + Y 22 A + X 22 A + X 22 ps A + XY 22 ps A + XX

27 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Sex influenced characters. Membedakan secara fisik diantara pria dan wanita dewasa. Disebut juga secondary sex character. Dibawakan autosomal; perbedaan perkembangan diusia pubertas akibat perbedaan kadar hormon reproduksi.

28 TRANSMISSION GENETICS. 2. Non-Mendelian Inheritances Sex limited characters. Contoh : Baldness. Autosomal inheritances. Dominan pd pria, recesif pd wanita. Genotyp e BB Bb bb Sex & Phenotype. Baldness Baldness Baldness Normal Normal Normal

29 TRANSMISSION GENETICS Sex-linked Inheritances. Homoloog portion between X and Y or Non-homoloog portion X Y Homoloog portion diturunkan Incompletely sex- Linked Autosomal Inheritances. Non-homoloog portion Sex-Linked. Sex-Linked X-Linked dan Y-Linked. Y- Linked syn. Holandric.

30 SEX-LINKED INHERITANCE. Sex-linked inheritance bentuk penurunan sifat ditunjukkan oleh gen-gen yg berada di kedua kromosomsex (X dan Y krom-sex). Gen yg berada di krom-x diturunkan X-linked; dan gen-gen di krom-y disbt Y-linked inheritance (holandric). X-linked recessive inheritances. Diturunkan oleh wanita sehat heterozigot carrier pd anak laki-laki. Dan laki-laki penderita menurunkan pd anak wanita heterozigot carrier. Ini disebut juga sbg bentuk diagonal transmissi. Contoh : hemophilia, partial color blindness, DMP, G-6-P.D. Def., Adontia, dll. X-linked Dominant Inheritances. Keadaan ini jarang. Wanita heterozigot akan defek seperti juga pd pria. Mis. : Vitamin-D resistant rickets. Y-linked Inheritances (holandric). Hanya turunan pria yg defek. Contoh : Hairy ears, webbed toes.

31 X-linked dominant inheritances. Jarang ditemui, biasanya heterozigot baik pd pria ataupun wanita. Turunan wanita dg X-linked dominan 50% akan menderita penyakit yg sama. Pd X-linked dominan pria, semua anaknya akan menderita penyakit yg sama. Contoh : penyakit vitamin-d resistant rickets. Homozygotic father Heterozigotic mother

32 X-linked recessive. Diturunkan oleh wanita sehat heterozigot carrier pd anak laki-laki. Dan laki-laki penderita menurunkan pd anak wanita heterozigot carrier. Ini disebut juga sbg bentuk diagonal transmissi. Contoh : hemophilia, partial color blindness, DMP, G- 6-P.D. Def., Adontia, dll. defek N N defek N N het XY XX XY XX XY XX N N het N N het defek N het defek N het N N het defek N XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX

33 Y-linked Inheritance (Holandric). Hanya diderita pria. Diturunkan pd semua anak laki-laki, tidak pd anak perempuan. Contoh : Hairy ears, Webbed toes. Mitochondrial Inheritance. Sel-sel yg membutuhkan energi banyak (brain & muscle) memerlukan lbh banyak mitochondrial DNA (mt-dna). Mitochondria diturunkan dari ibu melalui Oosit. mt-dna ber mutasi spontan sangat tinggi dibandingkan dg nuclear DNA. Akumulasi mutasi mt-dna menyebabkan berbagai efek somatik yg tampak pd orang tua. Cytoplasmic atau mitochondrial inheritances dpt terobservasi dlm beberapa penyakit yg jarang baik pd pria maupun wanita, tapi hanya diturunkan melalui ibu disbt maternal atau matrilineal inheritances. Gambaran mutasi mt-dna dpt dikenali pd penderita kelainan pd syaraf dan otot, misalnya penderita diabetes mellitus dan tuli. Mitochondria penting utk metabolisme selular, dg demikian organ sangat sensitif thd mutasi mt-dna mis. pd sel syaraf, otot dan jantung. Beberapa penyakit mis.: Leigh disease, mitochondrial encephalophaty, lactic acidosis, dan stroke-like syndrome (MELAS).

34

35 Dr. Kamajaya,MSc,SpAnd. Dept.Biologi FK-USU. M e d a n.

36 KROMOSOM MANUSIA. p-arm centromere q-arm Jumlah Kromosom Manusia = 46 Kromosom, terdiri atas : 44 Autosom + 2 Kromosom-sex ; 44 Autosom + XX (Krom-sex) 44 Autosom + XY (Krom-sex) Wanita ( ) Pria ( ). Setiap kromosom terdiri atas dua kromatid yang bertemu di satu penyempitan disbt centromere. Centromere membagi kromosom atas 2 buah lenganp (petit-arm) dan lengan-q/g (granded-arm). Secara morfologi, kromosom terdiri dari : 1. Kromosom metacentric (p-arm = q-arm), 2. Kromosom submetacentric (p-arm < q-arm), 3. Kromosom acrocentric (p-arm <<<). Kromosom acrocentric ada yang bercabang dilengan-p nya disebut satellite, yg merupakan nucleolus sewaktu interphase.

37 SEX-CHROMATIN. A. Barr-body.

38 Sex-chromatin. B. Drumb-stick.

39 FLUORESCENT-BODY.

40 LYON-HYPOTHESIS. krom-x, 1. Bila dlm sbh sel terdpt 2 buah/lbh Krom-X piknotik. 2. Krom. Piknotik inaktif secara genetik. 3. Krom. Inaktif mencegah dosis berganda 4. Jumlah Sex-chromatin P = (jlh krom-x) Krom-X yg piknotik terjadi random. 6. Antara induk dan anak sel, krom-x piknotik klon.

41 INDIKASI ANALISA SEX-CHROMATIN. 1. Prenatal : A. Ibu pernah melahirkan bayi abnormal genetik sebelum nya. B. Ibu hamil di usia > 35 tahun. 2. Natal : A. Abnormalitas multipel. B. Jenis kelamin diragukan. 3. Post-natal : A. Anak : Keterlambatan perkembangan mental, B. Pubertas : Gangguan perkembangan sistem reproduksi. C. Sesewaktu : Infertilitas, Hypogonad. Atlit wanita.

42 Chromosome-analysis. A. Cell-samples. 1. Lymphocytes. 2. Bone-marrow cells. 3. Fibroblast. 4. Amniotic fibroblast. 5. Throphoblast.

43 Chromosome-analysis. B. Lymphocyte culture. 1. Sampel : darah perifer. 2. Media : HAM F-10, TC-199, dll. 3. Stimulasi Mitosis : PHA, Concovalin-A. 4. Anti-kontaminasi bakteri dan jamur. 5. Kultur di inkubator suhu = 37 0 C,96%CO2 6. Lama kultur ± 67 jam. C. Harvest, preparation & staining. 1. Harvest : - Washing Buffer, - Bulging KCl 1%, - Fixation. 2. Preparation. 3. Staining : a. Normal Giemsa, b. Banding staining : - Trypsin-Giemsa banding. - Fluorescent-banding.

44 HUMAN KARYOTYPE

45 PATAU NORMAL HUMAN KARYOGRAM

46 Karyotype : Konstitusi kromosom seseorang disebut karyotype. Pria mempunyai kromosom 44 autosom + XY krom-sex, dan wanita mempunyai kromosom 44 autosom + XX krom-sex. Karyotype didapat dari kultur : a. limfosit darah perifer, b. sel fibroblast kulit, c. sel bone-marrow, d. sel fibroblast amnion, e. sel trofoblast plasenta. Chromosom banding : Teknik pewarnaan banding memungkinkan untuk melihat pita-pita kromosom (band). Teknik pewarnaan banding a.l : 1. G (Giemsa) banding, 2. Q (Quinacrine) banding, 3. R (Reverse) banding, 4. C (Centrometric heterochromatin) banding dan 5. High resolution banding. Analisa karyotip dimulai dengan menghitung jumlah kromosom (44 autosom + 2 krom-sex), kemudian memperhatikan secara teliti setiap band kromosom secara individual. Umumnya jumlah total kromosom yang diamati sel; dan 30 atau lebih sel bila disangkakan adanya mosaic.

47 Term p q cen del Dup Fra I inv ish r s Chromosome nomenklatur. Short-arm (p=arm) Long-arm (q-arm) Centromere (C). Deletion (del) Duplication (dup) Fragyl site (fra) Isochromosome (iso) Inversion (inv) In situ hybridation Ring Satellite Explanation. t Translocation / tran - (rep = reciprocal; rob = Robertsonian; tan = tandem). ter Terminal atau end. Mosaicism From to +OR Sometimes used after a chrom-arm in text to indicate gain or loss of part of that chromosome.

48 Chromosomal Abnormalities. 1. Numerical abnormalities. Terjadi sewaktu pembelahan sel : mitosis & meiosis. Dapat berupa fenomena non-disjunctions yang terjadi selama meiosis-i maupun meiosis-ii. Numerical abnormalities dapat berupa : 1.1. Aneuploidy, a.l. : Monosomy, Trisomy, Tetrasomy, 1.2. Polyploidy, a.l. : Triploidy, Tetraploidy, dll Chromosome non-disjunction. 2. Structural abnormalities. Lengan kromosom pecah di satu tempat atau lebih, dapat menyebabkkan : Deletion, Deficient chromosome, Duplication dan Translocation. Penyebab pecah nya lengan kromosom belum diketahui banyak, kemungkinan terjadi secara spontan, ionisasi radiasi, infeksi, chemical carcinogen, parental usia lanjut, atau adanya gen khusus. Chromosomal unbalanced (chromosomal rearrangement) jumlah dan struktur gen dari pasangan kromosom tidak sama.

49 Abnormal number of human chromosomes. Chromosome non-dysjunction. A. Sex chromosome non-dysjunction. B. Autosome non-dysjunction P. 22 A +X 22 ps A + XY 22 A + Y 22 ps A + XX 22 A 22 A + XX Klinefelter syndrome 2. Triplo-X female syndrome 3. No-name ; 4. Turner syndrome. 22 ps A + XXY 22 ps A +XXX 22 ps A + -Y 22 ps A + X

50 1. Klinefelter syndrome 1. Jenis kelamin pria. 2. Tinggi badan disproporsional. 3. Retardasi mental + / Dapat menikah (sex sekunder normal). 5. Hypogonad-hypergonadotropin. 6. Gynecomasty +/-. 7. Sex-chromatin : (+) satu atau lebih. 8. Karyogram : 47;XXY; 48;XXYY; 49;XXYYY

51 2. Triplo-X female syndrome. 1. Jenis kelamin wanita. 2. Inteligensi variatif. 3. Umumnya menikah, 4. Haid sangat tidak teratur. 5. Fertilitas subnormal. 6. Sex-chromatin = 2 atau lebih. 7. Karyogram : 47;XXX, 48;XXXX atau 49;XXXXX

52 4. Turner syndrome 1. Jenis kelamin umum nya wanita. 2. Tubuh pendek, khas dg webbing-neck. 3. Insuffisiency mental. 4. Disgenesis gonad. 5 primary amenorrhoe. 6. Male Turner syndrome = Noonan syndrome. 7. Sex-chromatin : negatif. 8. Karyogram : 45;XO, 46;XX/XY;45;XO.

53 Turner syndrome

54 B. Autosomal non-disjunction 1. Trisomy-21 syndrome. 2. Trisomy-18 syndrome. 3. Trisomy-13 syndrome. 4. Trisomy dll.

55 Trisomy-21. Synonim : Down-syndrome, Mongoloididiocy, Mongolism. Frekwensi : 1 dlm kelahiran bayi hidup. Tanda-tanda : Tubuh pendek, wajah : kecil, bulat dan rata. Hidung pesek. Telinga : letak rendah, kecil dan hipoplastis. Mata: epicanthic-fold, Brushfield spot. Tangan dan jari : pendek, simian crease, hipoplasia tulang kelingking. Otot-otot hipotonik dll.

56 Trisomy-21. Retardasi mental : IQ = (imbecil). Berat-badan lahir rendah, sering disertai CHD (40%), atresia duodenum,annular pancreas, Hirschprung disease, anus imperforata, tracheoesophageal fistula, leukemi limfoblastik akut, dll. Karyogram : 1. Klasik : 47;XX/XY; Translokasi : 46,XX/XY; D/G trans. /G/G trans 5% 3. Mosaik : 46;XX/XY-47;XX/XY;21+ 1 %.

57 Trisomy-21.

58 2.2. Trisomy-18. Tanda-tanda : = Kepala panjang, wajah : kecil, bulat, micronathia, telinga letak rendah, cutis laxa, horse-shoe kidney, syndactyly, hipertelorisme,, ptosis, dll. = Retardasi mental yang hebat, =Sitogenetika : Trisomi kromosom no.18.

59 Sindrom trisomy-18.

60 2.3. Trisomi-13. Tanda-tanda : = Microcephaly,Labiopalatoschizis, abnormal struktur CNS (arrhinencephaly), anophthalmia/ micropthalmia, coloboma-iris, CHD, cystic kidney, Meckel diverticulum, cryptorchismus, uterus bicornis, dll. = BB-lahir rendah, sering apnoe dan cyanosis, Frank-seizure (myoclonic attack) dan umumnya penderita meninggal hari-i atau sebulan. = Sitogenetika : Trisomi kromosom no.13. Dapat pula bentuk translokasi, atau mosaik.

61 Sindrom trisomy-13.

62 2.4. Trisomy-8. Tanda-tanda : = Sulit didiagnose sebab tanda-tandanya variatif, = Tubuh pendek, kepala relatif besar, bersudut dan cenderung bagian depan menonjol, telinga lebar dan malformasi, micronathia, ptosis, strabismus, cryptorchismus, hypospadia, hydronephrosis, atrio-ventricular septal defect, = IQ rendah, kurang dari 30, speech problem, dll. =Sitogenetik : sering dlm bentuk mosaik.

63 Trisomy-8.

64 CHROMOSOME-ABERRATION Translocation ada 2 bentuk : Reciprocal translocation. Pecahnya lengan di kedua anggo ta pasangan kromosom, dan terjadi pertukaran lengan diantara nya balanced translocation. Incidens di populasi 1 dalam 500. Resiko menjadi carrier melahir kan bayi abnormal 1 10% Robertsonian translocation. Pecahnya dua lengan panjang kromosom acrocentric berdekat an dengan centromere, disertai dengan perlekatan kedua ujung lengan kromosom Deletion Deficient chromosome 2.4. Inversion Duplication Ring chromosome Isochromosome. a b a b c d a b c d homoloog translocation duplication a b deletion c d deficient chromosome a b heteroloog translocation b a c d inversion

65 3. Mosaicism. Bila nondisjunction terjadi setelah beberapa kali mitosis normal pada sebuah zigot, terbentuk sel dengan lebih dari dua cell-lines dengan konstitusi genetik berbeda. Beberapa diantaranya mempunyai konstitusi kromosom normal namun yang lain diantaranya mempunyai komplemen kromosom yang tak normal. 1-2% penderita Sindrom Down adalah mosaicism. 4. Chimerism. Chimerism dlm bahasa Yunani berarti Monster yg mempunyai kepala singa, berbadan kambing dan berekor naga. Dalam hal ini maksud chimerism adalah satu individu mempunyai dua atau lebih cell-lines yang asalnya lebih dari satu zigot mempunyai asal genetik yang berbeda.

66 Deletion syndrome. ( 4p - ) syndrome. ( 5p - ) syndrome = Cri-du-Chat syndrome ( 13q - ) syndrome.

67 1. ( 4p-) syndrome. = Mental retardasi, hypotonic. = BB-lahir rendah, bone-age, TB, BB dan pertumbuhan motoris kurang berkembang. = Hypertelorisme, mata : anti mongoloid, epicantic fold, ptosis,strabismus. = Hypospadia, cryptorchismus. = CHD, dll.

68 ( 4p- ) syndrome.

69 2. ( 5p- ) syndrome. 2. Sindrom Le Cri-du-Chat (Sindrom-5p-). = Hipoplasia larynx tangisan mirip suara anak kucing = Retardasi mental (IQ<20). = Microcephaly, hypotonic, = Wajah bulat atau moon-face, antimongoloid, mulut lebar tak proportional, telinga lebar, = CHD, = Abnormalitas metacarpalia dan ibu-jari.

70 2. ( 5p- ) syndrome = Le Cri du Chat syndrome

71 3. ( 13q- ) syndrome. 3. Sindrom (13q-). = Fenotip bervariasi sesuai gen yang hilang. = Klasik : - Hypoplasia jari jempol, retardasi mental, abnormalitas otak, telinga lebar dan malformasi, hypospadia, scrotum bifida, dll.

72 ( 13q- ) syndrome.

73 GENETIKA KLINIK. Selain dari pengetahuan tentang cara penurunan sifat herediter, gambaran sitogenetika manusia, di klinik mahasiswa ataupun dokter seharusnya menguasai beberapa pengetahuan genetika yang diadaptasikan dalam penemuan-penemuan klinik serta bagaimana mendiagnosa nya. Hal-hal sifat herediter yang seharusnya dikuasai oleh praktisi-praktisi kedokteran diklinik a.l : Pharmacogenetics. Neonatal screening for Genetic Disorder. Inborn Error of Metabolism. Persfektif klinik Mental Retardasi. Malformasi Infant. Jenis Kelamin yang diragukan. Tubuh Pendek. Penyakit Neuromuscular. Penyakit Neurodegenerasi.

74