BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. Anatomi Hidung Kavum nasi berbentuk terowongan dari depan ke belakang, dipisahkan oleh septum nasi di bagian tengahnya menjadi kavum nasi kanan dan kiri (Corbridge, 1998) Septum Nasi Septum nasi dibentuk oleh tulang dan tulang rawan. Dilapisi oleh perikondrium pada bagian tulang rawan dan periosteum pada bagian tulang, sedangkan di luarnya dilapisi juga dengan mukosa nasal. Bagian tulang terdiri dari dua tulang nasal yang bersatu pada garis tengah dan berada pada bagian atas prosesus nasalis tulang frontal. Sedangkan bagian tulang rawan terdiri dari : A. Kartilago lateral atas B. Kartilago lateral bawah (alar cartilages) C. Kartilago lesser alar (sesamoid) D. Kartilago septum (Dhingra, 2007) Perdarahan Bagian postero-inferior septum nasi diperdarahi oleh arteri sfenopalatina yang merupakan cabang dari arteri maksilaris (dari a.karotis eksterna). Septum nasi bagian antero-inferior diperdarahi oleh arteri palatina mayor (juga cabang dari a.maksilaris) yang masuk melalui kanalis insisivus. Arteri labialis superior (cabang dari a.fasialis) memperdarahi septum bagian anterior mengadakan anastomose

2 membentuk fleksus Kiesselbach yang terletak lebih superfisial pada bagian anterior septum. Daerah ini disebut juga Little s area yang merupakan sumber perdarahan pada epistaksis. Arteri karotis interna memperdarahi septum nasi bagian superior melalui arteri etmoidalis anterior dan superior. Vena sfenopalatina mengalirkan darah balik dari bagian posterior septum ke fleksus pterigoideus dan dari bagian anterior septum ke vena fasialis. Pada bagian superior vena etmoidalis mengalirkan darah melalui vena oftalmika yang berhubungan dengan sinus sagitalis superior (Lund, 1997) Sinus Paranasal Sinus paranasal adalah rongga-rongga di dalam tulang kepala yang terletak di sekitar nasal dan mempunyai hubungan dengan kavum nasi melalui ostiumnya (Mangunkusumo, 1999). Terdapat empat pasang sinus paranasal, yaitu sinus frontalis, sfenoidalis, etmoidalis, dan maksilaris. Sinus maksilaris dan etmoidalis mulai berkembang selama dalam masa kehamilan. Sinus maksilaris berkembang secara cepat hingga usia tiga tahun dan kemudian mulai lagi saat usia tujuh tahun hingga 18 tahun dan saat itu juga air-cell ethmoid tumbuh dari tiga atau empat sel menjadi sel per sisi hingga mencapai usia 12 tahun (Jhosephson dan Roy, 1999). Seluruh sinus dilapisi oleh epitel saluran pernafasan yang mengalami modifikasi, dan mampu menghasilkan mukus, dan bersilia, sekret disalurkan ke dalam rongga hidung. Selaput lendir mukosa akan menjerat bakteri dan bahan berbahaya yang dibawa oleh silia, kemudian mengeluarkannya melalui ostium dan

3 ke dalam nasal untuk dibuang. Pada orang sehat, sinus terutama berisi udara (Adams, 1997) Inverted Papilloma Papilloma sinonasal secara klasik dikategorikan berdasarkan gambaran histologinya. Tiga subtipe telah ditetapkan oleh World Health Organization terhadap lesi ini yaitu inverted papilloma, cylindrical cell papilloma dan fungiform papilloma (Jacob et al, 2007, Klimek et al, 2000). IP merupakan tumor jinak yang berasal dari pseudostratified ciliated columnar epithelium regio sinonasal, umumnya dinding lateral rongga hidung kebanyakan pada meatus media, jarang dari septum nasi ataupun sinus paranasal. Pertama kali dideskripsikan pada tahun 1854 oleh Ward. (Carrau et al, 2006; Kainuma et al, 2011). Tumor ini masih jarang ditemukan 0,5%-4% dari seluruh tumor hidung dan sinus paranasal, menyerupai polip tetapi lebih padat bila dibandingkan polip nasi, biasanya bersifat unilateral, secara histologi jinak tapi berkemampuan untuk tumbuh cepat dan bertendensi menjadi keganasan 5-15%. Umumnya terjadi pada orang dewasa umur tahun. Pada laki-laki cenderung lebih banyak dari perempuan dengan perbandingan 4 : 1 (Stern, 1996; Chessman, 1997; Carrau, 2006; Lalwani, 2007; Shik Kim et al, 2010). Sampai saat ini penyebab yang pasti dari IP ini belum diketahui. Faktor-faktor yang diduga berpengaruh seperti alergi, sinusitis kronis, terpapar zat karsinogen dan infeksi virus (Lalwani, 2007; Katori et al, 2007).

4 Sinusitis paranasal banyak ditemukan pada pasien dengan IP, dan beberapa peneliti menyimpulkan bahwa sinusitis tersebut disebabkan oleh tumor yang mengobtruksi sinus dan bukan sebaliknya (Kim et al, 2003). Keberadaan human papiloma virus (HPV) telah dibuktikan pada beberapa laporan dengan frekuensi yang berbeda. Respler et al, menemukan DNA HPV 11 pada 2 orang pasien mereka. Weber et al, menemukan DNA HPV pada 16 dari 21 pasien mereka.weiner et al, menemukan DNA HPV 6 dan HPV 11 sebanyak 6,8 % dari 69 kasus (Kim et al, 2003; Jee-Yeon et al, 2007) Mikroskopik Inverted Papilloma Gambaran makroskopis IP mirip seperti polip tetapi lebih padat dan permukaan bergerombol, dengan warna bervariasi dari merah muda sampai agak pucat, lebih banyak jaringan vaskularnya dari polip (Carrau, 2006; Cardesa, 2006). Lesi dari IP ini umumnya berasal dari mukosa dinding lateral dari nasal dan dapat melibatkan sinus paranasal, orbital dan anterior basis kranii, telah dilaporkan juga bisa melibatkan nasofaring, duktus lakrimalis dan bahkan tulang temporal pada cavum mastoid (Carrau, 2006; Cardesa, 2006). IP merupakan bentuk kelainan yang ditandai dengan epitel yang hiperplastik terlihat membalik (inverted) dan terdapat pertumbuhan yang endofitik ke stroma di bawahnya.

5 Gambar 2.1. Histopatologi Inverted Papilloma (Cardesa, 2006) Gejala Klinis Lamanya timbul gejala IP bervariasi antara beberapa minggu sampai tahunan, tidak ada gejala spesifik yang dapat membedakan IP dan IP dengan keganasan. Gejala utama yang paling banyak dikeluhkan oleh penderita IP ini adalah sumbatan hidung yang bersifat unilateral, diikuti oleh gejala rinorhea dan perdarahan hidung. Kemudian gejala proptosis dan epipora, pada kondisi yang lebih lanjut melibatkan orbita dan duktus lakrimalis (Lalwani, 2007) Diagnosis Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan: - Anamnesa yang cermat dari gejala klinis - Pemeriksaan fisik - Pemeriksaan penunjang: o Radiologis o Histopatologi

6 Penatalaksanaan Prinsip pengobatan IP adalah pengangkatan tumor secara keseluruhan, tanpa meninggalkan sisa, mengingat tumor ini cenderung kambuh. Sebagai pilihan pengobatan utama adalah pengangkatan tumor dan eksisi dengan pendekatan rinotomi lateral atau degloving bila massa tumor ada di traktus sinonasal dan dengan mastoidektomi untuk massa tumor di telinga tengah dan kavum mastoid. Terapi IP adalah tindakan bedah. Eksisi komplit penting untuk mencegah rekuren. Angka rekuren yang tinggi terjadi pada eksisi tak komplit dari tumor, reseksi secara endoskopi dapat dipertimbangkan untuk mengurangi komplikasi pendekatan eksternal (Baruah, 2003) Pendekatan degloving atau rinotomi lateral yang dikombinasi dengan medial maksilektomi sangat menurunkan angka rekurensi. A. Rinotomi Lateral Myers dan Thawley menganjurkan rinotomi lateral pada dinding samping hidung diikuti dengan pengangkatan dengan hati-hati semua mukosa lainnya yang ada pada ipsilateral sinus paranasal. Sessions, Larson dan Pope menganjurkan cara rinotomi lateral yang dilanjutkan dengan etmoidektomi dan maksilekstomi medial untuk mengangkat tumor-tumor yang terlokalisir di hidung, baik jinak maupun ganas. Teknik rinotomi lateral telah mengalami beberapa modifikasi. Moure, membuat insisi di samping hidung setinggi kantus medial samapai ke ala nasi, diteruskan sampai ke dasar kolumela, bila insisi Moure dilanjutkan ke bawah melalui sulkus infranasal dan mendorong bibir atas disebut insisi Weber. Bila insisi

7 Weber ini diperluas sampai dibawah kelopak mata disebut insisi Weber-Ferguson. Insisi dapat diteruskan sampai bersambung dengan insisi gingivobukal. Setelah kulit diinsisi dan periosteum dilepaskan dari tulang muka, dilakukan osteotomi untuk mengangkat tulang hidung. Mukosa hidung dipotong sepanjang pinggir aperture piriformis sehingga pyramid hidung bisa ditarik ke sisi yang berlawanan. Semua kasus-kasus yang ditemui bersama KSS telah ditanggulangi dengan cara seperti di atas tanpa terjadi kekambuhan kembali tumor tersebut dan didapat hasil yang cukup baik mengenai aspek kosmetik dan fungsionalnya (Stern, 1996; Mark, 2000). B. Degloving Teknik pembedahan degloving yang digunakan ada 2 jenis yaitu: I. Menurut Conley dan Price serta Magnila: Pada prinsipnya dibuat 4 macam insisi yaitu: 1. Insisi sublabial seperti pada operasi Caldwell luc, mulai dari tuberositas maksila satu sisi sampai tuberositas maksila sisi lainnya. Insisi diteruskan sampai mencapai periosteum dan jaringan lunak muka dilepaskan dari dinding depan maksila sampai mencapai foramen infraorbita. Saraf dan pembuluh darah infraorbita dipertahankan. 2. Dilakukan insisi transfiksi yang akan memisahkan tulang rawan septum dengan kolumela. 3. Insisi interkartilago pada kedua sisi, sehingga memisahkan jaringan lunak hidung dengan kartlago lateral atas hidung. Periosteum di atas tulang dilepaskan ke lateral sejauh mungkin dan juga ke superior sampai mencapai pangkal hidung.

8 4. Insisi sekeliling apertura piriformis pada kedua sisi (Stern, 1996; Mark, 2000). II. Cara Pavolainen dan Malmberg 1. Dilakukan insisi sublabial bilateral seperti cara Conley. 2. Mukosa hidung hanya diinsisi sepanjang bagian bawah apertura piriformis. 3. Dilakukan osteotomi lateral pada kedua sisi, yang juga memotong mukosa hidung sampai mencapai sutura naso frontal. 4. Tulang rawan septum bersama mukosa yang menutupinya digunting mulai dari spina nasalis anterior ke atas sampai mencapai sutura nasofrontal, yaitu pada batas atas osteotomi sejajar dengan arah osteotomi (Sautter, 2007) Prognosis Prognosisnya dipengaruhi banyak faktor seperti usia penderita, lokasi dan penyebaran tumor dan keterlibatan organ sekitar serta jenis terapi dan teknik pendekatan yang dilakukan, keterlibatan kelenjar limfe leher dan gambaran histologi (Lalwani, 2007) Karsinoma Sel Skuamosa Karsinoma sel skuamosa merupakan neoplasma epitelial maligna yang berasal dari epitelium mukosa kavum nasi atau sinus paranasal termasuk tipe keratinizing dan non keratinizing (Barnes et al, 2005; Wolpoe et al, 2006). Enam puluh persen tumor sinonasal berkembang di dalam sinus maksilaris, 20-30% di dalam rongga nasal, 10-15% di dalam sinus etmoidalis, dan 1% di dalam sinus sfenoidalis dan frontalis. Apabila hanya melibatkan sinus-sinus paranasal tersendiri, 77% tumor maligna muncul di dalam sinus maksilaris, 22% di

9 dalam sinus etmoidalis dan 1% di dalam sinus sfenoidalis dan frontalis. Neoplasma maligna pada tempat-tempat ini dapat mengakibatkan kematian dan kecacatan dalam jumlah yang signifikan (Adams, 1997; Barnes, 2005; Dhingra, 2007). Secara makroskopik, KSS kemungkinan berupa exophytic, fungating atau papiler. Biasanya rapuh, berdarah, terutama berupa nekrotik, atau indurated, demarcated atau infiltratif (Barnes et al, 2005) Mikroskopik Keratinizing Squamous Cell Carcinoma Secara histologi, tumor ini identik dengan KSS dari lokasi mukosa lain pada daerah kepala dan leher. Ditemukan diferensiasi skuamosa, di dalam bentuk keratin ekstraseluler atau keratin intraseluler (sitoplasma merah muda, sel-sel diskeratotik) dan/atau intercellular bridges. Tumor tersusun di dalam sarang-sarang, massa atau sebagai kelompok kecil sel-sel atau sel-sel individual. Invasi ditemukan tidak beraturan. Sering terlihat reaksi stromal desmoplastik. Karsinoma ini dinilai berupa diferensiansi baik, sedang atau buruk (Barnes et al, 2005; Wolpoe et al, 2006) Mikroskopik Non-Keratinizing (Cylindrical Cell, transitional) Carcinoma Tumor ini merupakan tumor yang berbeda dari traktus sinonasal yang dikarakteristikkan dengan pola plexiform atau ribbon-like growth pattern. Dapat menginvasi ke dalam jaringan dibawahnya dengan batas yang jelas. Tumor ini dinilai dengan diferensiasi sedang ataupun buruk. Diferensiasi buruk sulit dikenal sebagai skuamosa, dan harus dibedakan dari olfactory neuroblastoma atau karsinoma neuroendokrin (Barnes et al, 2005).

10 Gambar 2.2. Karsinoma sel skuamosa, non-keratinizing. Pulau-pulau sel-sel tumor kohesif menginvasi ke dalam stroma dibawahnya. Permukaan karsinoma in situ terlihat (Barnes et al, 2005) Gejala Klinis Tumor nasal dan sinus paranasal dalam keadaan tertentu tidak memberikan gejala yang tetap. Mungkin hanya berupa rasa penekanan atau nyeri, atau tidak dijumpai rasa nyeri. Sumbatan nasal satu sisi dapat diduga suatu tumor sampai dapat dibuktikan dengan pemeriksaan-pemeriksaan penunjang lain. Sekret dapat encer, serosanguinosa atau purulen. Mungkin ditemukan parastesia, anestesia atau paralisis saraf-saraf otak. Nyeri apabila dijumpai, lebih terasa di malam hari atau bila pasien berbaring. Mungkin pula gejalanya menjalar ke gigi atas atau gigi palsu bagian atas terasa menjadi tidak pas lagi. Dapat terjadi pembengkakan wajah sebelah atas seperti sisi batang nasal dan daerah kantus medius, penonjolan daerah pipi, pembengkakan palatum durum, palatum mole, tepi alveolar atau lipatan mukosa mulut dan epistaksis. Pada 9% hingga 12% pasien sering asimtomatik sehingga diagnosis sering terlambat dan penyakit telah memasuki stadium lanjut (Bailey, 2006; Ballenger, 1994).

11 Metastasis regional dan jauh sering tidak terjadi meskipun penyakit telah berada dalam stadium lanjut. Insidensi metastasis servikal pada gejala awal bervariasi dari 1% hingga 26%, dari kasus yang pernah dilaporkan yang terbanyak adalah kurang dari 10%. Hanya 15% pasien dengan keganasan sinus paranasal berkembang menjadi metastasis setelah pengobatan pada lokasi primer. Jumlah ini berkurang hingga 11% pada pasien yang mendapat terapi radiasi pada leher (Bailey, 2006) Diagnosis Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, radiologi dan biopsi. Diagnosis pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan histopatologi (Wong dan Krause, 2001; Dhingra, 2007) Klasifikasi TNM dan Sistem Staging Cara penentuan stadium tumor ganas hidung dan sinus paranasal yang terbaru adalah menurut American Join Committee on Cancer (AJCC) 2010 yaitu: Tumor Primer (T) Sinus maksilaris TX T0 Tis T1 Tumor primer tidak dapat ditentukan Tidak tampak tumor primer Karsinoma in situ Tumor terbatas pada mukosa sinus maksilaris tanpa erosi dan destruksi tulang T2 Tumor menyebabkan erosi dan destruksi tulang hingga palatum dan atau meatus media tanpa melibatkan dinding posterior sinus maksilaris dan fossa pterigoid

12 T3 Tumor menginvasi dinding posterior tulang sinus maksilaris, jaringan subkutaneus, dinding dasar dan medial orbita, fossa pterigoid, sinus etmoidalis T4a Tumor menginvasi bagian anterior orbita, kulit pipi, fossa pterigoid, fossa infratemporal, fossa kribriformis, sinus sfenoidalis atau frontal T4b Tumor menginvasi salah satu dari apeks orbita, duramater, otak, fossa kranial medial, nervus kranialis selain dari divisi maksilaris nervus trigeminal V2, nasofaring atau klivus Kavum Nasi dan Sinus Etmoidalis TX T0 Tis T1 T2 Tumor primer tidak dapat ditentukan Tidak tampak tumor primer Karsinoma in situ Tumor terbatas pada salah satu bagian dengan atau tanpa invasi tulang Tumor berada di dua bagian dalam satu regio atau tumor meluas dan melibatkan daerah nasoetmoidal kompleks, dengan atau tanpa invasi tulang T3 Tumor menginvasi dinding medial atau dasar orbita, sinus maksilaris, palatum atau fossa kribriformis T4a Tumor menginvasi salah satu dari bagian anterior orbita, kulit hidung atau pipi, meluas minimal ke fossa kranialis anterior, fossa pterigoid, sinus sfenoidalis atau frontal T4b Tumor menginvasi salah satu dari apeks orbita, dura, otak, fossa kranial medial, nervus kranialis selain dari V2, nasofaring atau klivus

13 Kelenjar getah bening regional (N) NX N0 N1 N2 Tidak dapat ditentukan pembesaran kelenjar Tidak ada pembesaran kelenjar Pembesaran kelenjar ipsilateral 3 cm Pembesaran satu kelenjar ipsilateral 3-6 cm, atau multipel kelenjar ipsilateral <6 cm atau metastasis bilateral atau kontralateral < 6 cm N2a N2b N2c N3 Metastasis satu kelenjar ipsilateral 3-6 cm Metastasis multipel kelanjar ipsilateral, tidak lebih dari 6 cm Metastasis kelenjar bilateral atau kontralateral, tidak lebih dari 6 cm Metastasis kelenjar limfe lebih dari 6 cm Metastasis Jauh (M) M0 Tidak ada metastasis jauh M1 Terdapat metastasis jauh (Greene, 2010). Stadium tumor ganas nasal dan sinus paranasal 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0

14 IVA T4a N0 M0 T4a N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T4a N2 M0 IVB T4b Semua N M0 Semua T N3 M0 IVC Semua T Semua N M1 (Green, 2010) Penatalaksanaan A. Pembedahan A.1. Drainage/Debridement Drainage adekuat (seperti nasoantral window) seharusnya dibuka pada pasien dengan sinusitis sekunder dan pada pasien yang mendapat terapi radiasi sebagai pengobatan primer (Bailey, 2006). A.2. Resection Surgical resection selalu direkomendasikan dengan tujuan kuratif. Palliative excision dipertimbangkan untuk mengurangi nyeri yang parah, untuk dekompresi cepat dari struktur-struktur vital, atau untuk debulking lesi massif, atau untuk membebaskan penderita dari rasa malu. Pembedahan merupakan penatalaksanaan tunggal untuk tumor maligna traktus sinonasal dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 19% hingga 86% (Bailey, 2006).

15 Dengan kemajuan-kemajuan terbaru dalam preoperative imaging, intraoperative image-guidance system, endoscopic instrumentation dan material untuk hemostasis, teknik sinonasal untuk mengangkat tumor nasal dan sinus paranasal mungkin merupakan alternatif yang dapat dilakukan untuk traditional open technique. Pendekatan endoskopik dapat dipakai untuk melihat tumor dalam rongga nasal, etmoid, sfenoid, medial frontal dan sinus maksilaris medial. Frozen section harus digunakan untuk melihat batas bebas tumor (Poetker et al, 2005; Bailey, 2006; Zinreich, 2006; Lund et al, 2007; Nicolai et al, 2008). B. Rehabilitasi Tujuan utama rehabilitasi post operasi adalah penyembuhan luka primer, memelihara atau rekonstruksi bentuk wajah dan pemulihan oronasal yang terpisah kemudian memperlancar proses bicara dan menelan. Rehabilitasi setelah reseksi pembedahan dapat dicapai dengan dental prosthesis atau reconstructive flap seperti flap otot temporalis dengan atau tanpa inklusi tulang kranial, pedicled atau microvascular free myocutaneous dan cutaneous flap (Bailey, 2006). C. Terapi Radiasi Radiasi digunakan sebagai metode tunggal untuk membantu pembedahan atau sebagai terapi paliatif. Radiasi post operasi dapat mengontrol secara lokal tetapi tidak menyebabkan kelangsungan hidup spesifik atau absolut. Sel-sel tumor yang sedikit dapat dibunuh, pinggir tumor non radiasi dapat dibatasi sepanjang pembedahan dan penyembuhan luka post operasi lebih dapat diperkirakan (Bailey, 2006).

16 D. Kemoterapi Peran kemoterapi untuk pengobatan tumor traktus sinonasal biasanya paliatif, penggunaan efek cytoreductive untuk mengurangi rasa nyeri dan penyumbatan, atau untuk mengecilkan lesi eksternal massif. Penggunaan cisplatin intrarterial dosis tinggi dapat digunakan secara bersamaan dengan radiasi pada pasien dengan karsinoma sinus paranasal. Angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 53%. Pasien yang menunjukkan resiko pembedahan yang buruk dan yang menolak untuk dilakukan operasi dipertimbangkan untuk mendapatkan kombinasi radiasi dan kemoterapi (Bailey, 2006) Prognosis Pada umumnya prognosis kurang baik. Banyak sekali faktor yang mempengaruhi prognosis keganasan nasal dan sinus paranasal, cara tepat dan akurat. Faktor-faktor tersebut seperti perbedaan diagnosis histologi, asal tumor primer, perluasan tumor, pengobatan yang diberikan sebelumnya, status batas sayatan, terapi adjuvan yang diberikan, status imunologis, lamanya follow up dan banyak lagi faktor lain yang dapat berpengaruh terhadap agresifitas penyakit dan hasil pengobatan yang tentunya berpengaruh juga terhadap prognosis penyakit ini. Walaupun demikian, pengobatan yang agresif secara multimodalitas akan memberikan hasil yang terbaik dalam mengontrol tumor primer dan akan meningkatkan angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 75% untuk seluruh stadium tumor (Nazar et al, 2004; Roezin, 2007).

17 2.4. Peran p63 Tumor protein p63, juga dikenal sebagai transformation-related protein 63 adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen TP63 pada kromosom 3q27-29 yang homolog dengan p53 (suatu tumor supressor gene), yang meregulasi pertumbuhan dan perkembangan epitel kulit, serviks, payudara dan traktus urogenital. p63 membantu mengatur diferensiasi dan proliferasi sel-sel progenitor epitel (Oncel et al, 2011). Dalam mengatur diferensiasi atau memperbaharui sel sendiri (self-renewal), p63 berperan sehubungan dengan isoform yang dipunyainya yaitu TAp63 dan ΔNp63. ΔNp63 mengatur ekspresi gen sel-sel basal dari epidermal, sedang ΔNp63 bersama-sama dengan TAp63 berfungsi untuk membentuk sel-sel yang berdiferensiasi akhir (Blanpain, 2007). Gambar 2.3. Peran p63 dalam perkembangan stratified epithelium (Blanpain, 2007).

18 p63 membantu mengatur diferensiasi dan proliferasi sel-sel progenitor epitel. ΔNp63 mempunyai banyak fungsi dalam mengembangkan kulit dan sel epitel, mengatur dan memproliferasi sel stem/progenitor pada orang dewasa. Sebaliknya kerja TAp63 terbatas pada fungsi apoptosis (Oncel et al, 2011; Anonim, 2012). Dari gambar (2.3) terlihat bahwa pada jaringan tertentu misalnya epidermis kulit, p63 secara langsung menimbulkan proliferasi sel progenitor dan memperbaharui diri sendiri. Pada jaringan lain misalnya thymus, p63 mempertahankan ke stem-an sel dengan merangsang hidupnya sel tersebut (Blanpain, 2007). Sedangkan dari gambar (2.4), dengan ketiadaan p63, maka sel-sel stem dan progeni-progeninya akan mati akibat apoptosis (panah merah), karena sel-sel stem yang rusak tidak dapat lagi merangsang proliferasi dan perbaikan diri sendiri (Blanpain, 2007). Gambar 2.4. Mekanisme potensial p63 dalam mempertahankan populasi stem-cell (Blanpain, 2007).

19 Hubungan p63 dengan Lesi-lesi Jinak dan Karsinoma Ekspresi p63 dapat dijumpai baik pada sel-sel neoplastik dan non-neoplastik yang berasal dari skuamosa atau mampu berdiferensiasi menjadi skuamosa, termasuk karsinoma sel skuamosa dari semua tempat, urothelium, endometrium, karsinoma tiroid papiler dan timoma. Sebaliknya, sel-sel epitel ginjal dan metaplastik Barrett, dan adenokarsinoma yang berhubungan dengannya, oleh karena kurang berkemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel skuamosa, maka p63 nya tetap negatif (Emanuel, 2005). Ekspresi p63 lebih tinggi pada jaringan maligna dibandingkan dengan jaringan normal, dan karsinoma diferensiasi jelek menunjukkan jumlah sel p63 positif yang lebih banyak dibandingkan dengan karsinoma diferensiasi baik. p63 kuat terekspresi pada karsinoma sel skuamosa, tapi negatif pada small cell carcinoma dan adenokarsinoma (Oncel et al, 2011; Anonim, 2012). Pada inverted papilloma, sel dengan p63 positif terutama pada daerah basal dan secara difus terlihat di dalam kelompokan epitel. Pada lesi benigna antara lain sinusitis kronik, ekspresi p63 terutama dijumpai pada sel-sel basal, sedangkan pada lapisan permukaan lainya dan stroma tidak menonjol. Terdapat peningkatan berarti p53 dan p63 pada karsinoma sel skuamosa dari saluran sinonasal dibandingkan dengan inverted papilloma (Oncel et al, 2011; Ozolek, 2007). Perbedaan tampilan p63 berhubungan dengan progresi kanker atau suatu prognosis yang jelek pada beberapa kanker, dimana tampilan berlebihan pada ovarium dan karsinoma sel skuamosa oral, penurunan tampilan pada saluran kemih

20 atas dan prostat serta tampilan aberant cytoplasmic pada adenokarsinoma paru ((Dillon et al, 2009). Mutasi p63 terjadi pada berbagai jenis kanker dan jalur karsinogenesisnya sama dengan p53 (Hagiwara et al, 1999). Knudson mengajukan teori yang kemudian dikenal sebagai Knudson Hypothesis yang menyatakan bahwa terdapat gen yang dalam keadaan normal dapat mencegah pertumbuhan tumor dan bahwa tumor akan timbul bila kedua copy dari gen ini hilang. Berbagai nama kemudian diberikan pada golongan gen ini diantaranya anti onkogen, cancer susceptibility genes dan tumor suppressor genes. Tumor suppressor gene sering menjadi target mutasi resesif pada berbagai penyakit keganasan pada manusia dan mice. Kehilangan ekspresi p53 dan p63 wild-type pada sel-sel tumor tampaknya memberikan keuntungan perkembangan dan pertumbuhan sel-sel secara in vivo. Mice yang tidak memiliki ekspresi tumor suppressor genes menunjukkan bahwa gen ini tidak dibutuhkan untuk perkembangan dan pertumbuhan sel normal. Namun bagaimanapun, meningkatnya kejadian tumor pada mice yang tidak memiliki tumor suppressor genes dan juga pada mice mutan transgenik dibandingkan dengan tikus normal menunjukkan peran penting p53 dan p63 dalam menekan pertumbuhan tumor (Leis et al, 1996; Fearon et al, 1997; Levrero et al, 2000; Kumar et al, 2005). Disfungsi dan inaktifasi tumor supressor genes karena delesi, mutasi genetik atau interaksi dengan protein seluler dan virus dapat mengakibatkan sel kehilangan kontrol pertumbuhan, sehingga terjadi pertumbuhan tidak terkendali.

21 2.4. Kerangka Teori Infeksi sinonasal oleh HPV 6/11 Paparan karsinogen lingkungan, infeksi bakteri, inflamasi kronik, alergi Infeksi pada mukosa septum nasi Infeksi pada dinding lateral hidung / mukosa sinus paranasal Exophytic papilloma Inverted papilloma HPV Mutasi gen p63 Delesi gen p63 Interaksi dengan protein seluler dan virus Degradasi dan inaktifasi gen p63 Proliferasi sel meningkat dan apoptosis berkurang Displasia dan perkembangan karsinoma sel skuamosa sinonasal Gambar 2.5. Skema Kerangka Teori

22 2.5. Kerangka Konsepsional Inverted papilloma - Imunohistokimia p63 Karsinoma sel skuamosa Inti sel berwarna coklat + Gambar 2.6. Skema Kerangka Konsepsional