Thanq. Toksisitas TUJUAN PEMBELAJARAN ACUTE VS CHRONIC EXPOSURE:

Ukuran: px

Mulai penontonan dengan halaman:

Download "Thanq. Toksisitas TUJUAN PEMBELAJARAN ACUTE VS CHRONIC EXPOSURE:"

Yuliana Salim
7 tahun lalu
Tontonan:

1 ACUTE VS CHRONIC EXPOSURE: TUJUAN PEMBELAJARAN Acute exposure occurs when a dose is delivered as a single event. Chronic exposure is likely to be small quantities of a substance over a long period of time which often results Uji in the Toksisitas slow Thanq accumulation of compound in the body. Evaluation pada Pengembangan of cumulative toxic effects Obat is receiving increased attention because of chronic exposure to low concentrations of various natural and synthetic chemical substances in the environment Kuliah Bioesai IPB S2 KIMIA 2014 Memahami pentingnya peran uji toksisitas dalam pengembangan obat, Mampu menjelaskan komponen-komponen uji toksisitas yang biasa dilakukan, Mengerti hubungan antara masing-masing uji. 1

2 MENGAPA PERLU UJI TOKSISITAS?? Zat yang memiliki efek terapeutik kemungkinan memiliki efek tak diinginkan. Tidak ada obat yang bebas dari efek toksik. Semua bahan kimia dan zat esensial lainnya seperti oksigen dan air, bisa toksik bila dalam jumlah besar. Membuktikan bahwa obat baru akan aman Dosis yang akan digunakan Efek yang akan diberikan Menuju uji klinik Pada populasi lebih besar Pemberian jangka waktu lebih lama sumber: THAMMISHETTY S. 2

3 Paradigma saat ini: The Exposure-response Continuum Exposure Paradigma Baru: Activation of Toxicity Pathways Exposure Tissue Dose Biologically Effective Dose Early Responses Late Responses Pathology Tissue Dose Biologic Interaction Low Dose Higher Dose Higher yet Perturbation Physiologically Based Pharmacokinetic Models Tissue Dose Metric Mode of Action Biologic Inputs Normal Biologic Function Pharmacokinetics Pharmacodynamics Adaptive Stress Responses Early Cellular Changes Cell Injury Morbidity and Mortality 3

4 Toxicity Pathways Jalur Toksisitas: jalur respons seluler bila cukup mengalami pertubasi (gangguan) maka diprediksi mengalami efek merugikan terhadap kesehatan. Untuk menilai keamanan suatu obat, berbagai studi toksisitas dapat dilakukan pada hewan laboratorium. 4

METODE STANDAR Metode distandarisasi oleh: American Society for Testing and Materials (ASTM) Organization for Economic Cooperation and Materials (OECD) (Europe based) National Toxicology Program

5 METODE STANDAR Metode distandarisasi oleh: American Society for Testing and Materials (ASTM) Organization for Economic Cooperation and Materials (OECD) (Europe based) National Toxicology Program (NTP) Semua protokol tersedia di US EPA, Federal Register. UJI TOKSISITAS YANG TRADISIONAL Toksisitas In vitro Penapisan Membantu membuat disain studi yang baik Toksisitas mekanistik Penemuan Menjelaskan relevansi Penilaian keamanan (safety assessment) Hubungan dosis dan respon 5

6 Uji Toksisitas 1. Uji toksisitas akut (dosis tunggal) 2. Uji toksisitas subkronik (dosis berulang) 3. Uji toksisitas kronik (dosisi berulang) 4. Uji khusus 4.1 Uji mutagenisitas 4.2 Uji perkembangan dan reproduktivitas 4.3 Uji karsinogenik 4.4 Uji neurogenik, 4.5 dst. Uji toksisitas pada hewan Asumsi 1) Extrapolasi dari hewan ke manusia sangat mungkin - penyesuaian dosis - karsinogen terhadap manusia juga beberapa spesies hewan - Perbedaan spesies terutama karena perbedaan sistim metabolismenya 2) Paparan dosis tinggi dibutuhkan

7 PRINSIP UJI TOKSISITAS SOP harus diikuti secara rinci dalam melakukan uji-uji toksisitas. Harus dilakukan oleh individu terlatih dan berkualifikasi. Harus memenuhi norma good laboratory practices. Zat uji dan sistemnya harus terkarakterisasi dan terstandarisasi. Uji toksisitas dengan hewan, 2 prinsip utama: Suatu efek yang ditimbulkan oleh suatu zat pada hewan lab, bila memenuhi persyaratan, interpertasinya dapat diproyeksikan pada manusia. Terpaparnya hewan lab terhadap zat toksik dengan dosis tinggi, suatu hal yang penting dan merupakan metode yang sah untuk menemukan kemungkinan bahayanya pada manusia. 7

8 UJI TOKSISITAS AKUT: Efek merugikan terjadi dalam waktu singkat setelah pemberian oral suatu dosis tunggal atau dosis berulang dalam 24 jam. Pertimbangan: spesies hewan, jenis kelamin, jumlah hewan, cara dan frekuensi pemberian, dosis, observasi UJI TOKSISITAS AKUT Termasuk dosis letal (mematikan)/konsentrasi dan paparan jangka pendek., Muncul efek segera setelah paparan, Titik akhir biasanya kematian, biasanya untuk peroleh LD 50 /LC 50 LD 50 adalah dosis toksik yang mematikan setengah dari populasi. 16 8

UJI TOKSISITAS AKUT ORGANISME UTK TOKSISITAS AKUT Metode Route: cara pemberian yang diingini (mis oral atau suntik) Spesies: 1 rodent + 1 non-rodent Dosis : > 5 level Pengamatan: sampai dengan 14

9 UJI TOKSISITAS AKUT ORGANISME UTK TOKSISITAS AKUT Metode Route: cara pemberian yang diingini (mis oral atau suntik) Spesies: 1 rodent + 1 non-rodent Dosis : > 5 level Pengamatan: sampai dengan 14 hari Indikator Spesies: Umum Siklus hidup dikenal murah Siklus hidup pendek Tahan banting di lab LD % confidence interval Toksisitas dengan mengamati fungsi organ Histopatologi, hematologi dll 17 9

10 % Responding /28/2014 SCREENING TEST [X] mg/l # dead none none some all RIP all RIP % 100% 100% UJI TOKSISITAS SUBKRONIK: Suatu senyawa dapat dikatakan tidak toksik dengan uji akut, tetapi bisa jadi toksik setelah paparan ulang dengan rentang waktu yang lebih lama walau dosis rendah. Hal ini disebabkan akumulasi dan perubahan enzimatik dalam tubuh serta gangguan fisiologis maupun homeostasis biokimianya. Mengevaluasi efek merugikan dari paparan berulang suatu zat selama waktu tertentu, yaitu sebagian dari masa hidup (umur) suatu hewan lab. Concen

11 UJI TOKSISITAS SUBKRONIK: Tujuannya: 1. Estimasi NOAEL (No observed adverse effect level) dan MTD (maximal tolerable dose) 2. Identifikasi organ sasaran yang mengalami keracunan setelah paparan berulang 3. Kalkulasi kisaran dosis yang dapat dijadikan pedoman dosis untuk uji toksisitas kronik UJI TOKSISITAS SUBKRONIK: Rute pemberian dapat secara oral, dermal dan inhalasi. Pada studi subkronik, pemberian oral dan inhalasi biasanya dilakukan selama 3 bulan pada hewan umur pendek (roden) dan 1 tahun untuk hewan umur panjang (anjing) Uji dermal biasanya kurang lebih 1 bulan

12 UJI TOKSISITAS SUBKRONIK: Metode Rute: sesuai Spesies: 1 roden + 1 non-rodent Dosis : > 3 level + kontrol dosis tinggi.. < 10% kematian dosis rendah. Tidak ada toksisias Periode pengamatan: hari MTD = highest dose that suppress <10% body wt gain in 90-days when compare to control group

13 UJI TOKSISITAS KRONIK: Menggunakan konsentrasi sub-letal dan paparan jangka panjang, Efek bisa dari mana saja seperti biokimiawi, fisiologik; tetapi tidak kematian, Respon uji kronik dapat jangka waktu panjang atau permanen, Pada kondisi kronik, organism bisa bertahan akan tetapi reproduksi atau gennya bisa berubah. UJI TOKSISITAS KRONIK: Tujuan 1. Mengidentifikasikan spektrum toksisitas oleh dosis dengan kisaran luas, 2. Extrapolasi efek merugikan pada manusia, 3. Prediksi Tingkat keamanan pada paparan di manusia (Safety Factor, SF)

14 UJI TOKSISITAS KRONIK: METHOD Rute: sesuai Spesies: 1 rodent + 1 non-rodent Dosis : > 3 level + kontrol dosis tinggi.. MTD dosis ¼, 1/8, Tidak ada toksisias Periode pengamatan: >90 hari sd 2 tahun JUMLAH HEWAN Repeated study 28-hari: 5 jantan, 5 betina per tingkat dosis Subkronik/Studi 90-hari: Roden: 10 jantan, 10 betina per tingkat dosis Non-roden: 4 jantan, 4 betina per tingkat dosis Kronik: Roden: 20 jantan, 20 betina Non-roden: 4 jantan, 4 betina 27 14

15 NOAEL, LOAEL Solution: select the highest NOAEL which is not in conflict with any LOAEL. Select the lowest LOAEL. NOAEL the highest dose which does not cause an adverse effect in a given study LOAEL correspondingly the lowest dose which does cause an adverse effect Exercise: Three studies with NOAEL and LOAEL for chemical x. The studies are equally valid, i.e. none of them can be disregarded. Study 1: NOAEL 100 LOAEL 500 Study 2: NOAEL 200 LOAEL 300 Study 3: NOAEL 50 LOAEL 150 Please suggest an overall NOAEL and LOAEL for chemical x based on the combined information from the three studies Highest NOAEL not in conflict with any LOAEL Lowest LOAEL The NOAEL 100 is the highest NOAEL which does not conflict with any LOAEL. The LOAEL 150 is the lowest LOAEL. 15

16 Uji iritasi mata (Draize) METODE Eksklusi uji : ph <2 atau >12 Rute: mata Spesies: kelinci (New Zealand White) Dosis : ml or 100 mg kontrol : mata kontralateral eye Pengukuran: kornea, iris, konjungtiva

17 Uji Iritasi Kulit Uji Sensitasi Kulit

Uji Toksisitas Perkembangan dan Reporduksi [Development and Reproductive Toxicity Test (DART)] Tujuan: mengevaluasi potensi toksisitas pada perkembangan dan

18 Uji Toksisitas Perkembangan dan Reporduksi [Development and Reproductive Toxicity Test (DART)] Tujuan: mengevaluasi potensi toksisitas pada perkembangan dan sistem reproduksi hewan. PERKEMBANGAN EMBRIONIK DAN PERIODE KRITIS UNTUK TERATOGENESIS Tipe studi Multigenerasi (2-3 G) tiga-segmen generasi tunggal

20 Target untuk DART Sistem Reproduksi Hormon hormon utama Spermatogenesis/ Ovulasi Fungsi kawin Viabilitas sperma/ fertilisasi Pembentukan plasenta tingkah laku maternal Perkembangan anakan Implantasi Perkembangan dan pematangan organ Pertumbuhan embrio atau fetus tingkah laku menyusu 39 20

dokumen-dokumen yang mirip

Perkembangan pengujian toksisitas akut oral

Perkembangan pengujian toksisitas akut oral Oleh : Katharina Oginawati 1) dan Toro Adriantoro 2) 1) Institut Teknologi Bandung 2) Pusat Penelitian dan Pengembangan Laboratorium Kualitas Lingkungan PP 101