HUMAN GENETICS. DR. KAMAJAYA, MSc.,SpAnd. BAGIAN BIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN U.S.U. MEDAN.

Transkripsi

1 HUMAN GENETICS DR. KAMAJAYA, MSc.,SpAnd. BAGIAN BIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN U.S.U. MEDAN.

2 G E N E T I C S DEFINISI. = Ilmu yang mempelajari tentang sifat, karakter, penyakit atau cacat yang diturunkan dari orang-tua kepada turunan nya, dan cara- cara penurunannya.

3 GENETICS. Dibagi atas 4 subdisiplin utama : 1. Transmission Genetics : Transmisi gen dari satu generasi kegenerasi berikutnya. 2. Molecular Genetics : Struktur dan fungsi gen di tingkat molekuler. 3. Population Genetics : Hereditas pada kelompok individu berupa sifat herediter yang dibawakan oleh satu atau beberapa gen. 4. Quantitative genetics : Penurunan sifat dibawakan oleh banyak gen secara simultan.

4 1. Transmission Genetics. Dapat dibagi atas : 1.1. Mendelian Genetics : sifat-sifat herediter yang diturunkan menuruti Hukum Mendel Non-Mendelian Genetics : sifatsifat herediter yang diturunkan tidak menuruti Hukum Mendel Hereditary Sex-linked : sifatsifat yang dibawakan oleh faktorfaktor yang berada di kromosom-sex.

5 Genotype (genetic constitution) Influences on the physical manifestation (phenotype) of the genetic blueprint (genotype) ; interaction with other genes and their products (such as hormones) and with the environment (such as nutrition). Actions of other genes and their products. Environtmental influences and random developmental events. Phenotype (expression of physical trait)

6 Mendel s Experimental Design. Gregor Johann Mendel, penemu dasar Genetika modern. Thn. 1854, mulai melakukan serangkaian experimen persilangan pada sejenis kacang (Pisum sativum) Fundamental principles of genetics. Pisum sativum memenuhi syarat sebagai sample experimen genetika sebab : 1. Variasi banyak : Warna bunga, biji, warna dan bentuk buah, tinggi batang dan posisi letak bunga. 2. Siklus hidup pendek. 3. Dapat dilakukan cross fertilization. 4. Jumlah turunan banyak. 5. Syarat hidup dan biaya perawatan murah.

7 Mendel hypothesis and law. Mendel Hypothesis : Sepasang sifat dibawakan oleh sepasang faktor. Pada pasangan faktor, satu faktor dominan thd alel nya. Pada gamet, anggota pasangan faktor terpisah atas dua gamet yang berbeda. Thn 1865, Mendel melaporkan hasil experimen nya. Mendel s first law : Bila sepasang individu dipersilangkan dengan sepasang sifat alternatif, pd turunan pertama akan muncul sifat yg dominan, dan pada turunan kedua, sifat dominan dan recesif diturunkan tiga berbanding satu. Mendel s second law : Bila dipersilangkan sepasang individu dengan dua pasang sifat alternatif atau lebih, maka pasangan-pasangan sifat diturunkan tdk tergantung satu dengan lainnya (free assortment).

8 1.1. MENDELIAN GENETICS. Mendelian Inheritances. 1. Monohybrid, 2. Dihybrid, 3. Trihybrid, 4. Multihybrid.

9 1.2. NON-MENDELIAN GENETICS. Non-Mendelian Inheritances. a. Dominancy Incomplete, b. Intermedier Inheritances, c. Epistasis, d. Multiple gene Inheritances, e. Multiple alleles, f. Sex-differences : i. Sex Influenced Characters, ii. Sex Limited Characters,

10 1.3. HEREDITARY SEX-LINKED Hereditary Sex-linked. Faktor pembawa sifat herediter terletak di kromosom-sex (krom-x atau krom-y). Kromosom-X dan kromosom-y mempunyai bagian kromosom dimana faktorfaktor berpasangan, bagian ini disebut Bagian homoloog kromosom-x dan Y. Sebagian besar kromosom-x dan-y faktor-faktornya tidak berpasangan, bagian ini disebut Bagian non-homoloog.

11 1.1. MENDELIAN INHERITANCES. a. Monohybrid. P. Black X White F2. BB bb G1. B b F1. Bb (Black) G2. B - b B b B b BB Black Bb Black Bb Black bb White F2.ratio = Black : White = 3 : 1.

12 b. Mendelian dihybrid P. Black-short X White-long BBSS bbss G1. BS bs F1. BbSs (Black-short) G2. BS Bs bs - bs F2. BS Bs bs bs BS BBSS BBSs BbSS BbSs Bs BBSs BBss BbSs Bbss bs BbSS BbSs bbss bbss bs BbSs Bbss bbss bbss F2. ratio = Bl-sh : Bl-Lg : Wh-sh : Wh-lg = 9 : 3 : 3 : 1.

13 1.2. NON-MENDELIAN INHERITANCES. a. Incomplete dominancies & b. Intermedier Inheritances P. Red X White RR WW G1. R W F1. RW (Orange) F2. R W R RR RW W RW WW F2. ratio = Red : Orange : White = 1 : 2 : 1.

14 1.2. Non-Mendelian Inheritances. c. Epistasis (Deaf-mutism). P. Normal X Normal DdMm DdMm G1. DM-Dm-dM-dm D M DM Dm dm dm DD MM F2. DD Mm Dd MM DdM m D m DD Mm DD mm Dd Mm Ddm m F2.ratio = Normal : Deaf-mute = 9 : 7. d M d m Dd MM Dd Mm Dd Mm Dd mm dd MM dd Mm dd Mm dd mm

15 1.2. Non-Mendelian Inheritances. d. Multiple gene Imheritances. Lebih dari sepasang gen bekerjasama satu fenotip. Contoh : a. Tinggi-badan, b. Warna-kulit c. Hypertensi herediter. d. Diabetes-mellitus herediter. Faktor lingkungan sangat berpengaruh Phenotype = Genotype + Environment.

16 1.2. Non-Mendelian Inheritances. e. Multiple alleles. i. ABO blood-groups. ii. Rhesus-factor. i. ABO blood-groups P. A-Group het. X B-Group. Het. I A I O I B I O Phenotype A B AB O Genotype I A I A -I A I O I B I B -I B I O I A I B I O I O G1. I A I O I B I O F1. I A I O I B I A I B I B I O I O I A I O I O I O

17 ii. Rhesus-factor. Rh.pos.,het. X Rh.pos.het. Rr Rr G1. R r R - r F1. R r R RR Rr r Rr rr F2-ratio : Rhesus pos. : Rhesus neg. = 3 : 1

18 ii. Rhesus-factor. Gol.darah Rhesus : Rhesus positif dan Rhesus negatif. Frekwensi : - Ras Kaukasia Rh.+ = 85-87% - Ras Mongol Rh.+ = 98-99% Rhesus positif dominan thd Rhesus negatif.

19 Antigen Rhesus : Wiener. Genotype Antigen rhesus r - Ro Ro R R R R R1 Ro R R2 Ro R Rx Ro R R Ry R R

20 SEX-DETERMINATION. 22 PS-A + XY 22 PS-A + XX 22A + X 22A + Y 22A + X 22A + X 22 PS-A + XY 22 PS-A + XX

21 1.2. Non-Mendelian Inheritances. f. Inheritansi sehubungan dengan perbedaan jenis kelamin (sex). i. Sex-Influenced Characters. ii. Sex-Limited Characters.

22 ii. Sex-Limited Characters. Faktor/gen ada pd kedua jenis sex. Dominan pd sex tertentu ( / ) dan recessive pd sex lainnya. Contoh : Baldness. Baldness. Genotype BB Bb bb Sex & Phenotype. Baldness Baldness Baldness Normal Normal Normal

23 1.3. Sex-Linked Characters. Homoloog portion between X and Y or Non-homoloog portion Y = Homoloog portion diturunkan Incopletely Sex- Linked Autosomal Inheritances. X = Non-homoloog portion Sex-Linked. = Sex-Linked X-Linked dan Y-Linked. = Y-Linked syn. Holandric.

24 X-Linked (sex-linked) recessive diseases in Human. 1. Haemophylia, 2. Red-green Color-blindness, 3. DMP (Dystrophia Musculorum Progressiva) 4. G-6-P.D. Deficiency, 5. Adontia.

25 Red-green Color-blindness P. Normal X Normal Carrier XY XX G. X - Y X - X F. X Y X XX Normal XY Normal X XX Carrier XY Cb.

26 PEDIGREE. 1 ST GENERATION 2ND GENERATION 3 RD GENERATION Propositus /proband Carrier heterozygote 4 RD GENERATION

27 PROBABILITY Probabilitas turunan : pria (a) : wanita (b) = 1 : 1 a = b =½ Pasangan suami-isteri dengan 5 anak : (a + b) 5 = a 5 +5 a 4 b +10 a 3 b a 2 b 3 + 5ab 4 + b 5

28

29

30 HUMAN CHROMOSOMES 46 Chromosomes somatic ( 2n ) = 22 pair of Autosomes + XX Sex-chrom. + XY Sex-chrom. 23 Chromosomes gametic ( n ). = 22 Autosomes + X / Y Sex-chrom.

31 SEX-CHROMATIN. A. Barr-body.

32 Sex-chromatin. B. Drumb-stick.

33 FLUORESCENT-BODY.

34 LYON-HYPOTHESIS. 1. Bila dlm sbh sel terdpt 2/lbh krom-x, Krom-X yg lebih piknotik. 2. Krom. Piknotik inaktif secara genetik. 3. Krom. Inaktif mencegah dosis berganda. 4. Jumlah Sex-chromatin P = (jlh-x) Krom-X yg piknotik random. 6. Pd anak sel, krom-x piknotik klon.

35 The chromosome. p-arm Tipe-tipe krom.normal Centromere q-arm Metacentric chromosome. 2. Submetacentric chromosome. 3. Acrocentric chromosome.

36 Chromosome-analysis. A. Cell-samples. 1. Lymphocytes. 2. Bone-marrow cells. 3. Fibroblast. 4. Amniotic fibroblast. 5. Throphoblast.

37 Chromosome-analysis. B. Lymphocyte culture. 1. Sampel : darah perifer. 2. Media : HAM F-10, TC-199, dll. 3. Stimulasi Mitosis : PHA, Concovalin-A. 4. Anti-kontaminasi bakteri dan jamur. 5. Kultur di inkubator suhu = 37oC, 96% CO2 & 5% O2. 6. Lama kultur ± 67 jam.

38 Chromosome analysis. C. Harvest, preparation & staining. 1. Harvest : - Washing Buffer, - Bulging KCl 1%, - Fixation. 2. Preparation. 3. Staining : a. Normal Giemsa, b. Banding staining : - Trypsin-Giemsa banding. - Fluorescent-banding.

39 Human Karyotype.

40 Human Karyogram.

41 KROMOSOM ABNORMAL. i. Abnormal set-kromosom. Haploidy = n Triploidy = 3n Tetraploidy = 4n, dst. ii. Abnormal jumlah kromosom. Monosomy = 2n-1. Trisomy = 2n+1. Tetrasomy = 2n+2. iii. Abnormal struktur kromosom Deletion, inversion, deficient chromosome, duplication, translocation.

42 Abnormal number of human chromosomes. Chromosome non-dysjunction. A. Sex chromosome non-dysjunction. B. Autosome non-dysjunction P. 22 A +X 22 ps A + XY 22 A + Y 22 ps A + XX 22 A 22 A + XX Klinefelter syndrome 2. Triplo-X female syndrome 3. No-name ; 4. Turner syndrome. 22 ps A + XXY 22 ps A +XXX 22 ps A + -Y 22 ps A + X

43 1. Klinefelter syndrome 1. Jenis kelamin pria. 2. Tinggi badan disproporsional. 3. Retardasi mental + / Dapat menikah. 5. Hypogonad-hypergonadotropin. 6. Gynecomasty. 7. Sex-chromatin : (+) satu atau lebih. 8. Chromosome : 47;XXY; 48;XXYY; 49;XXYYY

44 2. Triplo-X female syndrome. 1. Jenis kelamin wanita. 2. Inteligensi variatif. 3. Umumnya menikah. 4. Haid sangat tidak teratur. 5. Fertilitas subnormal. 6. Sex-chromatin = 2 atau lebih. 7. Chromosom : 47;XXX, 48;XXXX atau 49;XXXXX

45 4. Turner syndrome 1. Jenis kelamin dapat wanita atau pria. Terbanyak wanita. 2. Tubuh pendek, khas dg webbing-neck. 3. Insuffisiency mental. 4. Disgenesis gonad dan primary amenorrhoe 5. Male Turner syndrome = Noonan syndrome. 6. Sex-chromatin : negatif. 7. Karyotip : 45;XO, 46;XX/XY;45;XO.

46 B. Autosomal non-disjunction 1. Trisomy-21 syndrome. 2. Trisomy-18 syndrome. 3. Trisomy-13 syndrome. 4. Trisomy dll.

47 Trisomy-21. Synonim : Down-syndrome, Mongoloid-idiocy, Mongolism. Frekwensi : 1 dlm kelahiran bayi hidup. Tanda-tanda : Tubuh pendek, wajah : kecil, bulat dan rata. Hidung pesek. Telinga : letak rendah, kecil dan hipoplastis. Mata: epicanthic-fold, Brushfield spot. Tangan dan jari : pendek, simian crease, hipoplasia tulang kelingking. Otot-otot hipotonik dll.

48 Trisomy-21. Retardasi mental : IQ = (imbecil). Berat-badan lahir rendah, sering disertai CHD (40%), atresia duodenum,annular pancreas, Hirschprung disease, anus imperforata, tracheoesophageal fistula, leukemi limfoblastik akut, dll. Sitogenetika : 1. Klasik : 47;XX/XY; Translokasi : 46,XX/XY; D/G trans. / G/G trans 5% 3. Mosaik : 46;XX/XY-47;XX/XY;21+ 1 %.

49 Trisomy-21.

50 2.2. Trisomy-18. Tanda-tanda : = Kepala panjang, wajah : kecil, bulat, micronathia, telinga letak rendah, cutis laxa, horse-shoe kidney, syndactyly, hipertelorisme,, ptosis, dll. = Retardasi mental yang hebat, =Sitogenetika : Trisomi kromosom no.18.

51 2.3. Trisomi-13. Tanda-tanda : = Microcephaly,Labiopalatoschizis, abnormal struktur CNS (arrhinencephaly), anophthalmia/ micropthalmia, coloboma-iris, CHD, cystic kidney, Meckel diverticulum, cryptorchismus, uterus bicornis, dll. = BB-lahir rendah, sering apnoe dan cyanosis, Frank-seizure (myoclonic attack) dan umumnya penderita meninggal hari-i atau sebulan. = Sitogenetika : Trisomi kromosom no.13. Dapat pula bentuk translokasi, atau mosaik.

52 CHROMOSOME-ABERRATION b a DELESI CHROMOSOME DEFICIENT b a b inversion b a Translocation homoloog (duplication)

53 The effects of chromosome aberration. 1. Fragil chromosome. 2. Deficient chromosome. 3. Inversion chromosome. 4. Translocation : a. Homoloog b. Heteroloog.

54 Deletion syndrome. ( 4p- ) syndrome. ( 5p- ) syndrome = le Cri-du- Chat syndrome (13q- ) syndrome.

55 1. ( 4p-) syndrome. = Mental retardasi, hypotonic. = BB-lahir rendah, bone-age, TB,BB dan pertumbuhan motoris kurang berkembang. = Hypertelorisme, mata anti mongoloid, epicantic fold, ptosis,strabismus. = Hypospadia, cryptorchismus. = CHD, dll.

56 2. ( 5p- ) syndrome. 2. Sindrom Le Cri-du-Chat (Sindrom-5p-). = Hipoplasia larynx tangisan anak kucing = Retardasi mental (IQ<20). = Microcephaly, hypotonic, = Wajah bulat atau moon-face, antimongoloid, mulut lebar tak proportional, telinga lebar, = CHD dan abnormalitas metacarpalia dan ibu-jari.

57 3. ( 13q- ) syndrome. 3. Sindrom (13q-). = Fenotip bervariasi sesuai gen yang hilang. = Klasik : - Hypoplasia jari jempol, retardasi mental, abnormalitas otak, telinga lebar dan malformasi, hypospadia, scrotum bifida, dll.

58