BAB I PENDAHULUAN. Di Indonesia dan di Bali khususnya insiden karsinoma tiroid sangat tinggi sejalan

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Di Indonesia dan di Bali khususnya insiden karsinoma tiroid sangat tinggi sejalan dengan tingginya insiden goiter. Goiter merupakan faktor predisposisi karsinoma tiroid yang dapat mempengaruhi perangai biologis karsinoma tiroid. Hal ini sangat berbeda dengan insiden karsinoma tiroid di dunia barat yang lebih sering berkaitan dengan efek radiasi. Sedangkan penelitian yang menelusuri agresivitas karsinoma tiroid khususnya karsinoma tiroid papiler (KTP) di wilayah dengan insiden goiter yang tinggi masih terbatas. Insiden karsinoma tiroid meningkat lebih cepat dibandingkan keganasan lainnya yaitu 3,8% per tahun pada periode berdasarkan lokasi dan jenis kelamin. Di Amerika Serikat pada tahun 2008, insiden karsinoma tiroid berdasarkan umur sekitar 6,47 per 100,000 laki-laki dan 19,39 per 100,000 perempuan (Nikiforov, 2009). Dari perhitungan data registrasi kanker di Indonesia pada tahun 2010 karsinoma tiroid menduduki peringkat ke 5 terbanyak setelah karsinoma payudara, serviks, kulit, dan rektum. Sedangkan di Denpasar, pada tahun yang sama karsinoma tiroid menduduki peringkat ke 3 terbanyak setelah karsinoma payudara dan serviks dengan insiden relatif 24/ penduduk (Ditjen Yan Med, ; Anonim, 2010). 1

2 2 Sekitar 90% karsinoma tiroid tergolong berdiferensiasi baik dan 80% diklasifikasikan sebagai KTP sedangkan 10% merupakan karsinoma tiroid folikuler (KTF). Diantara kedua tipe tersebut terdapat tipe campuran yang dahulu dikenal sebagai mixed papillary and follicular carcinoma karena karakteristik intinya sesuai KTP sedangkan polanya histologisnya menyerupai karsinoma folikuler dan saat ini istilah tersebut diganti dengan KTP varian folikuler (KTPVF) (Chang et al., 2006). KTPVF merupakan varian KTP kedua terbanyak setelah KTP varian klasik (Gupta et al., 2012). Di Laboratorium Patologi Anatomi FK Unud/ RSUP Sanglah selama periode tercatat 96,86% kasus KTP dengan 63,32% kasus diantaranya merupakan KTPVF dan 36,68% kasus merupakan KTP klasik, namun setelah diagnosis ulang ditetapkan 57,67% kasus merupakan KTP klasik dan 42,33% kasus KTPVF. Temuan ini menjadi landasan yang kuat untuk pentingnya pemeriksaan marka tambahan yang dapat menentukan perangai biologis kedua varian KTP ini. Kejadian metastasis pada KTP umumnya melalui kelenjar getah bening (KGB), sedangkan metastasis jauh dapat terjadi pada 1,73-8,4% kasus KTP terutama pada KTPVF dan lokasi tersering adalah paru (Chrisoulidou et al., 2011). Penelitian lain menyatakan bahwa pola metastasis KTPVF bervariasi tergantung latar belakang molekuler maupun variannya. Metastasis ke KGB didapatkan pada 65% kasus KTPVF non encapsulated sehingga memiliki perangai menyerupai KTP klasik. Sedangkan pada KTPVF encapsulated dan diffuse diketahui memiliki pola molekuler yang serupa dengan KTF ditandai oleh tingginya frekuensi point mutasi Ras (36%)

3 3 sehingga cenderung bermetastasis jauh dengan ataupun tanpa disertai metastasis ke KGB (Gupta et al., 2012). Adanya variasi latar belakang molekuler pada KTPVF menyebabkan perangai biologis KTPVF masih sulit diprediksi, beberapa laporan morfologi dan studi longitudinal menyebutkan bahwa area berdiferensiasi buruk, lesi bilateral/multipel, invasi intravasa, invasi perineural maupun infiltrasi ekstrakompartemen meliputi invasi kapsel, perluasan ekstratiroid dan metastasis jauh lebih banyak dijumpai pada KTPVF dibandingkan dengan KTP klasik tetapi risiko metastasis ke limfonodi lebih rendah dibandingkan KTP klasik (Chang et al., 2006; Chrisoulidou et al., 2011; Chen et al., 2012; Gupta et al., 2012). Penelitian lainya justru melaporkan bahwa KTPVF memiliki perangai klinis maupun patologis yang sebanding dengan KTP klasik (Gonzalez et al., 2011; Der Lin et al., 2010; Salajegheh et al., 2008; De Lellis et al., 2004). Beberapa kasus KTPVF berkembang secara lambat selama bertahun-tahun sehingga dianggap memiliki perangai yang serupa dengan tumor jinak tiroid. Faktor kliniko-patologis lain juga dipercaya mempengaruhi agresivitas KTP, seperti usia dan jenis kelamin pasien, ukuran tumor primer, adanya invasi kapsel, multisentrisitas tumor, serta adanya lesi jinak tiroid sebelumnya (Rosai et al., 2011). Dengan demikian agresivitas KTPVF masih menimbulkan perdebatan tetapi penelitian yang membandingkan agresivitas KTPVF dengan KTP klasik masih sangat terbatas. Hingga saat ini diyakini bahwa belum ada terapi yang efektif dalam penanganan KTP. Seringkali timbul keraguan diantara ahli bedah dalam menentukan perlunya

4 4 terapi tambahan maupun monitoring lanjutan terutama pada kasus KTP yang belum menunjukkan perluasan ekstrakompartemen (Ito et al., 2007; Haigh et al., 2005). Pemahaman tentang mekanisme molekuler yang berkaitan dengan agresivitas KTP sangat penting untuk menemukan strategi terbaru dalam deteksi dini, pencegahan, diagnosis, penentuan terapi dan monitoring KTP. Mekanisme molekuler tersebut sifatnya sangat kompleks dan melibatkan komponen intraseluler dan ekstraseluler. Komponen molekuler yang telah ditemukan perubahannya pada karsinoma tiroid antara lain CK19, Tiroglobulin, Ki67, MMP, Kalsitonin, TTF-1, BRAF, RET, HBME-1, SERPINA1, TfR1/CD71, galectin-3, dan E-cadherin (Ito, 2012). Pada proses invasi tumor akan dilibatkan salah satu komponen ekstraseluler yang berperan utama dalam degradasi matriks ekstraseluler (Extracellular Matrix/ ECM) melalui efek proteolitik yang dimilikinya yaitu matriks metaloproteinase (MMP) (Farina et al., 2014; Kondo et al., 2006 ). Terdapat berbagai jenis MMP, salah satu yang mendapatkan perhatian khusus yaitu MMP-9 karena merupakan kelompok gelatinase yang berperan utama dalam degradasi kolagen IV yang merupakan komponen utama membran basalis epitel, interstisial dan vaskuler. MMP-9 memiliki level ekspresi basal yang rendah, berbeda dengan level ekspresi pada kondisi kanker. Selain itu MMP-9 mempengaruhi transformasi neoplastik dengan menjadi inisiator instabilitas genetik, mengaktifkan proses angiogenesis dan memicu ekspansi tumor. Hal ini menunjukkan peranan penting MMP-9 pada proses invasi dan metastasis sehingga dapat menjadi parameter agresivitas tumor. Telah dilaporkan bahwa

5 5 ekspresi MMP-9 tinggi pada KTP, peningkatan ekspresinya berkorelasi signifikan dengan stadium, ukuran tumor dan adanya metastasis ke limfonodi (Meng et al., 2012; Bouchet et al., 2014). Namun belum ada penelitian yang melaporkan perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik dan KTPVF untuk membedakan sifat agresifnya. Penelitian ini dibuat untuk memahami mekanisme molekular MMP-9 sebagai marka agresivitas dengan menilai perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik dan KTPVF baik yang menunjukkan infiltrasi intrakompartemen maupun ekstrakompartemen. 1.2 Rumusan Masalah Apakah terdapat perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik infiltrasi intrakompartemen, KTP klasik infiltrasi ekstrakompartemen, KTPVF infiltrasi intrakompartemen dan KTPVF infiltrasi ekstrakompartemen? 1.3 Tujuan Penelitian Tujuan Umum Untuk memahami agresivitas KTP terkait varian (KTP klasik dan KTPVF) maupun luasnya infiltrasi tumor (intrakompartemen dan ekstrakompartemen) dengan menelusuri mekanisme molekuler yang didasari oleh ekspresi MMP-9.

6 Tujuan Khusus Membuktikan adanya perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik infiltrasi intrakompartemen, KTP klasik infiltrasi ekstrakompartemen, KTPVF infiltrasi intrakompartemen dan KTPVF infiltrasi ekstrakompartemen. 1.4 Manfaat Penelitian Manfaat Akademik 1. Penelitian ini diharapkan dapat menentukan hubungan antara varian KTP (KTP klasik dan KTPVF) pada berbagai luas infiltrasi tumor (intrakompartemen dan ekstrakompartemen) dengan skor ekspresi MMP Mengetahui peranan MMP-9 sebagai marka biologi prediktif agresivitas KTP Manfaat Praktis 1. Penentuan perbedaan skor ekspresi MMP-9 antara KTP Klasik dan KTPVF pada berbagai luas infiltrasi tumor (intrakompartemen dan ekstrakompartemen) dapat dipakai sebagai rujukan penentuan terapi maupun tindakan monitoring lanjutan. 2. Parameter prognostik biologik (MMP-9) dan patologik (luasnya infiltrasi tumor) ini diharapkan dapat dipakai sebagai pegangan oleh klinisi untuk dapat memberikan penjelasan ke pasien KTP klasik maupun KTPVF tentang prognosis, kekambuhan dan kemungkinan metastasis.